NADİR FAKTÖR EKSİKLİKLERİ. Prof. Dr. Özcan Bör Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi Bilim Dalı

Transkript

1 NADİR FAKTÖR EKSİKLİKLERİ Prof. Dr. Özcan Bör Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi Bilim Dalı

2 Nadir Faktör Eksiklikleri Hemofili A, Hemofili B ve von Willebrand hastalığı dışında kalan kalıtsal faktör eksiklikleridir. Kalıtsal fibrinojen (FI) defektleri, FII, FV, FV+FVIII, FVII, FX, FXI, XIII ve K vitaminine bağımlı faktörlerin (FII, FVII, FIX, FX) kombine eksikliğini kapsamaktadır.

3 Nadir Faktör Eksiklikleri Nadir faktör eksiklikleri, kalıtsal faktör eksikliklerinin % 3-5 ini oluşturmaktadır. Prevalansı 1: ile 1:2 milyon arasında değişmektedir Ancak akraba evliliğinin fazla olduğu ülkelerde bu oran 10 ila 20 kat artmaktadır.

4 Nadir Faktör Eksiklikleri Nadir faktör eksikliklerinin bir çoğunun son 40 yılda tanımlanması, Olgu sayısının az olması, Tanı koymadaki yetersizlikler nedeniyle nadir faktör eksiklikleri hakkındaki bilgiler sınırlı kalmıştır.

5 Nadir Faktör Eksiklikleri Nadir faktör eksiklikleri asemptomatik veya çok hafif semptomlara yol açabildiği gibi ağır intrakranial kanamalara da neden olmaktadır. Geneotip özellikleri incelendiğinde genellikle ilgili faktörü kodlayan gendeki mutasyonlar sorumlu bulunmuştur. Genotip ile fenotip ilişkisi henüz iyi belirlenememiştir. Genellikle heterozigotlar asemptomatik, homozigotlar ve kompaund heterozigotlar semptomatik olma eğilimindedir. Semptomlar eksik olan faktöre göre de değişmektedir

6

7

8

9

10

11

12 Nadir Faktör Eksiklikleri Tedavi yaklaşımları; eksik faktörün düzeyine, minimal hemostatik düzeyine, yarılanma ömrüne kanama özelliklerine göre değişmektedir. Faktör konsantreleri, kriyopresipitat veya taze donmuş plazma kullanılmaktadır.

13

14 Faktör replasman tedavisine ek olarak özellikle mukozal kanamalarda veya diş tedavileri sonrasındaki kanamaları önlemek için antifibrinolitik ajanlar verilebilir. Fibrin yapıştırıcılar yüzeyel yara tedavisinde ve diş çekimi sonrasında yararlıdır. Menorajili vakalarda östrojen-progesteron preparatları yararlıdır.

15

16

17 Nadir faktör eksikliklerinde profilaksi Nadir faktör eksiklikleri tedavisinde ürünlerin kullanımı ile ilgili bilimsel kanıt düzeyi sınırlıdır. Profilaksi için ise; FXIII eksikliği dışında yeterli bilimsel kanıt yoktur.

18 Faktör I (Fibrinojen) Fibrinojen karaciğerde sentezlenir. Üç adet homolog zinciri mevcut. Aalfa, Bbeta ve gama zinciri. Geni 4. kromozomdadır (üç ayrı gen tarafından kodlanır FGA,FGB, FGG). Fibrin oluşumu esnasında Aalfa ve Bbeta bölünür ve fibrinopeptid A ve B oluşur. Fibrinojenin normal düzeyi mg/dl Fibrinojen fibrin oluşumu için çok önemlidir, primer hemostazda platelet adezyonu ve agregasyonunda rolü vardır. Hipofibrinojenemi, afibrinojenemi, hipodisfibrinojenemi ve disfibrinojenemi Hipofibrinojenemi çoğunlukla asemptomatiktir. Disfibrinojenemi olan olgular asemptomatik olmakla birlikte kanama veya tromboz görülebilir.

19 Kalıtsal afibrinojenemi oldukça nadir olarak görülür (milyonda bir). Otozomal resesif geçiş gösterir ve ciddi kanamalara neden olabilir. Göbek kordonunda kanama öyküsü %85 Cilt, mide, barsak ve genitoüriner sistem kanamaları Santral sinir sistemi kanaması en sık ölüm nedeni Eklem içi kanama az (%25) Kadınlarda menoraji sık Spontan düşükler olabilir (6-7. hafta) Tromboz görülebilir Faktör I (Fibrinojen)

20 Faktör I (Fibrinojen) PT, aptt ve TT uzun Fibrinojen düzeyi: Afibrinojenemide hem antijenik hem de fonksiyonel düzey ölçülemeyecek kadar düşük. Fibrinojen düşüklüğüne yol açan karaciğer hastalıkları gibi edinsel nedenler araştırılmalı. Aile taraması yararlı Mutasyon araştırılması (

21 Tedavide; TDP ve kriopresipitat kullanılmıştır. Piyasada fibrinojen konsantresi mevcut Haemocomplettan P Yarılanma ömrü 3-5 gün Faktör I (Fibrinojen) Kanama duruncaya kadar fibrinojen düzeyi 100 mg/dl üzerinde tutulmalı Yara iyileşinceye kadar ise 50 mg/dl üzerinde tutulmalı 1mg/kg dozundaki Haemocomplettan P kan düzeyini 1.5 mg/dl arttırır.

22 Faktör I (Fibrinojen) Primer profilaksi için yeterli veri yoktur. Afibrinojenemili hastaların incelendiği retrospektif bir çalışmada; proflaktik tedavi verilen hastalarda yıllık kanama atağı insidansı 0.5 iken episodik tedavi alanlarda 0.7 bulunmuştur. Sekonder profilaksi; hayatı tehdit eden kanama riski olan olgularda önerilebilir. Profilakside fibrinojenin dozu ve sıklığı kan düzeyini 50 mg/dl düzeyinin üzerinde olacak şekilde ayarlanmalıdır. Haftada bir, iki haftada bir uygulanabilir. Cerrahi işlemler için ise fibrinojen düzeyini 100 mg/dl yükseltmek gereklidir. Yarılanma ömrü dikkate alındığında 3-5 günde bir tekrarlamak gerekebilir.

23 Faktör II (Protrombin) Faktör II (Protrombin) K vitamini ile ilişkili faktörlerden Karaciğerde sentezlenir Faktör Xa, trombositlerin yüzeyindeki protrombini, FV ve kalsiyum varlığında aktive eder. Sıklığı az 1/2 milyon Otosomal resesif Kırktan fazla mutasyon Hemostatik düzey %20-40 arasında Yarılanma ömrü yaklaşık 3 gün

24 Faktör II (Protrombin) Hipoprotrombinemi (Tip I)ve disprotrombinemi (Tip II) Protrombin tam eksikliği hayatla bağdaşmaz Daha çok mukozal kanamlar ve travmaya sekonder kanamalar Eklem içi kanama ve intrakranial kanama da bildirilmiştir. Hem PT hem de PTT uzamış olabilir Faktör II düzeyi Homozigot hipoprotombinemide 9-16 IU/dl Heterozigotlarda IU/dl Normal kişilerde IU/dl

25 Faktör II (Protrombin) Tedavide TDP veya protombin kompleksi Cerrahi girişimden önce yükleme dozu olarak ml/kg ve saatte bir 3 ml/kg TDP verilmesi hemostazı sağlayabilir. Protrombin kopleks konsantreleri daha uygun Bu preparatların içindeki faktör düzeyleri tam bilinmemekte ve FIX düzeyine göre değerlendirme yapılmaktadır. 1IU PCC Faktör II düzeyini 1IU yükseltmekte Önerilen doz IU/kg (faktör IX a göre) protombin kompleks konsantresi hemostatik düzey oluşturmaktadır. Trombotik komplikasyonlar gelişebilmektedir. Şiddetli protombin eksikliği olan bir olguda haftada bir protombin kompleks konsantresi ile profilaksinin yararlı olduğu bildirilmiştir.

26 Faktör V Hepatosit ve megakaryositlerde sentezlenir Kodlayan gen 1. kromozomda bulunur Faktör V ve Faktör VIII in yapılarındaki A ve C parçaları aminoasid yönünden %40 homologtur Faktör V eksikliği otosomal resesif, 1/milyon Homozigotlarda düzey 1-10 U/dl altındadır (N: ) PT ve PTT uzamıştır

27 Faktör V Daha çok yüzeyel mukozal kanamalar ve operasyon sonrası kanamalar görülmekte Nadiren eklem içi ve kafa içi kanamalar Kullanılabilir spesifik faktör konsantresi yok Taze donmuş plazma, nadiren protrombin kompleks 15 U/dl Faktör V düzeyi hemostaz için yeterli bunun için ml/kg plasma kullanılabilir Yarılanma ömrü 36 saat Proflaktik tedavi konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır. Erken yaşlarda başlayan ağır Faktör V eksikliği olan bir kaç olguda haftada 4 kez verilen TDP nın yararlı olduğu bildirilmiştir.

28 Faktör V ve Faktör VIII in kombine eksikliği Faktör V ve Faktör VIII eksikliklerinden her birinin genetik mekanizmasından farklı şekilde oluşmaktadır. Her iki faktörün eksikliği ile giden ayrı bir durumdur. Burada Faktör V ve Faktör VIII in sekresyonu ile ilgili sorun vardır. Otosomal resesif İki mutasyon gösterilmiştir. LMAN1 (lectin mannose binding protein) (eski adı ERGIC 53) MCFD2 (multiple coagulation factor deficiency)

29 Faktör V ve Faktör VIII in kombine eksikliği Nadir görülen, hafif ve orta derecede kanamalara yol açan bir hastalıktır. Kolay morarma, burun kanaması, diş eti kanaması PT ve PTT uzun Faktör V ve VIII düzeyi genellikle %5 20 arasındadır. Faktör V için TDP verilir Cerrahi işlem için FVIII düzeyi en az %50 ye çıkartılmalı. Faktör V için 12 saatte bir TDP verilerek %25 düzeyine getirilmelidir. Primer profilaksi endikasyonu olmadığı belirtilmektedir.

30 Kalıtsal nadir faktör eksiklikleri içinde en sık görülen faktör eksikliğidir. Genel popülasyonda 1/ Otozomal resesif Faktör VII Asemptomatik formdan ağır, ölümcül forma kadar değişen klinik heterojenite Faktör VII eksikliği olan olguların çoğunluğu asemptomatiktir. Faktör VII-doku faktörü kompleksi ile koagulasyon başlamaktadır. Faktör VII nin tamamen yokluğunun hayatla bağdaşmayacağı düşünülmektedir. Ancak faktör VII düzeyi düşük saptanmasına rağmen hiçbir kanama bulgusu görülmeyebilmektedir.

31 Faktör VII geni, faktör X geninin yakınında, 13. kromozomun uzun kolundadır. Faktör VII geni 8 ekson ve 7 introndan oluşmaktadır. Hastalığa neden olan 130 dan fazla mutasyon tanımlanmıştır. Faktör VII gen mutasyonları büyük heterojenite göstermektedir Missens mutasyon %80, Splice mutasyon %12, Nonsense mutasyon %5 Faktör VII Küçük delesyon/frameshift mutasyon %1 2 Mutasyonların çoğu ekson 8 de tanımlanmıştır.

32 Faktör VII Heterozigot mutasyon gösteren olguların büyük çoğunluğu asemptomatiktir. Homozigot ve birleşik heterozigot mutasyon gösterenlerde ise klinik heterojenite vardır. Bazıları asemptomatik iken bazıları ise şiddetli klinik gösterebilmektedir. Aynı mutasyon saptanan hastalarda hem FVII düzeylerinde, hem de klinik bulgularında büyük farklılıklar görülmektedir. Bu konuda yapılan çalışmalarda, fonksiyonel gen polimorfizminin çeşitli aşamalarda etkileşerek faktör düzeyini ve klinik değişkenliği yaratabileceği varsayılmaktadır.

33 Faktör VII Greifswald FVII eksikliği çalışma grubu; Faktör VII eksikliği saptanan 717 hastada 131 farklı mutasyon bulunmuş. 73 ü homozigot, 145 i birleşik heterozigot 499 u ise heterozigot Homozigotların %71 i, birleşik heterozigotların %50 si semptomatik Heterozigotların ise %19 u semptomatik

34 Faktör VII Faktör VII eksikliğinde kanama bulguları ve klinik görünümü çok farklı olabilir. Faktör VII düzeyi her hastada kanamaya eğilimini göstermemektedir. IF7 (International Registry on Congenital FVII Deficiency) çalışma grubu veritabanında; Faktör VII düzeyi %2 olan hastalarda çeşitli kanama fenotipleri görülmüştür. 123 hastanın 27 si hafif, 34 ü orta ve yalnız 56 sında şiddetli hastalık saptanmıştır.

35 Faktör VII Greifswald FVII eksikliği çalışma grubu; 717 kişiden 217 sinde (%30 unda) semptom saptanmıştır. 73 homozigot (Ortalama FVII:C düzeyi %5; 1-31%) olgunun 52 sinde (71%) semptom var. İntrakranial kanama; %2, GIS kanama; %17, hemartroz; %13, epistaksis; %58, dişeti kanaması;%38, kolay morarma; %37, hematom;%15, hematüri; %10 ve bayanların %73 ünde menoraji bulunmuştur. 145 birleşik homozigot (Ortalama FVII:C düzeyi %6; 1-40%) olguların 72 sinde (%50) semptom var İntrakranial kanama; %3, GIS kanama; %14, hemartroz; %22, epistaksis; %61, dişeti kanaması;%31, kolay morarma; %36, hematom;%21, hematüri; %7 ve bayanların %63 ünde menoraji olduğu saptanmıştır.

36 IF7 veri tabanına göre; Semptomlar ve görülme oranları; Burun kanaması %60.9 Kolay morarma %45.4 Dişeti kanaması %30.2 Hemartroz %18.4 Gastrointestinal kanama %14 Hematüri %8.2 Faktör VII Santral sinir sistem kanaması %5.7 Adet görme yaşındakilerde menoraji %62.9 olarak saptanmıştır.

37 Faktör VII İran dan Mansouritorghabeh ve ark. 12 vakalık serisinde; 22 yaşındaki bir olgunun;fvii düzeyinin %3, PT nin 28 sn olduğu ve boksörlük yaptığı, hiçbir kanama bulgusunun olmadığı belirtilmiştir. Bizim takip ettiğimiz konjenital FVII eksikliği olan bir olguda ise; FVII düzeyinin değişik ölçümlerde %8-23 olmasına rağmen tekrarlayan intrakranial, gastrointestinal ve eklem içi kanamalar görüldü Faktör VII eksikliğinde, klinik şiddetin FVII düzeyi ile direk korelasyonu bulunmamakta Bu nedenle; Faktör VII düzeyi kanamanın şiddetini belirlemede kullanılamamaktadır.

38 Faktör VII Faktör VII eksikliğinin şiddetini belirlemek için klinik bulgular baz alınarak 3 gruba ayrılmaktadır Şiddetli form: Santral sinir sistemi, gastrointestinal sistem ve eklem içi kanamalarından en az birinin bulunması Orta form: Santral sinir sistemi, gastrointestinal sistem ve eklem içi kanamaları dışında üç veya üzerinde kanama semptomları bulunması Hafif form: Santral sinir sistemi, gastrointestinal sistem ve eklem içi kanamaları dışında 1 veya 2 kez kanama semptomları bulunması

39 Faktör VII Faktör VII eksikliği aptt normal iken protrombin zamanının uzaması ile karakterizedir. Karışım testi yapılırsa protrombin zamanında düzelme Tanı faktör VII düzeyi ölçülerek teyit edilir. Faktör VII esas olarak iki yöntemle ölçülür. Faktör VII koagulan aktivite (FVIIC): Faktör VII protein (veya antijen; FVIIAg) FVIIAg ölçümü normalde tanı için gerekli değildir Fakat disfonksiyonel varyantları tespit etmek için yapılabilir. Genelde ölçülen FVIIC aktivitedir

40 Tedavide kullanılan ürünler Taze donmuş plazma (TDP) Protrombin kompleks 1 U/ml Avantaj: Ucuz. Kolay bulunur ve uygulanır Desavantaj: Sınırlı etkili, viral bulaş riski, volüm yüklenmesi, majör cerrahi için uygunsuz 5-10 U/ml Avantaj: Cerrahi için uygun, Viral bulaş riski az Desavantaj: Diğer K vit bağımlı faktörler vardır ve Faktör VII den daha fazladır, Tromboz riski olabilir Plazma kaynaklı FVII U/ml Avantaj: Cerrahi için uygun, Viral bulaş riski az, etkili Desavantaj: Diğer K vit bağımlı faktörler vardır rfviia >25000 U/ml Avantaj: Çok etkili, viral bulaş riski az, Desavantaj: Pahalı

41 Rekombinant faktör VIIa: Kalıtsal faktör VII eksikliği olan hastalarda spontan kanama ve cerrahi girişimlerde kullanılır Ortalama 20 mikrogr/kg dozda (15-30 mikrogr/kg) verildiğinde etkili olmakta ve hemostaz sağlanana kadar 2-4 saatte bir tekrarlanması önerilmektedir. Konjenital faktör VII eksikliğinde şiddetli formdaki hastalarda profilaksi uygulaması konusunda olgu bazında bilgiler mevcuttur. Mathijssen ve arkadaşları 2 hastada gün aşırı rfviia kullanmış, Karimi ve arkadaşları da iki olguda önce gün aşırı daha sonra haftada iki kez mikrogr/kg rfviia kullanmışlar ve iyi sonuç aldıklarını belirtmişlerdir.

42 Soru işaretleri Faktör VII eksikliğinde faktör düzeyinin, klinik şiddetle korele olmaması? Yarılanma ömrü kısa olan Faktör VII ile haftada 2 veya 3 kez verilmesi ile proflaksinin nasıl etkili olduğu? Proflaksinin ne zamana kadar nasıl devam edilmesi? Değişik yorumlar yapılmasına rağmen tam olarak açıklanamamıştır.

43 Faktör X Ortak yolun ilk enzimidir. Koagulasyon yolağında anahtar rol oynar Karaciğerde sentezlenir, K vitaminine bağımlı proteazdır Protrombinin en önemli aktivatörüdür. Faktör X geni 13 kromozomdadır Homozigot Faktör X eksikliği 1/milyon Heterozigotların çoğunda semptom görülmez iken bazı olgularda kanamaya eğilim vardır Ağır olgularda Faktör X düzeyi 1 IU/dl altında Hafif olgularda 6-10 IU/dl tesadüfen saptanır

44 Faktör X Faktör X un düzeyine bağlı mukozal kanama, ekimoz ve menoraji görülebildiği gibi ciddi eklem içi ve kafa içi kanamalar görülebilir. Yenidoğan döneminde göbek kordonunda kanama ve intrakranial, subdural kanama gelişebilir. Tedavide TDP veya protrombin kompleks konsantresi kullanılmaktadır. Hemostatik düzey IU/dl dir Yarılanma ömrü 60 gündür 1 IU/kg verildiğinde Faktör X düzeyi %1.5 artmaktadır Bazı ağır faktör X eksikliği olan olgularda primer profilaksi olarak haftada birveya iki protrombin konsantresi kullanılmış ve başarılı sonuçlar alınmıştır.

45 Faktör XI Otosomal resesif geçiş gösterir. Hemofili C olarak da isimlendirilir. 1/milyon, Askenazi yahudilerinde 1/450, Taşıyıcılık %8-9 Kanama daha çok travma veya cerrahi işlem sonrası görülmektedir. Ağır Faktör XI eksikliği IU/dl nin altında (N: IU/dl) PT normal, PTT uzun Tedavide ve cerrahi işlemlerde antifibrinolitik ajanlar ve TDP kullanılmaktadır. Yarılanma ömrü 50 saat Faktör XI konsantresi trombotik olaylara yol açabilir Profilaksiye gerek görülmemektedir.

46 K vitaminine bağımlı faktörlerin kombine eksikliği (FII, FVII, FIX ve FX) FII, FVII, FIX ve FX sentezi için gama karboksilasyon gerekmektedir. Gama glutamil karboksilaz ve vitamin K epoksid reduktaz eksikliklerine bağlı olarak karboksilasyon yapılamaz ise kombine faktör eksikliği görülmektedir. Çok nadir görülen otosomal resesif geçişli hastalıktır. 30 dan az olgu rapor edilmiştir. FII, FVII, FIX ve FX düzeyleri ile protein C ve protein S düzeyleri düşüktür. Diğer nedenler ekarte edilmelidir. Bu hastalarda oral yüksek doz (10mg/hf) K vitamini uygulaması yararlı bulunmuştur. Cerrahi işlemlerde TDP veya protrombin kompleks uygulanabilir.

47 Faktör XIII Orta derecede veya şiddetli kanamalar görülür. Göbek kordonunda inatçı kanama (%80-90) Kafa içi kanamalar diğer kalıtsal faktör eksikliklerine göre daha sık görülür. Ekimoz, hematomlar ve travma sonrasında uzamış kanamalar tipiktir. Hemartroz ve kas içi kanamalar daha seyrek görülür. Bazı hastalarda travmadan saat sonra gecikmiş kanamalar görülebilir. PT ve PTT normal Tedavide kriyopresipitat veya TDP kullanılmaktadır. Proflaktik tedavi gerekli olup 10 ml/kg TDP nın 4-6 haftada bir verilmesi önerilmektedir. Son yıllarda üretilen plazma kaynaklı faktör XIII, 4-6 haftada bir U/kg dozunda proflaktik tedavide uygulanmaktadır.

48 Sonuç olarak; Nadir Faktör eksikliklerinin tedavi ve proflaksisinde bilimsel kanıta dayalı veriler azdır Maliyet ve ciddi yan etkiler dikkate alınmalıdır Hastalığa veya tedaviye bağlı komplikasyonların düzenli izlenmesi için kapsamlı takip, tedavi ve bakım ortamlarının oluşturulması önemlidir.

49

50

51

52

53 Dikkatiniz için teşekkürler