TÜRK ÜN İNHİBİTÖRLE İMTİHANI Hemofilide en sık ve en ciddi tedavi komplikasyonu: İnhibitör NASIL AZALTABİLİRİZ? Kaan Kavaklı 12.5.

Transkript

1 TÜRK ÜN İNHİBİTÖRLE İMTİHANI Hemofilide en sık ve en ciddi tedavi komplikasyonu: İnhibitör NASIL AZALTABİLİRİZ? Kaan Kavaklı

2 Hemofili Alt Komiteleri Ortak Toplantısı (İlk toplantı: 12 Mart 2016 Istanbul) (2. Toplantı: 12 Mayıs 2016 Denizli) THD (Hemofili Alt Komitesi) Başkan: Kaan Kavaklı TPHD (Hemostaz Tromboz Hemofili Alt Komitesi) Başkan: Tunç Fışgın Sekreter: Cem Ar Sekreterler: Ayşegül Ünüvar Sekreter: Can Balkan Yılmaz Ay Serap Karaman

3 Türk hemofili hastaları FVIII ile tanıştı: 1992 Profilaksi imkanına kavuşma yılı: 1994

4 Ülkemizdeki ilk resmi inhibitör rakamları (1998)(18 yıl önce)(pd FVIII ile)

5 PD FVIII ve TDP ile inhibitör sonuçları (Kavakli and Gringeri et al. Haemophilia 1998; 4: ) Hemofili A= 53 Hemofili B: 10 Toplam: 63 hasta Yaş ort: 11 (1 20 Y) FVIII<%2 (ağır HA) 33 hasta PD FVIII kullanan; 31 hasta (23 ağır HA) Sadece TDP kullanan; 22 hasta (10 ağır HA) HB: İnhibitör Yok 7 / 23: % 30 0 / 10 = % 0 p<0.03 Genel: 7 / 33: %21 Mannucci yorumu: TDP ile 10 hastada inhibitör ( ) çıkması sizi yanıltmasın; hepsi hedef eklemi olan ve kalıcı artropatileri olan (özürlü) hastalar açısından önem taşımıyor. TDP deki FVIII içeriğinin yetersiz olması ile açıklanabilir.

6 Türkiye den benzer bir deneyim (Hale Ören et al: Acta Hematol 1999; 102: ) Dokuz Eylül Tıp ve SSK Tepecik hst Yan Dal uzmanlık tezi Hemofili A (n= 58) / Yaş ort: 9.5 Yıl (1 18 Y.) Tüm plazma kaynaklı FVIII: % 27 (16/58) Ağır hemofili A (<%1) 7 /17 = % 41 <%5 olan ılımlı hastalar: 9 / 27 = %33

7 THD İnhibitör Tarama Projeleri* ve Hemofili Karneleri verileri (İnhibitör Prevalansı) 2001 yılı 1057 HA hastası Tüm hastalar İnhibitör oranı: % 14 Ağır HA grubu: % 22 HR tipte inhibitör: % yılı 1347 HA hastası Tüm hastalar İnhibitör oranı: % 10.3 Ağır HA grubu: % 13.8 HR inhibitör: % 7.5 SAĞLIK BAKANLIĞI HEMOFİLİ KARNE SİSTEMİ (2001+) HA: 244 / 2842: % 8.5 HB: 32 / 551: % 5 (2010 yılı verisi) 2008 YILINDA İLK KEZ REKOMBİNANT FVIII KULLANIMA GİRMEDEN ÖNCESİ *Kavakli et al. Turk J Haematol 2006; 23:

8 Boğaziçi Üniversitesi projeleri Fidancı et al. FVIII gene mutation profile of Turkish HA patients with inhibitors Mutasyonu saptanan 130 ağır hemofili A hst İnhibitör saptanan 36 hasta (30 HR ve 6 LR) İnhibitör oranı: % 27.6 (plazma FVIII dönemi) MUTASYON BAZINDA İNHİBİTÖR RİSK ARTIŞI Geniş Delesyonlar (6/6): % 100 Nonsense mutasyonlar (3/9): % 33 Inversiyonlar (17/67): %25 NULL MUTASYONLAR (26/82): %32 Diğer (10/49): % 20 Missense (36/130): %6 PROF. DR. HANDE ÇAĞLAYAN A ÇOK TEŞEKKÜR EDİYORUZ

9 Boğaziçi Üniversitesi (Türkiye) Verileri (Tüm grubun % 62 null mutasyon / 38 non null mutasyon) Mutasyonu belli 130 hemofili A F8 gen Tüm grupta İnhibitör Inversiyon 65 (%50) 17(%70) Delesyon 6(%5) 6(%20) Nonsense 9(%7) 3(%10) Missense 34(%26) 2(%20) İnsersiyon küçük delesyon 10(%8) 7(%76) Splicing 3(%3) 2(%20) TOPLAM 130(%100) 30(%100) Mutasyona göre inhibitör riski MUTASYON İnhibitörde Risk (%) DELESYON 6/6 %100 NONSENSE 3/9 %33 INVERSİYON 17/67 %25 Missense 2/36 %6 İnsersiyon /küçük delesyon 7/10 %70 Splicing 1/3 %33 TOPLAM 36/130 %28 Fidancı İ, Kavakli K, Uçar C, Timur C, Meral A, Kılınç Y, Sayılan H, Kazancı E, Çağlayan H. BLOOD COAGUL FIBRINOL 2008; 19:

10 Ege Hemofili Merkezi verileri FVIII gen analizi* tamamlanan 36 HA olgusu (%78 null mutasyon / % 22 non null mutasyonlar) İNHİBİTÖR ( ) HASTALAR İNHİBİTÖR (+) HASTALAR İntron Null : % 69 Delesyon 1 Nonsense 1 Missense 3 Non null: % 31 İnsertion 2 Duplikasyon 2 TOPLAM 23 HASTA Intron Null: % 92 Delesyon 0 Nonsense 1 Missense 0 Non null: % 8 İnsertion 1 Duplikasyon 0 TOPLAM 13 hasta *F8 Gen testi merkezleri: Boğaziçi Üniversitesi + Malmö + Bonn + Clinical Trials

11 Rekombinant FVIII ve Türkiye REKOMBİNANT FAKTÖRLER 20 YIL SONRA TÜRKİYE DE 2008: Recombinate 2010: Kogenate 2014: Advate 2015: Refacto Türk hastalarında rekombinant FVIII kullanımı çocuklarda ve erişkinlerde inhibitör rakamlarında artmaya yol açtı mı?

12 Türkiye de ilk kez ağır Hemofili A ve PUP grubunda kümülatif inhibitör insidansı (THD Projesi)(% 21) PLAZMA KAYNAKLI FVIII 3 / 21 = % 14 REKOMBİNANT FVIII (Recombinate ve Kogenate) 22 / 99 = % 22 1 LR + 2 HR HR: % LR + 16 HR HR: % 15 *** Risk gruplarına ayrıldığında anlamlı fark kalmıyor; rfviii kullanan 17 hastada 1 2 risk faktörü varken (17/22), pd FVIII den sadece 1 olguda var (1/3). Kavakli and Unuvar et al. Hemophilia 2014; 20 (Suppl 3); 33. (WFH Congress 2014 / Poster)

13 İdeal PUP hastası nasıl izlenir? TÜRK hastalarında düşük inhibitör oranının nedeni test sıklığının az olması olabilir Genellikle yılda 1 kez kurul raporu işlemleri sırasında inhibitör testi yapılıyor. Kuşku olmadıkça veya cerrahi yoksa yapılmıyor. BATI STANDARTLARI: ilk 50 ED süresince en az 5 6 kez bakılmalı (Çünkü % 99 ilk 50 ED de olur) İlk 5 ED Sonra 5 10 arasında Sonra her 10 ED de 1 ve 50 ED bitiminde AKSİYON: ALT KOMİTE OLARAK İDEAL İZLEM ŞEMASI HAZIRLAYACAĞIZ

14 BATI DÜNYASI VE İNHİBİTÖR Batı Dünyası erişkinlerde tam olmasa da bebek ve çocuklarda ağırlıklı olarak Rek FVIII kullanıyor (HIV faciasını kimse unutmadı!) % 100 REK: İngiltere Kanada Australia İrlanda (Çocuk ve Erişkinlerde; herkezde) Son 3 yılda Çocuk Hemofili A PUP grubunda da plasma kaynaklı FVIII kullanımı tartışmaya açıldı (Bazı Alman merkezleri +)

15 Meta analiz Iorio et al. J Thromb Haemost 2010; 8: FVIII kökeni PLAZMA KAYNAKLI FVIII (n= 1965 hasta) REKOMBİNANT FVIII (n= 887 hasta) Tanımlanan inhibitör oranları % 10 % 19.4 % 23.6 % 31.5 Ortalama inhibitör oranı Ort: % 14.3 Ort: % 27.4 *Alt grup analizi sonrası fark kalmıyor. Meta analiz: Batı Avrupa, Kuzey Amerika ve İsrael de yapılan PUP çalışmalarının toparlamasıdır. 24 farklı PUP çalışmasından 2094 hastada 420 inhibitör (+).

16 CANAL STUDY Gouw et al. Blood 2007;109: Batı Avrupa merkezinin (PEDNET) retrospektif taraması yıllarından 366 PUP hasta Genel inhibitör oranı: % 24 (HR oranı: % 19) PD FVIII vs. REK FVIII ayrımı henüz yapılmamış. SAPTANAN Genetik RİSKLER; FVIII GEN MUTASYONUN null olması (X 2.3) > Ailede inhibitör (+) öyküsü (X 2.8)> Saptanan Akkiz riskler (ÖNLENEBİLİR); PROFİLAKSİ UYGULAMASI İNHY RİSKİNİ (X 0.4) < PUP dönemine (0 50 ED) Cerrahi uygulaması (X 2.6)> Uzun süre (>3 5 gün) FVIII uygulaması (X 3.1)> Yüksek Doz FVIII (> 50 IU/kg) uygulaması (X 3.7)>

17 RODİN STUDY (1) N Eng J Med 2013; 368: 231. PedNet (Canal) grubunun daha geniş ve prospektif veri toplama çalışması yıllarından 628 PUP hastası PLASMA FVIII = REK FVIII inhibitör oranı benzer Ama Kogenate >Advate (% 28 vs. %37)(X 1.6)> PD FVIII içerdiği vwf + olması fark yaratmıyor PUP döneminde FVIII shifti yapmak riskli değil İlk ED lerde (0 10 ED) FVIII+++; riski arttırıyor FVIII geni çok önemli bir risk faktörü

18 «THE RODIN STUDY»(2) Blood 2013 May; 121:4046. «Intensivity of FVIII» ve «Profilaksiye» odaklanmış Uzun süre Yüksek doz FVIII kullanımı: Bağımsız risk faktörü dönemi verilerine dayanarak PROFİLAKSİ RİSKİ AZALTIYOR AMA İlk 20 ED değil >20 ED döneminde ve hatta; «Düşük Risk gruplu hastalarda» kanıtlanabilmiş

19 AVRUPA BİRLİĞİ KAYIT SİSTEMİ VERİLERİ Fisher et al. Thrombosis Heamost 2015 Avrupa Birliği EUHANET Prospektif Kayıt projesi (Türkiye de İzmir ve İstanbul ile içinde) 4 yıldır AE verileri ve inhibitörler toplandı 68 ayrı hemofili merkezi ( ) PD FVIII: % 21.6 REK FVIII: % 26 (anlamlı fark yok) BHK: % 30.8 vs. CHO: % 23.8 (anlamlı değil)

20 Yeni Meta analiz 2015 Marcucci et al. Thromb Haemost 2015; 113: Almanya + İtalya + Mısır + Israil (10 merkez) 761 PUP hastası ile çok merkezli çalışma HA inhibitör oranı: % 27 PLAZMA KAYNAKLI FVIII: % 22 REKOMBİNANT FVIII: % 40 Her 2 grup arasındaki risk artışı oranı: (HR:2.2: Unadjusted ) Ancak «adjusted ratio» anlamlı fark yaratmıyor. INDEPENDENT POINT: FVIII intensity (HR: 2.9)

21 ve SİPPET STUDY sonuçları ilk kez sunuldu (ASH 2015 kongresi) PLAZMA KAYNAKLI FVIII Hasta sayısı REKOMBİNANT FVIII İnhibitör (+) İnhibitör Hazard ratio: HR inhibitör Hazard ratio: HR inhibitör % (% 87 risk artışı) % 18.6 % (% 70 risk artışı)

22 SİPPET STUDY Peyvandi et al. New England Journal Medicine,2016 (in press) KULLANILAN PLAZMA FAKTÖRLERİ Emoclot (61) Factane (43) Fandhi ve Alphanate (21) KULLANILAN REKOMBİNANT FAKTÖRLER Kogenate (61) Recombinate (45) Advate (13) Refacto (7)

23 RODİN X SIPPET ÇELİŞKİSİ UYUMLU ÇIKAN TEK RİSK FAKTÖRÜ: Faktör 8 Gen Mutasyonu risk artışı nullmutasyonlarda çok belirgin UYUMLU ÇIKMAYAN KLASİK RİSK FAKTÖRLERİ: Profilaksi de yer alması Yoğun (>50 IU/kg) ve uzun (>3 5 ED) FVIII alması Ailede inhibitör öyküsü olması Cerrahi operasyon Açıklaması (Rosendaal ve Peyvandi): Gruptaki hasta sayısı ancak inhy (+) riskinin mukayesesi (SİPPET) için yeterliydi. >500 hastamız olsaydı kuşkusun hepsi anlamlı çıkardı.

24 Toparlama yıl önce; Sadece Plazma kaynaklı FVIII kullanırken erken yaşlardaki sha çocuklarda % inhibitörümüz vardı. Rekombinant kullanımı ile yine inhibitör sorunumuz azalmadı. Ama PUP grubunda % 7.5 vs. % 15) gibi biraz daha fazla görünüyor. Global çalışmaların sonuçları birbirlerini desteklemiyor (Rodin study X SİPPET study); AMA; Özellikle ilk 50 ED kullanım yapılan PUP grubunda çok dikkatli olmak gerekiyor.

25 THD ve TPHD (2010) Ulusal Hemofili Rehberi nasıl dı?

26 2016 Ulusal Rehber Yenilenmesi (Ağır Hemofili A /PUP grubu çocuklar) Hangi seçenekler dikkate alınabilir? 1 Aynı tavsiye devam edebilir (Rek FVIII ile devam) 2 Tüm PUP grubunda pd FVIII önerilebilir (Sippet önerisi) 3 Tüm hastalara tek bir grup olarak bakmadan; kişiselleştirerek yapılan değerlendirmeler sonrası inhibitör riski yüksek olduğu düşünülen hastalarda ilk 50 ED süresince pd FVIII önerilebilir. 4 Seçim tamamen hematoloğa bırakılarak THD TPHD olarak herhangi bir tavsiyede bulunulmaz (pd veya Rek; «uygun gördüğünüzü» kullanabilirsiniz).

27 «Kişisel İnhibitör Risk Profili» Kavramı FVIII gen mutasyonuna bakılma imkanı: Null mutasyon (delesyon inversiyon nonsense mutasyon) saptandı ise Ailede inhibitör + öyküsü varsa (abisi de inhibitör +) Vital kanaması nedeniyle >5 ED FVIII gerekliliği varsa Erken dönemde surgery gerekli olması durumunda HASTA «YÜKSEK RİSK PROFİLİ» OLARAK KABUL EDİLMELİ ve MUTLAKA AKSİYON ALINMALI

28 «Olayı hiç kişiselleştirmeyelim» diyenler nasıl düşünüyor? Faktör 8 mutasyonu bir çok hastada baktırılamayacak veya sonucu yetişmeyecek Hasta % 50 olayda akut kanama ile geldiği için seçim için zamanımız yok; TDP veremeyiz Kişisel Risk analizi yapmaya zaten vaktimiz olmayacak??? Bırakın da herkes bildiği gibi yapsın!!! Biz pd FVIII veya Rek FVIII tavsiyesi yapmayalım (mı?)(sorumluluk almamak en iyisi )(mi?).

29 Halbuki her 2 öneriyi tek bir potada eritmek imkanımız var Yeni tanılı (0 50 ED arasında süreçte) Ağır hemofili A (FVIII< %1) yeni tanılı hastada; Öncelikle «elimizden geleni yaparak» genetik ve akkiz inhibitör risk analizlerini toparlayalım. En az 1 ciddi risk faktörü (+) ise; Aileyi de bilgilendirerek ve yazılı onayını alarak Pd FVIII başlayalım ve en az 50 ED sürdürelim. Ama elimizde veri yok ise (F8 Gen sonucu dahil) o zaman seçim için somut bir tavsiyede bulunmadan ve yine ailenin onayını alarak her 2 seçenekten biri önerilebilir.

30 Kaan Kavaklı Kişisel Görüşü PUP / ağır Hemofili A yeni tanılı çocukta; Kişisel inhibitör risk profili çıkarılır. En az 1 risk faktörü (+) ise vwf içeren pd FVIII başlanır ve ilk 50 ED sürdürüldükten sonra Rek FVIII ye geçiş yapılır. Risk faktörü yoksa (F8 Genetiği bakıldı veya bakılamadı)(elde hiçbir somut veri yoksa) bu hastalarda Rek FVIII tercih edilir.

31 Henüz hiçbir Batı Ülkesi Ulusal Rehberlerini güncelleyip yayınlamadı OTORİTELERİN KİŞİSEL GÖRÜŞLERİ «Tamamı ile 2015 / 2016 yılları içinde yüz yüze görüşülerek»

32 Jenny Goudemand (Fransa) France COAG (2016) verilerine göre konuştu; Ağır HA ve PUP hastası Fransız çocuklarda Kogenate / Advate / Factane kullanan artık >100 er PUP hastası birikti; HR sonuçları; KOGENATE: % 24 ADVATE: % 18 FACTANE: % 12 Sonuçta artık pd FVIII kullanacaklarını iletiyor.

33 Pier Mannucci ve Flora Peyvandi (Milano) Bugüne kadar İtalya da çocuklarda hep Rek FVIII kullandık. Ama İlk Global Randomize çlş; SİPPET SONRASI; Ele ettiğimiz somut veriler çok değerli Aile ile konuşarak ikna olanlara pd FVIII (Emoclot) başlayacağız. Ama pd FVIII ile de inhibitör riskinin «0» olmadığı ve % 20 riskin hala olduğunu hatırlatacağız. Ama kan ürünlerinin (20 yıl öncesi AIDS faciası nedeniyle) itibarı pek yüksek olmadığı için ikna olmaları kolay olmuyor ve ailelerin Rek FVIII tercihi söz konusu olabiliyor

34 Lou Aledort (New York) Son 20 yıldır saf olan FVIII lerde inhibitör riskinin yüksek olduğu görüşündeydi. SIPPET öncesi de pd FVIII öneriyordu. Ama kendisi: Erişkin Hematoloğu

35 Prasad Mathews (New Mexico USA) PUP hastası yeni tanı ağır HA çocukta Genetik risk faktörleri (delesyon) varsa veya Ailede öncesinde Rek FVIII ile inhibitör (+) öyküsü varsa; Pd FVIII ile başlarım ve ilk 50 ED kullanırım. Sonra kolayca Rek FVIII e dönerim.

36 Georges Rivard (Montreal) Son 10 yılda her 3 hastamın 1 inde inhibitör gelişmesinden artık bıktım. Bu nedenle; Son 2 yılda 11 PUP hastama pd FVIII* başladım. Henüz inhibitör (+) hastam yok (0/11). * pd FVIII (WILATE)(Octafarma)(Kanada /vwh)

37 Carmen Escuriola (Frankfurt) RODIN çalışmasında Bremen ve Bonn grubuyla birlikte yer alıyoruz. Uzun zamandır PUP grubunda pd FVIII kullanıyoruz ve çok memnunuz İnhibitör oranımız çok daha iyi (HR)(<% 10) En sık kullandığı; Octanate

38 Johannes Oldenburg (Bonn) Alman PUP hastası HA hastalarında Önemli oranda pd FVIII tercih ediyoruz. Haemate P, Octanate, Hemoctin, Beriate İnhibitör sıklığımız tatmin edici düzeyde HR <%10

39 Ellis Neufeld (Boston Harvard) 20 yıldır PUP hastalarına REK FVIII kullandım ASH (2015) kongresi dönüşünde sünnet sonrası kanayan 1 aylık bir yeni hastamız oldu SIPPET sonuçlarını henüz dinlemiştim ve Hasta ailesine riskleri aynen anlattımve kabul etti. Hastaya Alphanate (pd FVIII) başlandı

40 Jan Astermark (Malmö) İnhibitör PD FVIII kullanırken de vardı Son 20 yıldır sha / PUP grubu çocuklarda hep REK FVIII ilaçlarını tercih ettik. RODIN çalışmasının sonuçları bizim lehimize. PUP grubunda REK/PD FVIII farkı yok SIPPET çalışmasının verilerinin çok açık olmadığını sonuçlarının bu aşamada bizim için değerli olmadığını düşünüyorum.

41 Marijke Vanden Berg (Utrecht) RODIN çalışmasının verileri FR ve UK (Blood) çalışmalarıyla valide edildi. Güveniyoruz. PUP hastalarında Rek FVIII öneriyoruz. SIPPET bizim pratiğimizi değiştirmeyecek.

42 Charles Hay (Manchester) 2016 yılında ulusal faktör ihalesi yapılma zamanı; Ama hemofili için yine sadece REK FVIII ler ihaleye katılabilecek Geleneksel İngiliz yaklaşımı değişmiyor Deli Dana Hastalığı korkusu henüz bitmemiş. PD FVIII ler sadece: vwh grubu ve ITT için