Genişlemiş Spektrumlu ve İndüklenebilir Beta Laktamaz Salgılayan Gram Olumsuz Bakteri İnfeksiyonları; Epidemiyoloji, Patogenez ve Tanısı

Transkript

1 Genişlemiş Spektrumlu ve İndüklenebilir Beta Laktamaz Salgılayan Gram Olumsuz Bakteri İnfeksiyonları; Epidemiyoloji, Patogenez ve Tanısı Dr. Oral Öncül GATA HaydarpaşaEğitim Hastanesi Enfeksiyon Hst. Kl. Mik. Srv.

2 Beta Laktam Antibiyotikler İçin Direnç Mekanizmaları Hücre içindeki B.laktam antibiyotiğin konsantrasyon azalması Porin kaybı Pompa sistemi Hedef bölgesindeki PBP değişimi Mevcut PBP değişimi Dışarıdan yeni PBP alımı B.laktam antibiyotiğin parçalanması Beta-laktamaz üretiminin artışı Mevcut Beta-laktamaz yapısında mutasyon gelişimi Farklı spektrumda yeni Beta-laktamazların alınması

3

4 GSBL Evrimi TEM-1 (1965) 1 aminoasit Penisilin ve I.kuşak SS TEM-2 (1970) 2 aminoasit CTX-M (1987) Geniş spektrumlu beta-laktam

5 Sınıf Aktif Bölge Örnek A B C Serin Çinko Serin Tüm plazmid kökenli enzimler, Klebsiella sp. Proteus sp. PER-1 S.maltophilia (Kromozomal) P.aeruginosa (IMP-1) Kromozomal Amp-C D Serin OXA Enzimleri Ambler RP, 1980

6 E.Coli ve K.pneumoniae da Beta-Laktamazlar Jacoby GA, et al. N Engl J Med, 2005; 352: Beta- Laktamaz Örnek Antibiyotikler Klavulanata yanıt Sınıf Geniş spektrumlu TEM-1, TEM-2, SHV-1 OXA Penisilinler, SS (dar spektrum) Oksasilin A D GSBL TEM, SHV CTX-M OXA Pen, Monobaktam, SS.. Sefepim A D A Diğer (BES-1, VEB-1..) ++++ Amp C ACC-1, ACT-1, CFE-1, CMY.. GSBL + sefamisinler 0 C Karbapenemaz IMP, VIM, GIM-1, SPM-1(MBL) KPC-1, 2, 3 OXA-23, 24, 25.. GSBL + sefamisinler + karbapenem B A D

7 GSBL nin Güncel Boyutu TEM ve SHV grubundan fonksiyonel 2be elemanları TEM ve SHV mutantları (CTX-M ve VEB türleri) TEM ve SHV mutantları, sınırlı GSBL aktivitesi (TEM-12) OXA Beta-Laktamazlar ve mutant AmpC tipi (2be dışında) Livermore DM, Clin Microbiol Infect Dis, 2008; 14: 3-10

8 GSBL Varlığını Düşündüren Laboratuar İpuçları Etkili antibiyotiklerde saptanan sürpriz duyarlılık azalması İnokülum etkisi (5x10 7 ) ile MIK değerinde kat artış Çoklu ilaç direnç bulguları (Gentamisin, TMP/SMX) Çeşitli antibiyotik zon çapı ve MIK değerlerinde artış Aztreonam ve III.kuşak SS 2 µg/ml Seftazidim inhibisyon zon çapı 22 mm Aztroenam ve sefotaksim 27 mm Seftriakson inhibisyon zon çapı 25 mm Bradford PA. Clin Microbiol Rev 2001;

9 GSBL İçin Tarama Testi Olarak Önerilen İnhibisyon Zon Çapları ve MIK Değerleri Antibiyotik Sefotaksim Seftriakson Seftazidim Sefpodoksim Aztroenam İnhibisyon Zonu (mm) MIK (mg/l) NCCLS Criteria, 2001

10 GSBL Doğrulama Testleri Kombine Disk Yöntemi Sefotaksim (30 µg) + klavul.asid Seftazidim (30 µg) (10 µg) Çift Disk Sinerji Yöntemi E Test Yöntemi Mikrodilüsyon Yöntemi Üç boyutlu Test Ticari kitler Moleküler yöntemler

11 Kombine Disk Yöntemi Kombine Disk Yöntemi, GSBL Doğrulama Testi Sefotaksim (30 µg) Sefotaksim + klavulonik asid (10 µg) Seftazidim (30 µg) Seftazidim + klavulonik asid (10 µg) 5 mm

12

13 Çift Disk Sinerji Yöntemi AMC (20/10 mg) CAZ CRO CTX ATM POD İnhibisyon zon genişlemesi

14

15 E Test Yöntemi Seftazidim Seftazidim klavulonat Sefotaksim Sefotaksim klavulonat MIK 8 kat artış

16

17 Mikrodilüsyon Yöntemi Seftazidim Sefotaksim Klavulonik asit MIK 3 log2 (8) kat artış

18 Üç Boyutlu Test Besiyerinde yarık Yarık içi sıvı besiyeri Diskler 3 mm mesafe İnhibisyon zon bozulması

19 GSBL Tanımlanmasında Karşılaşılan Sorunlar İnokulum yoğunluğuna bağlı sorunlar Bakteri türüne bağlı sorunlar Proteus mirabilis (40 mm) Enterobacter cloacae (20 mm) Besiyeri kalınlığına bağlı sorunlar Disk aralıklarından kaynaklanan sorunlar Antibiyotik türlerinden kaynaklanan sorunlar Isı, ph ve diğer kimyasallar..

20 GSBL Tanımlanmasında Sorunlar Queenan AM, et al. J Clin Microbiol, 2004: Düşük inokulum etkisine bağlı sorunlar TEM-1 salgılayan suşlar cfu/ml GSBL için Y. Negatif sonuç (CTX-M 10, TEM-3, 10, 28..) Yüksek inokulum etkisine bağlı sorunlar MIK değerlerinde yaklaşık 4 kat artış (TEM-28, 43, SHV- 5, 18, K-1..)

21 GSBL Salgılayan Suşların Klinik Önemi Geniş spektrumlu SS ve Aztroenam direnci Beta laktam dışı çoklu antibakteriyel direnç Hastane ortamında daha yaygın Toplum kökenli suşlarda artış Yetersiz raporlanma ve uygunsuz antibiyotik Hastane kökenli salgın riski Mortalite, morbidite ve yatış süresine olumsuz etki Maliyet artırıcı etki..

22 GSBL Riski Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Uzun süreli hastanede yatış İnvaziv girişimler Parenteral beslenme Altta yatan ciddi hastalıklar Uygunsuz cerrahi proflaksi Cerrahi girişim Dekübitis ülserleri Hastane florası (GSBL varlığı) Fekal taşıyıcılık Scwaber MJ. Emerg Infect Dis 2004; 94-9

23

24 GSBL Salgılayan E.coli ve Klebsiella Suşları NNIS, Clin Infect Dis, 2005; 41: 848

25 Hastane Enfeksiyonlarında Etken Dağılımı 11,3 6,9 1,2 17,9 10,3 7,7 34,8 3,5 5,3 10,3 11,6 2 16, ,4 26,3 4,6 5,5 19,6 21 3,6 15,2 2,9 18,4 11,4 3,9 1, ,8 1,3 25 5,7 15,7 4 9,5 5,3 20,3 7,5 4,9 16,8 5,3 31,4 6,6 4,1 2,9 19,9 9,3 4,6 15,9 6,3 30,4 8,2 2,3 3,1 24,6 10,4 3,0 12,3 12,4 19,5 9,0 5,0 3,8 8,3 3,2 14,9 13,4 15,5 9,1 7,0 5,5 23, Ecoli Klebsiella spp. Proteus spp. Pseudomonas spp Acinetobacter spp. KNS S.aureus Enterococcus Diğer

26 GATA H.Paşa GSBL Oranları ,3 E.coli Klebsiella 20 17,8 Aktif HE Kontrol Uygulaması 15 14,9 11,7 4,9 8,7 1,9 4,5 2,6 1, GSBL Oran GSBL Oranı %

27 Antibiyotik Kullanım Oranlarındaki Değişim GP KRB AG Kinolon PİP/TZB AMP/SLB SS 1.KSS 2.KSS 3/4. KSS DİĞER GTD

28 Sefalosporin Kullanımında Kısıtlama ile GSBL Kontrolü Yıl Araştırmacı Antibiyotik Kısıtlama oranı (%) Kullanılan antibiyotik GSBL Kontrolü 1993 Meyer Seftazidim 73 IMP Rice Seftazidim 50 PIP/TAZ Pena 3.Kuşak SS 83 PIP/TAZ Rahal Tüm SS 80 IMP Landman Seftazidim 89 SAM, PIP/TAZ Patterson Seftazidim 71 PIP/TAZ +

29

30 Karbepenem-PİP/TZB Kullanımında Artış GSBL KRBP PİP/TZB GSBL oranlarında 8 kat artış Karbapenem kullanımında 6 kat artış

31 Aygıt Kullanım Oranlarında Artış? 0,80 0,70 0,60 0,71 0,70 0,71 0,75 0,50 0,40 0,30 0,33 0,34 0,32 0,34 0,33 0,32 Üriner Kateter Santral Kateter Ventilatör 0,20 0,27 0,20 0,10 0,

32 GSBL (+) Suşlar Servislere Göre Dağılımı E.coli (176) Klebsiella spp (31) DAH GNC NÖR ORTP KRD NEF ÜRO FTR ÇOC

33 Hasta Yatış Gününde Artış? Hasta Gün Sayısı GSBL Oranı Taşı şınma

34 Hastane Enfeksiyon İnsidans Dansitesinde Artış ,9 26, GSBL Oranı ,78 10,53 15, Enfeksiyon İnsidansı GSBL Oranı Enfeksiyon İnsidansı 4 2 2,3 3,

35 GSBL (+) Suşlar İzole Edildiği Klinik Örnekler İDRAR KAN YARA APSE AKC BOS DİĞER E.coli (176) Klebsiella spp (31)

36 GSBL Artışı (NNIS) NNIS Report, Am J Infect Control, 2004; 32: Yılları Yıllarıarasında direnç dirençartışı K.pneumoniae %47 %47 E.coli E.coli %2 %2 3.Kuşak SS %20.6 K.pneumoniae E.coli %5.8

37 GSBL Düzeyleri (SENTRY ) Gales A.C, et al. Diagn Microbiol Infect Dis, 2002; 44: Latin Amerika Akciğer infeksiyon etkenleri K.pneumoniae %44 E.coli %29

38 GSBL Salgılayan E.coli / K.pneumoniae Suşları-Türkiye ve Diğer Ülkeler GSBL GSBL (+) (+) E.coli E.colive vek.pneumoniae izolatları diğer diğer ülkelere oranla oranla Türkiye de daha daha fazla fazla görülüyor Türkiye (%78) Arjantin (%59) G.Afrika (%37) Risk Risk Faktörleri: Faktörleri: (OR) (OR) Oksimino Oksimino beta beta laktamaz laktamaz kullanımı kullanımı : : K.pneumoniae K.pneumoniae infeksiyonu infeksiyonu (2 (2 hf): hf): Çok Çok lümenli lümenli kateter: kateter: TPN TPN kullanımı: kullanımı: Yanık: Yanık: Renal Renal Yetmezlik: Yetmezlik: Yoğun Yoğun bakımda bakımda bulunma: bulunma: ABD (%36) Belçika (%25) Avustralya (%12) Tayvan (%7) Paterson DL, et al. Ann Intern Med, 2004; 14: 26-32

39 GSBL Salgılayan E.coli / K.pneumoniae Suşları-Türkiye , , ,3 E.coli K.pneumoniae Akıcı O, 2006 Özgüneş I, -6, Yaman A, ,9 Oncul O, 2002 Durmaz R, ,1-12,4 Günseren -12,1 F,

40 GSBL Oluşturan E.coli ve K.pneumoniae Suşları (Türkiye ) Kandemir Ö ve ark. XIII. KLİMİK Kongresi, Antalya Bakteriler E. coli K.pneumoniae GSBL Direnci (%) Direnç Aralığı (%)

41

42 GSBL ve Diğer Antibiyotik Dirençleri Paterson DL, Am J Med, 2006; 119: 20-8 Aminoglikozid Sulfonamid Yüksek düzey kinolon

43 Kinolonlar TMP-SMX GSBL (+) E.coli/K.pneumoniae İnfeksiyonlarında Tedavi Paterson DL, et al. Clin Infect Dis, 2004; 39: 31-7 Aminoglikozidler Sefepim Paterson DL, Am J Med, 2006; 119: 20-8 Zanetti G, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003; 47: Beta laktam/beta laktamaz Martinez-Martinez L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40: 342-8

44 GSBL (+) E.coli/K.pneumoniae İnfeksiyonlarında Kinolon Direnci 7 Ülke ve 12 hastane kaynaklı çalışma SAYI GSBL Sagılayan Suşlar arasında %18 %60 Kinolon dirençli E.coli/K.pneumoniae suşlarında GSBL oranı Paterson DL, et al. Clin Infect Dis, 2000; 30:

45 GSBL (+) E.coli/K.pneumoniae İnfeksiyonlarında Tedavi Yanıtları: KİNOLON Paterson DL, et al. Clin Infect Dis, 2004; 39: Karbapenem Kinolon Mortalite (%) GSBL (+) K.pneumoniae infeksiyonu: 14 günlük mortalite oranları: Karbapenem (2/42) Kinolon ya da beta laktam (8/29)

46 Kinolon Direncide Artış E.coli GSBL (+) E.coli GSBL(-) Klebsiella spp. GSBL (+) Klebsiella spp. GSBL(-) CIP LEV NOR CIP LEV NOR p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p=0,0447 p=0,2651 p=0,0006

47 E.coli/K.pneumoniae Kinolon Direnci EARS 2006 E.coli Kinolon Direnci K. pneumoniae Kinolon Direnci

48 GSBL (+) E.coli/K.pneumoniae İnfeksiyonlarında Tedavi Yanıtları: SEFEPİM İmipenem tedavisi alanların %100 ü, Sefepim tedavisi alanlaların %69 unda tedavi yanıtı alındı İmipenem: 10 / 10 hasta Sefepim: 9 / 13 hasta İmipenem Sefepim Sefepim Sefepim tedavisi yetersiiz kliniktedavisi sonuç veriyor yetersiiz klinik sonuç veriyor Yanıt 0 Zanetti G, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003; 47:

49 Aminoglikozid Direncinde Artış E.coli GSBL (+) E.coli GSBL (-) Klebsiella spp. GSBL (+) Klebsiella spp. GSBL (-) GEN AK TOB NET GEN AK TOB NET p<0,0001 p=0,3379 p<0,0001 P=0,0004 p<0,0447 p<0,8947 p<0,0013 p<0,0046

50 E.coli/K.pneumoniae AG Direnci EARS 2006 E.coli Aminoglikozid Direnci K.pneumoniae Aminoglikozid Direnci

51 GSBL (+) Suşlarla Gelişen İnfeksiyonların Tedavi Yanıtları Paterson DL, et al. J Clin Microbiol, 2001; 39: Hasta, % (sayı) MIK (µg/ml) Toplam SS Tedavi başarısızlığı 100 (6/6) 67 (2/3) 33 (1/3) 27 (3/11) 54 (15/28) 14 gün içinde bakteremi ile ölüm 33 (2/6) 0 (0/3) 0 (0/3) 18 (2/11)

52 Toplum Kökenli GSBL Salgılayan E.coli / K.pneumoniae Suşları Sık üriner infeksiyon geçiren yaşlı bayan hastalar 65 yaş üstü prostat infeksiyonlu yaşlı erkekler CTX-M beta-laktamaz salgılayan E.coli Çoklu antibiyotik direnci fazla Siprofloksasin TMP / SMX Gentamisin Seftriakson Rodriguez Bano, JCM 2004

53 Toplum Kökenli GSBL Salgılayan E.coli / K.pneumoniae Suşları Toplum kökenli E.coli suşlarında GSBL varlığı İspanya İsrail İngiltere Rodriguez B, JCM 2004 Pitout, CID 2004 Munday, JAC 2004 Kanada dan bildirildi Woodbord, JAC 2004

54 Toplum Kökenli GSBL GelişimindeRisk Faktörleri Önceden Antibiyotik kullanımı Rodriguez-Bano J, et al. (OR) (3.6) Colodner R, et al. (OR) (2.4) Diabetes Mellitus (2.3) (1.9) Tekrarlayan Üriner İnfeksiyon (1.5) (1.8) Hastanede yatış öyküsü (2.9) (2.5) >60 yaş ve erkek cinsiyet (1.2) (1.6) K.pneumoniae kaynaklı infeksiyon (0) (1.7) Colodner R, et al. Eur J Clin Microiol Infect Dis. 2004; 23: 163- Rodriguez-Bano J, et al. J Clin Microbiol. 2004; 42:

55 60 GSBL Üreten E.coli ve K.pneumonia suşlarının Fekal Taşıyıcılığı S: 426 S: S: Sağlıklı kontrol %13.1 Ayaktan hasta %15.4 Yatan hasta %26.1 Kader A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol, 2007

56 GSBL ve Amp-C Dirençleri GSBL Amp-C 3.Kuşak SS e etkisi Sefoksitine etkisi İmipeneme etkisi - - Klavulonata etkisi Klebsiella da bulunma Enterobacter de bulunma + +++

57 Kromozomal AmpC Betalaktamazlar Escherichia coli Shigella Enterobacter spp. C.freundii M.morganii Providencia spp. Serratia spp. İndüklenebilir AmpC. Düşük düzeyde

58 Plazmid Kaynaklı Amp C Çoğunlukla Klebsiella, E.coli, Salmonella ve Proteus.. Biyokimyasal özellikler kromozomal AmpC ile aynı Epidemiyolojik olarak tehlike potansiyeli daha fazla GSBL ile mozaik direnç yapı oluşumu Penisilin, SS, monobaktam hidrolizi OMP geçirgenlik azalması ile karbapenem direnci Rodriguez Bano, JCM 2004

59 Plazmid Kaynaklı AmpC Türleri MIR CMY (11) DHA (2) MOX (2) FOX (5) BIL LAT (4) ACC ACT...

60 K.pneumoniae Suşlarında Çoklu Antibiyotik Direnci ACT-1 a (Dış Membran protein kaybı) + Amp-C Beta-Laktamaz (Plazmid) Patricia A, et al. Antimicrob Agents Chemother, 1997; 41: VIM-1 (MBL) aktiviteli IMP-dirençli K.pneumoniae suşu Giaokoupi P, et al. Journal Clin Microbiol, 2003; 41: Kmr-A geni (Çoklu direnç pompa sistemi) Ogawa W, et al. Biol Pharm Bull, 2006; 29: VIM-1, SHV-5 (MBL) aktiviteli IMP-dirençli 8 K.pneumoniae salgını (Fransa) Kassis-Chikhani N, et al. JAC, 2006; 57: 142-5

61 18 GSBL (+) 18 GSBL (+) 3 İmipenem MIK: 8-32 µg/ml İmipenem MIK: 8-32 µg/ml 18 Plazmid Plazmid kaynaklı kaynaklı AMP-C AMP-C Beta Beta Laktamaz Laktamaz (ACT-1) (ACT-1) Dış Dış Membran Membran Porin Porin kaybı kaybı K.pneumoniae

62 GSBL (+) E.coli/K.pneumoniae İnfeksiyonlarında Karbapenem Direnci New New York Hastanesi nde izole edilen izolatın %80 inde KPC enzim üreten K.pneumoniae izole edildi. Bu Bu suşlar tek tekgenotipik kaynaklıydı Dış membran porin kaybı (KPC-1, 2, 3) Sınıf B beta-laktamaz (MBL) Bratu S, et al. J Antimicrobi Chemother, 2005; 56:

63

64 İspanya da Karbapeneme dirençli CTX-M kökenli ilk K.pneumoniae suşu saptandı İspanya da Karbapeneme dirençli CTX-M kökenli ilk K.pneumoniae suşu saptandı yılları arasında 51 çoklu antibiyotik dirençli K.pneumoniae 2 suş karbapenem dirençli (MIK=8-32 mg/l) (Omp-K36)

65

66

67 GSBL (+) E.coli/K.pneumoniae İnfeksiyonlarında Gelinen Nokta.. Toplum kökenli GSBL kökenlerinde artış Çoklu antibiyotik direnç gelişimi Yüksek mortalite, morbidite ve maliyet Tedavi seçeneklerinin azalması Salmonella, Shigella spp., V.cholerae için kaynak Hemen her hastane için ciddi tehdit..

68 Korunma İdari önlemler.. Eğitim El yıkama Sürveyansın sürdürülmesi Çevresel dekontaminasyon Akılcı antibiyotik kullanımı İzolasyon Bilgi işlem merkezi ile koordinasyon İnfeksiyon kontrol önlemleri

69 Nasıl Tedavi Edelim? Üriner infeksiyonların uygun tedavisi Nitrofrontain Fosfomisin Temas izolasyonları GSBL taşıyıcılarının erken belirlenmesi İnfeksiyon Kontrol Önlemleri

70 Teşekkürler..