Her ml. solüsyonda 25 mg metotreksat bulunur. 50 ml için k.m. enjeksiyonluk su, ph ayarı için sodyum hidroksit içerir.

Transkript

1 METHOTREXATE DBL 5g / 50 ml Enjektabl Solüsyon FORMÜLÜ Her ml. solüsyonda 25 mg metotreksat bulunur. 50 ml için k.m. enjeksiyonluk su, ph ayarı için sodyum hidroksit içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri Metotreksat bir antimetabolittir ve öncelikle dihidrofolat redüktaz enzimini, rekabete girerek inhibe etmek suretiyle etkinliğini gösterir. DNA sentezinde ve hücre çoğalmasında, folik asidin bu enzim tarafından tetrahidrofolik aside redüklenmesi gerekir, metotreksatın inhibisyonu sonucu doku hücre çoğalması engellenir. Aktif proliferasyon halindeki dokular, yani habis hücreler metotreksatın bu etkisine daha duyarlıdırlar. Metotreksat aynı zamanda antikor sentezini de inhibe eder. Metotreksat, muhtemelen lenfosit çoğalmasının inhibisyonu sonucu immünosüpresif etkiye de sahiptir. İlacın romatoid artrit tedavisindeki etki mekanizması, immünosüpresif / antienflamatuar etkisi öne sürüldüyse de bilinmemektedir. Farmakokinetik özellikleri Kilo başına 0.1 mg dozda metotreksat gastrointestinal sistemden tamamen emilir. Daha büyük dozlar tamamen emilmeyebilir. İntravenöz, intramüsküler ya da intraarteriyel uygulamayı takiben saat sonra en yüksek serum yoğunlukları sağlanır. Metotreksatın oral alımından sonra serum yoğunlukları intravenöz enjeksiyonu takiben meydana gelen yoğunluklardan hafifçe daha düşük olur. Metotreksat hücre membranından geçiş yapar. İlaç, vücut dokularına yayılır en fazla, böbrekler, safra kesesi, dalak, karaciğer ve deride bulunur. Metotreksat böbreklerde birkaç hafta, karaciğerde aylarla kalır. Günlük dozların tekrarlanmasıyla kalıcı serum konsantrasyonları ve doku birikimi olabilir. Metotreksat plasentayı geçer ve anne sütüyle salgılanır. Kandaki ilacın yaklaşık %50 si serum proteinlerine bağlanır. Bir çalışmada, metotreksatın, intramüsküler uygulamayı takiben serum yarı ömrü 2-4 saat olmuştur mg/kg ya da daha yüksek oral dozlardan sonra, ilacın serum yarı ömrü 2-4 saattir, ama mg/ kg oral dozlardan sonra serum yarı ömrünün 8-10 saate arttığı bildirilmiştir. Metotreksat önemli ölçüde metabolize oluyor görülmemektedir. İlaç, başlıca glomerül filtrasyon ve aktif transport yoluyla böbreklerden atılmaktadır. Az miktarda feçese geçer, safrayla da salgılanması muhtemeldir. Metotreksatın iki fazlı atılma şekli vardır. Eğer metotreksat atılımı bozulursa, böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda birikme daha hızlı olur. Buna ek olarak, salisilatlar gibi zayıf asitlerin aynı zamanda uygulanması metotreksat klerensini baskılayabilir.

2 ENDİKASYONLARI Metotreksat, koriyokarsinoma, koriyoadenoma destruens ve hidatiform molde ve benzer trofoblastik hastalıklarda endikedir. Akut lenfositik lösemide, meningeal lösemi profilaksisinde ve idame tedavisinde endikedir. Meme kanserinde, lenfomalarda, Burkitt tümörlerinde, baş ve boynun epidermoid kanserlerinde, ilerlemiş mikozis fungoidesde, osteosarkomada, mide kanserlerinde, testis kanserlerinde, akciğer kanserlerinde, özellikle skuamoz hücre ve küçük hücre tiplerinde endikedir. Metotreksat ayrıca, diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte ilerlemiş non- hodgkin lenfomaların tedavisinde endikedir. Metotreksat, klasik tedaviye yanıt vermeyen şiddetli psoriazisin kontrolünde kullanılır. KONTRENDİKASYONLARI İleri derecede böbrek fonksiyonu ve karaciğer bozuk hastalarda, kan diskrazileri olanlarda, örneğin, önemli kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni ya da anemi gibi ve gebelikte ve laktasyonda kontrendikedir. Metotreksata aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalara verilmemelidir. UYARILAR / ÖNLEMLER Metotreksat tedavisine başlamadan önce karaciğer ve böbrek fonksiyonları, kan elementleri kontrol edilmelidir. Metotreksat yalnız kemoterapi konusunda uzmanlaşmış hekimler tarafından uygulanmalıdır. Genel olarak metotreksat tedavisine başlamadan önce aşağıdaki laboratuar testleri yapılmalıdır: Tam hemogram, hematokrit, idrar tahlili, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri ve akciğer röntgeni. Tedaviden önce tedavi sırasında ve tedaviden sonra kan sayımları yakından kontrol edilmelidir. Eğer, beyaz hücrelerde ya da trombosit sayımında klinik bakımdan önemli düşüşler olursa metotreksat hemen kesilmelidir. Metotreksat, yüksek dozda ve uzun süren tedavilerde hepatotoksik olabilir. Bu nedenle tedaviye başlamadan ve tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu kontrol altında tutulmalıdır. Eğer önemli karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişirse metotreksat tedavisi en az 2 hafta durdurulmalıdır. Tedaviden önce, tedavi sırasında ve tedaviden sonra böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir. Böbrek yetmezliği oluşursa dikkatli olunmalıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda metotreksat dozunu azaltınız. Yüksek dozlar,metotreksatın ve metabolitlerinin renal tübülülerde çökmesine neden olabilir. Yüksek sıvı alımı ve idrarın ph olacak şekilde sodyum bikarbonat ( her üç saatte bir 5 x 625 mg tablet) ya da asetazolamid ( oral yoldan günde dört defa 500 mg) ile alkalinizasyonu, koruyucu önlem olarak önerilmektedir. Akut ve kronik interstisyel pnömonit, kan eozinofilisine ilişkin olarak meydana gelebilir, belirtiler, dispne, kuru öksürük ve ateştir, hastaya bu tip belirtiler görüldüğünde doktorla temasa geçmeleri tembihlenmelidir.

3 Pulmoner semptomların olduğu hastalarda metotreksat tedavisi kesilmeli ve enfeksiyon olup olmadığı araştırılmalıdır. Eğer Metotreksata bağlı akciğer hastalığından şüphelenilirse, kortikosteroid tedavisi başlanmalı ve metotreksat tedavisi sürdürülmemelidir. Enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit mevcudiyetinde dikkatli olunmalıdır. Radyoterapi ile birlikte metotreksat verilirse yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riski artabilir. Metotreksat tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay gebe kalınmaması için hastalar uyarılmalıdır. Metotreksat gametojenezi etkiler. Gebelikte ve laktasyonda kullanım Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir. Fetüs ölümü ve konjenital anomalilere neden olabilir. Gebelerde kullanılmamalıdır. Metotreksat anne sütüne geçtiği için emziren annelerde kullanılmamalıdır. Yaşlılarda kullanım Yaşlılarda immünosüpresyon ve metotreksat toksisitesi artabilir. Tedaviye önerilen dozlardan daha düşük dozlarla tedaviye başlanabilir. Psoriasis tedavisinde, ancak klasik tedavinin etkili olmadığı durumlarda immünosüpresan tedavi uygulanabilir. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER En sık görülen yan etkiler, ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı, abdominal rahatsızlıktır. Ender de olsa metotreksata karşı anaflaktik reaksiyonlar oluşmuştur. Bildirilen diğer yan etkiler, kırıklık, çabuk yorulma, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyona karşı direnç azalmasıdır. Genel olarak, yan etkilerin şiddeti ve sıklığı doza bağlıdır. Sistemlere göre aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir: Deri: Stevens- Johnson sendromu, epidermal nekroliz, eritematöz deri döküntüsü, pruritus, ürtiker, ışığa duyarlılık, pigmentasyon değişiklikleri, alopesi, ekimozis,telanjiektazi, akne, furonküloz. Aynı zamanda ultraviyole ışığına maruz kalınırsa psoriazis lezyonları şiddetlenebilir. Psoriazisli hastalarda deri ülserleri ve nadiren psoriatik plaklar bildirilmiştir. Radyasyon ve güneşle tahrip olmuş deride geri çekilme olayı bildirilmiştir. Kan: Kemik iliği depresyonu, lökopeni, trombositopeni, anemi, hipogamaglobulinemi, çeşitli bölgelerde kanama, septisemi. Sindirim sistemi: Diş eti iltihabı, farenjit, stomatit, anoreksi,kusma, diare, hematemez, melena, mide-barsak ülserleri ve kanama, enterit, karaciğer toksisitesi sonucunda aktif karaciğer atrofisi, yağlı dejenerasyon, periportal fibrozu, ve karaciğer sirozu.çok ender olarak metotreksatın barsak mukozasındaki etkisi emilim bozukluğuna ve toksik megakolona neden olmuştur. Karaciğer : Karaciğer enzimlerinin önemli ölçüde yükselmesiyle sonuçlanan karaciğer toksisitesi, akut karaciğer atrofisi, yağlı metamorfoz, periportal fibroz veya siroz ve ölüm kronik uygulama sonucu görülebilir.

4 Ürogenital sistem: Böbrek yetmezliği, azotemi, sistit, hematüri, oojenez ve spermatojenez bozukluğu, geçici oligospermi, menstrüel düzensizlikler, infertilite, düşük, fetüste defekt ve nefropati bildirilmiştir. Solunum sistemi: Sıkça kan eozinofilisine ilişkin akut ve kronik interstisyel pnömonit oluşabilir, ölüm bildirilmiştir. Oral ve intratekal kullanımdan sonra akut akciğer ödemi bildirilmiştir. Pulmoner fibroz nadir bildirilmiştir. Yüksek dozları takiben, plevra kalınlaşması ve plevral ağrı bildirilmiştir. Merkezi sinir sistemi: Baş ağrısı, uyku hali, bulanık görme, afazi, hemiparezi ve konvülsiyonlar ya kanamaya bağlı olarak ya da intraarteriyel kateterizasyonun komplikasyonlarına ilişkin olarak görülmüştür. Konvülsiyon, parezi, Guillain- Barre sendromu ve artmış serebrospinal sıvı basıncı intratekal uygulamayı takiben bildirilmiştir.ayrıca metotreksata bağlı olduğu sanılan diğer reaksiyonlar, pnömoni, metabolik değişiklikler, diyabetin presipitasyonu, osteoporotik etkiler, doku hücrelerinde anormal değişiklikler ve ani ölüm bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. KULLANIŞ ŞEKLİ VE DOZU Erişkinler ve çocuklar Antineoplastik kemoterapi Metotreksat oral ve parenteral yoldan etkilidir. Metotreksat, intramüsküler, intravenöz, intraarteriyel ve intratekal yollardan verilir. Dozaj hastanın vücut ağırlığına ya da vücut alanına göre ayarlanır. Metotreksat, tek olarak ya da diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte çok sayıda neoplastik hastalıkta yararlıdır. Not: 5g / 50 ml ve 500 mg / 20 ml lik dozaj formları intratekal kullanım için uygun değildirler. Koriyokarsinoma ve benzer trofoblastik hastalıklar Metotreksat intramüsküler yoldan 5 gün süreyle günde mg dozda uygulanmalıdır. Bu kürler gerekli olduğu şekilde 3-5 kez tekrarlanmalıdır. Bir ya da birkaç hafta aralar verilerek tedavi sürdürülür. Tedavinin etkisi 24 saat sonra, idrardaki koriyonik gonadotropin hormonunun (HCG) kantitatif analizi ile değerlendirilebilir. Diğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon tedavisinin de yararlı olduğu bildirilmiştir. Hidatiform mol koriyokarsinomadan önce ya da sonra ortaya çıkabilir, ve metotreksat hidatiform mol ve koriyoadenoma destruens tedavisinde aynı dozlarda uygulanabilir. Meme kanseri Pozitif aksiller lenf düğümü olan primer meme kanserinde, radikal mastektomiye ilaveten, fluorourasil, metotreksat ve siklofosfamid kombinasyonu iyi sonuçlar vermektedir. Metotreksat dozu 1. ve 8. günlerde intravenöz yoldan 40 mg / m 2 dir.

5 Lösemi Çocuklarda akut granülositik lösemi ender görülür ancak erişkinlerde sıktır ve bu tip lösemi, kemoterapiye zayıf yanıt verir. Lenfoblastik löseminin remisyonun başlatılmasında genellikle ilk seçilen ilaç metotreksat değildir. Oral metotreksat, günde 3.3 mg / m 2 dozunda, günde mg / m 2 prednizolon ile birlikte 4-6 hafta süreyle kullanılmıştır. Remisyon başladıktan sonra metotreksatın idame dozu oral yoldan ya da intramüsküler olarak, mg/ m 2 dir, haftada iki kez uygulanmıştır. Haftada iki uygulama, günlük uygulamaya nazaran daha etkili gibi gözükmektedir. Alternatif olarak her 14 günde bir 2.5 mg /kg intravenöz yoldan uygulanmıştır. Meningeal lösemi Lösemili bazı hastalarda merkezi sinir sistemi lösemi istilasına uğrayabilir dolayısıyla tüm lösemili hastalarda merkezi sinir sistemi tetkik edilmelidir. Metotreksatın kandan serebrospinal sıvıya geçişi azdır, yeterli tedavi için ilaç intratekal olarak uygulanmalıdır. Tüm lenfositik lösemi vakalarında proflaktik olarak metotreksat verilebilir. Metotreksatın intratekal dozu, 3 yaşın üzerindekilerde aynıdır, yaşa, vücut yüzey alanına bakmaz. Bu hastalarda maksimum intratekal doz 12 mg dır. 3 yaşından küçükler, kombinasyon kemoterapi protokollerine uygun tedavi edilmelidirler. Uygulama haftalık aralarla yapılır ve serebrospinal sıvıda hücre sayımı normale dönene kadar tekrarlanır. Bu noktada bir ilave doz önerilir. Büyük dozlar konvülsiyona neden olabilir ayrıca başka istenmeyen etkiler görülebilir, bunların çoğu nörolojik tiptedir. Not: 1g/10 ml ve 5 g / 50 ml Metotreksat Enjektabl formları hipertonik oldukları için intratekal kullanılmaz. İlaveten, 500 mg / 20 ml dozaj formu da intratekal kullanıma uygun değildir. Lenfomalar Burkitt tümöründe (evre 1-2), metotreksat bazı vakalarda remisyonu uzatmıştır. Önerilen doz, 4-8 gün süreyle oral yoldan mg/gündür. Evre 3 de metotreksat diğer anti-tümör ilaçlarla birlikte sık kullanılır. Tüm evrelerde tedavi, 7-10 günlük birkaç kürdür. Evre 3 de mg 2.5 mg / kg / gün dozlarında metotreksat ile kombine tedaviye yanıt alınmaktadır. Hodgkin hastalığı metotreksata ve çoğu kemoterapi tipine iyi yanıt vermez. Mycosis Fungoides Tedavi uygulanan vakaların yarısında metotreksatla tedavi klinik remisyonu başlatmak gözükmektedir. Önerilen doz haftalarca hatta aylarca oral yoldan, günde mg dır; doz hastadan alına yanıta ve hematolojik inceleme sonuçlarına göre değişir. Metotreksat intramüsküler olarak haftada bir kez 50 mg dozda ya da haftada iki kez 25 mg dozda verilmiştir.

6 Psoriasis Kemoterapisi Klasik tedaviye yanıt vermeyen şiddetli ve kontrol edilmemiş psoriasis vakaları, mg haftalık tek, oral, intramüsküler ya da intravenöz dozlara yanıt verebilmektedir. Doz hastanın tedaviye yanıtına göre düzenlenebilir. Herhangi bir idiyosinkrazi olup olmadığını saptamak için tedaviye başlamadan önce bir test dozu bir hafta önce verilmelidir., bunun için önerilen doz 5-10 mg dır. Alternatif doz şeması olarak, 12 saatte bir tekrarlanan, oral mg lık toplam 3 doz, ya da 8 saatte bir tekrarlanan toplam 4 doz, haftada bir uygulanmak üzere önerilebilir, Haftalık doz 30 mg ı geçmemelidir. Günlük 2-5 mg lık doz, oral yolla 5 gün süreyle verilerek en az 2 günlük aradan sonra devam etmek kaydıyla uygulanabilir. Günlük doz 6.25 mg ı aşmamalıdır. Hasta tedavinin risklerini bilmelidir. Hekimin özellikle karaciğer toksisitesine dikkat etmesi gerekir, tedaviye başlamadan ve tedavi süresince 2-4 aylık aralarla karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Amaç dozu olabildiğince düşük tutmak ve tedavi aralarını uzun tutmak olmalıdır. Metotreksat tedavisi ile klasik topikal tedaviye geçiş hedeflenmelidir. DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİM / DİĞER ETKİLEŞİMLER Metotreksat proteinlere yüksek oranda bağlanır ve bazı ilaçlarla ( örn. salisilatlar, hipoglisemikler, diüretikler, sülfonamidler, difenilhidantoinlar, tetrasiklinler, kloramfenikol ve p-aminobenzoik asit ve asidik anti-inflamatuar ilaçlar) yer değiştirebilir, dolayısıyla toksisite artışı görülebilir. Nefrotoksik ya da hepatotoksik potansiyeli olan diğer ilaçlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (alkol dahil). Folik asit içeren vitamin preparatları metotreksatın etkisini azaltabilir. Metotreksat ile NSAİİ ve salisilatlar beraber uygulanırsa, tedbirli olunmalıdır. Bu ilaçların metotreksatın tübüler salgısını azalttığı rapor edilmiştir, bu şekilde toksisitesi artabilir. NSAİİ ve salisilatların kombine kullanımı ölümcül metotreksat toksisitesine neden olmuştur. Bununla birlikte, NSAİİ sabit dozda kullananlara metotreksat problemsiz olarak verilebilmiştir. Probenesid ve penisilinler ile renal tübüler transport kaybolmuştur, bunların metotreksat ile kullanımı dikkatle izlenmelidir. Şiddetli kemik iliği depresyonu metotreksat, kotrimoksazol ya da trimetoprim ile beraber kullanıldığında rapor edilmiştir. Bunların birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Metotreksata bağlı stomatit ve diğer toksik etkiler, azot oksit ile birlikte artış gösterebilir. Asitretin metaboliti olan etretinat ile metotreksat kullanımını takiben hepatit riskinde artış bildirilmiştir.

7 Geçimsizlik Droperidol, heparin sodyum, metoklopramid hidroklorür, ve ranitidin ile şırıngada birleştiğinde bulanıklık meydana gelmektedir. DOZ AŞIMI Kalsiyum folinat ( kalsiyum lökovorin) metotreksatın hematopoietik sistem üzerindeki hemen meydana gelen toksik etkilerini nötralize eden güçlü bir ajandır. Yüksek dozlar verildiğinde ya da doz aşımında, 12 saat içinde kalsiyum folinat 75mg a kadar intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir. Bunu takiben 4 doz, 6 saatte bir 12 mg intramüsküler olarak uygulanır. Yan etki oluşturabilecek ortalama metotreksat dozu için 6-12 mg kalsiyum folinat 6 saatte bir, 4 doz, intramüsküler yoldan verilebilir. Genellikle doz aşımından kuşkulanılır. Kalsiyum folinat dozu verilmiş olan metotreksat dozuna eşit ya da daha yüksek olmalı ve mümkün olduğu kadar çabuk, ilk saat içinde bu mümkün değilse mutlaka 4 saat içinde uygulanmalıdır. Kan transfüzyonu ve böbrek diyalizi gibi destekleyici tedavi gerekebilir. Akut entermitan hemodiyaliz ile (yüksek ekış dializörü) metotreksatın etkili klerensi bildirilmiştir. ARAÇ VE MAKİNA KULLANMAYA ETKİSİ Araç ve makine kullanımı üzerine metotreksatın herhangi bir etkisi bildirilmemiştir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 o C nin altında, oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların ulaşamayacakları yerde ve ambalajında saklayınız. Methotrexate DBL Enjektabl %0.9 Sodyum klorür veya % o.5 Dekstroz çözeltisi içinde 2-8 o C arasında saklandığında 24 saate kadar stabil kalır. TİCARİ SUNUM ŞEKLİ Methotrexate DBL 5g / 50 ml Enjektabl Solüsyon, 1 flakon. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Methotrexate DBL 50 mg / 2 ml Enjektabl Solüsyon, 1 flakon. Methotrexate DBL 500 mg / 20 ml Enjektabl Solüsyon, 1 flakon. Ruhsat sahibi: Orna İlaç, Tekstil, Kimyevi Maddeler Sanayii ve Dış Ticaret Ltd. Şti. Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sok. Arın İş Merkezi No:9/4-5-6 Kavacık/ İSTANBUL Ruhsat Numarası: /47 Üretim yeri: Hospira Australia Pty Ltd. Mulgrave,Victoria, Avustralya Reçete ile satılır.