Beyin Tümörleri: Sınıflama, Evreleme ve Genetik Kavramlar. Prof. Dr. Nail Bulakbaşı Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi

Transkript

1 Beyin Tmörleri: Sınıflama, Evreleme ve Genetik Kavramlar Prof. Dr. Nail Bulakbaşı Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakltesi

2 Beyin tmörleri Tm kanserlerin %1, yeni olgu/yıl yeni metastaz/yıl E/K = 3/2 Beyaz/Siyah ırk = 2/1 50 yaş zerinde 5 kat daha fazla Yaşam boyu risk %0.62, ölm riski %0.46

3 Primer beyin tmörleri Mortalite Tm kanser ölmlerinin % 2.7 Pediatrik tmörler içinde en yksek ölm riski Sağkalım ( 5 yıl) 5 yıllık sağkalım %34.4 (E %31.7, K %34.4) 0-19 yaş % yaş % yaş % yaş % yaş %10.8 > 75 yaş % / /

4 Sınıflama 1926 Bailey ve Cushing WHO 2007 sınıflaması Temel olarak tmör hcrelerinin köken aldıkları ya da benzedikleri embriyolojik dokuya göre yapılır Tmörlerin tm özelliklerini tanımlamada yetersiz Genetik ve molekler özellikleri tanımlamaz

5 WHO 2007 sınıflaması Nöroepitelyal tmörler Astrositik tmörler Oligodendroglial tmörler Oligoastrositik tmörler Ependimal tmörler Koroid pleksus tmörleri Diğer nöroepitelyal tmörler Nöronal & mikst nöronalglial tmörler Pineal bölge tmörleri Embriyonel tmörler Meninkslerin tmörleri Meningotelyal hcre tmörleri Primer melanositik lezyonlar Mezenkimal tmörler Diğer tmörler Lenfoma ve hematopoetik tmörler Germ hcreli tmörler Periferal sinir tmörleri Sellar bölge tmörleri Metastatik tmörler Louis DN, et al. WHO classification of tumors of CNS. IARC 4th ed. Lyon, 2007

6 Erişkin beyin tmörleri Hipofiz 5% Meningeal 5% Sinir 5% Lenfoid 5% Nöroepitelyal 15% Osborn s Brain 2013 Imaging of the Brain 2013 Diğer 15% Metastaz 50% Metastazların gerçek sıklığını gösteren bilimsel veri henz yok CBTRUS 2015 Primer/met = 3:5 Asemptomatik Primer/met = 32:1 Semptomlar Nöbet İlerleyici nörolojik bozukluk Baş ağrısı Bilinç bozuklukları

7 Pediatrik beyin tmörleri Kranio./ diğer 10% Met 2% Astrositom 10% Koroid pleksus 5% Ependimom 8% Pilositik Astrositom 25% Osborn s Brain 2013 Imaging of the Brain 2013 PNET 25% Diğer 5% AA, GBM 10%

8 Gliomlar Protoplazmik / Fibriler Astrositom 1% Pilositik Astrositom 5% Oligodendrogliom 7% Anaplastik Astrositom 7% Diğer astrositomlar 9% Glioblastom 54% Ependimom 6% Diğer gliomlar 11%

9 Evreleme Biyolojik davranışını öngörmek Sağaltım kararını vermek WHO evreleme ve ICD-O kodu Tmör diferansiasyonu: Sellarite Sitonkleer atipi Mitotik aktivite Mikrovaskler proliferasyon Nekroz

10 Evreleme Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):

11 WHO morfolojik evreleme Matr hcrelere benzerlik temelinde Öznel ölçtler kullanır (kişiye bağımlı) Tekrarlanabilir değil Bireysel sağkalım konusunda yorum yapamaz Tanısal ve öngörsel ölçtlere gerek var

12 WHO sınıflaması Ne kadar etkin? 244 gliomanın incelendiği histopatolojik evreleme çalışmasında uyum Her hangi 3 araştırmacı arasında %60 4 araştırmacı arasında %52 Ortak uzlaşı sonrası uyum 3 araştırmacı arasında %75 4 araştırmacı arasında % 69 Hata kaynakları ODG ve PA evrelemesi Mikrovaskler proliferasyonun değerlendirilmesi Coons SW, et al. Cancer 1997;79:

13 WHO sınıflaması Ne kadar etkin? Biyopsi ve rezeksiyon materyalleri (n=81) arasında % 49 oranında uyumsuzluk İnfiltratif heterojen yapıda olmaları Fokal anaplazi varlığı Opaklaşan alanların en yksek evreyi temsil etmemesi Cerrahide tmörn çıkarılamayan bölmlerinin bulunması Klinik olarak elde edilen sağkalım sresi ve sağaltıma yanıt ile histopatolojik olarak beklenen sreler arasında uyumsuzluk Gilles FH,et al. Cancer. 2000;88: Jackson RJ,et al. Neuro-oncol. 2001;3:

14 ODG II / III C (-) gliomların %20-45 i HGG Scott et al. (Neurology 2002) Ginsberg et al. (Surg Neurol 1998) Malignite derecesi; vasklarizasyon, mikrovaskler dansite ve rcbv artışı ile ilişkili Maeda et al. (Radiology 1993) Rosen et al. (Radiology 1994) Knopp et al. (Radiology 1999)

15 Kaplan-Mayer değerlendirmesi Law M,et al. Radiology. 2006;238:

16 Frontal mikst glioma Meng Law M.D., New York, NY izniyle

17 Frontal mikst glioma Meng Law M.D., New York, NY izniyle

18 Pluripotent nöral kök hcreler (PNKH) İzolasyon belirteçleri CD E12 + CD34 CD45 CD24 Uchida N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:

19 Patofizyoloji PNKH Kendini yeniler Tm hcreleri oluşturma potansiyeli Hayat boyu ve hızlı çoğalır Genetik hatalara açıktır EphyB-ephrin sinyali Hiperplastik astrositik polip Matos Rojas, I.A. et al. Radiologia. 2012;54:

20 Matos Rojas, I.A. et al. Radiologia. 2012;54:

21 Matos Rojas, I.A. et al. Radiologia. 2012;54:

22 Predispozan mutasyonlar NF1 ve NF2 Nörofibromatozis TP53 Li Fraumeni sendromun CDKN2A Melanoma-astrositoma sendromu TSC1 ve TSC2 Tuberoskleroz Tamir geni Turcot sendromu PTEN Cowden sendromu İki tek nkleotid polimorfizmi Hcre döngs (CDKN2B) Telomer uzunluk ayarı (RTEL1).

23 Gliomagenezis Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):

24 Gliomagenezis TKGFR yolu p53 yolu RB yolu Hcre metabolizması Kromozom imbalansı MGMT metilasyonu Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):

25 Gliomalarda genetik değişiklikler Gliomlar için tanımlanmış bir çok genetik etken ve yol var GBM 38 gen profili 9 gen seti Appin CL, Brat DJ. Cancer J. Jan-Feb;20(1):66-72

26 İzositrat dehidrogenaz (IDH1/IDH2) mutasyonu Onkogenez mekanizması tam bilinmiyor Onkogen Tmör baskılama geni Evre I gliomlarda yok Evre II gliomlarda ilk ortaya çıkan mutasyon IDH1 mutant formu gliomlar için tipik ve her tipte daha iyi prognoza sahip 2-hidroksiglutarat Young RM, Simon MC. Nature Medicine 2012;18:

27 Evre II / III Evre II ve III >%70 (+) Total sağkalıma etkileri Evre II Mutant: TP53 ve 1p/10q ile beraber Evre III Mutant: MGMT ve 1p/10q ile beraber Wild: Triple negative IDH1 (-) TP53 (-) MGMT (-) Evre II Mutant 4.7 yıl (150 ay) Wild 1.4 yıl (60 ay) Evre III IDH1 mutasyonu en önemli prognostik faktör Yaş Histoloji MGMT metilasyonu Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830): Theeler BJ et al. Neurology ;79(18):

28 GBM SGBM: >80 inde pozitif PGBM: %3-7 pozitif Mutant 3. dekatta Frontal lobda byk tmör Evre II-III gibi radyolojik özelliklere sahip C (-) / Ödem etkisi az p53 ve MGMT mutasyonu daha sık (3-4 kat) Total sağkalım ay Wild-type Total sağkalım 9-15 ay Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830): Theeler BJ et al. Neurology ;79(18):

29 GBM SGBM: >80 inde pozitif PGBM: %3-7 pozitif Mutant 3. dekatta Frontal lobda byk tmör Evre II-III gibi radyolojik özelliklere sahip C (-) / Ödem etkisi az p53 ve MGMT mutasyonu daha sık (3-4 kat) Total sağkalım ay Wild-type Total sağkalım 9-15 ay Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830): Theeler BJ et al. Neurology ;79(18):

30 2-hidroksiglutarat MRS TE= ppm Choi C, et al. Nat Med. 2012;18(4):624-9.

31 Molekler öngörsel ölçtler 1p-19q kodelesyonu 1q için 19p nin dengesiz karşılıklı translokasyonu ODG/Astrositom ayrımında en bilinen ölçt Oligodendroglial fenotip ile ilişkili (>%70) ODG/Astrositom ayrımında >%90 ODG (+) 1p-19q (+) / p53 (-) : ODG 1p-19q (-) / p53 (+) : Astrositom Total 1p delesyonunu, astrositomlarda izlenen parsiyel tipten ayırmak önemli Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830): Theeler BJ et al. Neurology ;79(18):

32 Neden 1p19q delesyonu önemli? 1p-19q kodelesyonu olan anaplastik ODG larda Daha yavaş progresyon KT ye daha iyi yanıt Daha uzun sağkalım sreleri Mikrovaskler proliferasyon ve neovasklarizasyonun daha dşk Giannini C, et al. Brain Pathol. 2008;18(3):360-9.

33 Neden 1p19q delesyonu önemli? Bauman GS et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: Buckner JC. Semin Oncol 2003; 30: Fallon KB, et al. J Neuropathol Exp Neurol 2004; 63:

34 ODG lerde perfzyon Dşk evreli glial tmörlerin bir kısmında (özellikle ODG) yksek rcbv değerine sahip odaklar olabilir. Lev M et al AJNR Feb 2004 (MGH) rcbvmax değerleri dşk evreli ODG larda aynı evre astrositomlara göre belirgin şekilde yksektir. Cha S et al AJNR Feb 2005 (UCSF) 1p kaybı olan tmörlerin olmayanlara göre daha yksek rcbv değerlerine (10,54±2,93 karşı 4,84±2,43) sahip olduğu gösterilmiştir. Law M, et al. JMRI. June 2007 (MGH)

35 CBV, genotip, kemoduyarlılık Jenkinson et al. Neuroradiology :

36 Neden TP53 mutasyonu önemli? TP53 geninin yaptığı p53 proteini hcre döngs, DNA tamiri, apopitozis, hcre farklılaşması ve tmör neovasklarizasyonu gibi önemli hcresel olaylarda görev alarak oluşan hcresel streslere karşı DNA btnlğn korur. Mut M, et al. J Neuroimaging. 2007;17: Aragao M, et al. ASNR 2008 Proceedings, p:316.

37 Neden TP53 mutasyonu önemli? Astrositik fenotip ile ilişkili TP53 geninin anormal artmış geçişi veya mutasyonu temel olarak 2 GBM gelişimindeki ilk basamaklardan biridir Tmöral apopitozisi LGA %59 HGA %53 2 GBM»%65 1 GBM «%10 Mut M, et al. J Neuroimaging. 2007;17: Aragao M, et al. ASNR 2008 Proceedings, p:316.

38 TP53 pozitif GBM MRG özellikleri Halkasal tarzda C+ Daha iyi sınırlı Daha fazla kanama rn ve kitle etkisi Daha az nekroz ve ödem Klinik etki Cerrahi olarak tama yakın çıkarılabilir Adjuvan KT ve RT ye daha iyi yanıt Daha uzun sağkalım sresi Mut M, et al. J Neuroimaging. 2007;17: Aragao M, et al. ASNR 2008 Proceedings, p:316.

39 TP53 pozitif GBM (%23) Dr. Ülk Cenk Turba nın izniyle

40 TP53 pozitif GBM (%51) Dr. Ülk Cenk Turba nın izniyle

41 Matriks metalloproteinaz GBM migrasyon ve invazyonunun bağlı olduğu durumlar ΑΒ3 integrin akitivitesi Matriks MMP Birçok glioma klonu değişik MMP sahiptir MMP-2 veya AB3 integrin yokluğuna rağmen migrasyon olabilir Migrasyon ve invazyonunun en iyi belirteçleri MMP-2 ve MMP-9 Wild-Bode et al. J Neurosurg. 2001:94:

42 Matriks metalloproteinaz Castillo M, et al. Am J Neuroradiol. 2000;21:1645-9

43 Diffz astrositom

44 GBM ile bağlantılı ölçtler Kromozom 10 kaybı PGBM: Total kayıp özellikle 10q SGBM: 10q total/parsiyel kayıp, 10p normal PTEN mutasyonu: %57 PGBM CDKN2A delesyonu: %45 PGBM EGFR amplifikasyonu: %60 PGBM EGFR aktif mutantı (EGFRvIII) PGBM için tipik TP53 mutasyonu: %84 SGBM

45 Kanser genom atlası Multigen değerlendirme MikroRNA ekpresyonuna göre değerlendirilmiş 261 KGA dahil hastanın verilerine göre 5 alt gruba ayrılmıştır Kim TM et al. Cancer Res ;71(9):

46 KGA neden önemli Ortalama yaşam sresi Oligonöral Nöromezenkimal Radial-glial Nöral Astrositik Kim TM et al. Cancer Res ;71(9):

47 Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):

48 Neden MGMT önemli? 10q26 kromozomunda yer alan MGMT geni DNA daki guaninin O-6 yerleşimindeki alkil grubunu temizleyen DNA tamir proteinini kodlar Gliomalarda O-6-metilguanin varlığı TMZ gibi alkilleyici ajanlarla yarışarak bu ajanlara duyarlılığı azaltır Destekleyici metilasyon ile epigenetik olarak sessizleştirilen MGMT geni varlığında, MGMT nin tamir edici etkisi ortadan kalkar Hegi ME, et al. N Engl J Med. 2005;352: Gorlia T, et al. Lancet Oncol. 2008;9:29-38

49 Sağaltımsal öngörsel ölçtler O-6-metilguanin-DNA metiltransferaz (MGMT-p) Promotor metilasyonu yoluyla bu enzimin epigenetik suskunluğu olan PGBM olgularında hem daha iyi prognoz hem de alkilleyici KT ye direnç azalır Temozolomid verilen hastalarda daha uzun ve kaliteli sağkalım sağlar Hegi ME et al. N Engl J Med. 2005;352(10):

50 Neden MGMT önemli? Metillenmiş MGMT promotor geni taşıyan glioblastomlarda, MRG de gösterilen yalancı ilerleme daha belirgin Brandes AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

51 Neden VEGF önemli? İmmatr damar oluşumu Tmör bymesi Yeni damar oluşumunda yetersizlik VEGF ve VPF salımı HIF-1α artışı Tmöral hipoksi

52 Sağaltımsal öngörsel ölçtler VEGF (vaskler endotelyal growth faktör) Bevacizumab (insan anti-vegf antikoru) BRAIN trial: Rekkrren GBM de %35-50, 6 ay PFS sağlar Yaşam kalitesi ve kognitif fonksiyonları arttırır AVAglio & RTOG 0825 trial: Yeni tanı konmuş GBM de PFS yi 3-4 ay arttırırken OS yi etkilemiyor Byk, MGMT (-), >65 yaş GBM de tek seçenek Weller M, Wick W. Neuro-oncology in Nat Rev Neurol. ;10(2):68-70.

53 Avastin öncesi Meng Law M.D., MGH, NY izniyle

54 Avastin sonrası Meng Law M.D., MGH, NY izniyle

55 Avastin in etkileri Meng Law M.D., MGH, NY izniyle

56 Bevacizumab/irinotecan Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):

57 Avastin e yanıt Sağaltıma yanıtın değerlendirilmesinde azalan rcvv değeri biyobelirteç olarak kullanılabilir. ADC değerindeki azalma ve Cho/Cr oranındaki artışın tmöral sellarite ve invaziflikteki eş zamanlı artış ile karakterize olan tmör vasklaritesindeki normalizasyon veya tmör biyolojisinde olan değişikliğin yansıması olabilir. Devilliers L, et al. Paper 99, ASNR 2008

58 Sağaltımsal öngörsel ölçtler EGFR (epidermal growth faktörreseptör) EGFR inhibitör (erlotinib /gefitinib) ve antikoru (cetuximab) Faz 2 çalışmada rekrren GBM de etkisi yok Platelet kaynaklı growth faktör reseptör (PDGFR) PDGFR inhibitör (imatinib) faz 2 çalışmada rekrren GBM de etkisi yok Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):

59 Neden EGFR önemli? PGBM lerde epidermal byme faktör reseptör (EGFR) SGBM lere göre daha yksek olarak izlenir EGFR GBM lerde: Hcre proliferasyonu RT ye direnç Rekrrens Ödem İnfiltrasyon Anjiogenezis Apopitozis Aghi M, et al. Clin Cancer Res 2005;11:

60 Neden EGFR (III) önemli? EGFR nin yapısal olarak aktif genomik delesyon varyantı olan EGFR variant III, tmör hcrelerinin yzeyinde bulunan bir reseptör olup normal dokularda bulunmaz. Bu özellik bu reseptöre sahip tmörleri TKI veya anti-egfr monoklonal antikorları gibi ilaçlara daha duyarlı hale getirerek GBM sağaltımında yeni seçenekler yaratır. Friedman HS, et al. N Engl J Med. 2005;353:

61 Seçilmiş EGFR inhibitörleri Bileşen Sınıf Tanım Üretici Cetuximab ERBITUX IgG1 MAb EGFR-Mab (Antibody) ImClone Systems Incorporated/ EMD lgg1 MAb EGFR-MAb Merck KGaA ABX-EGF IgG2 MAb EGFR-MAb Abgenix/Amgen MDX447 MAb Bispecific MAb against EGFR and epitopes Medarex Erlotinib TARCEVA Quinazoline EGFR-TKI OSI Pharma /Genentech Gefitinib IRESSA Quinazoline EGFR-TKI AstraZeneca CI 1033 Quinazoline EGFR-TKI Pfizer PKI-166 Pyrrolopyrimidine EGFR-TKI Novartis

62 Seçilmiş EGFR inhibitörleri Bileşen Sınıf Tanım Üretici Cetuximab ERBITUX IgG1 MAb EGFR-Mab (Antibody) ImClone Systems Incorporated/ EMD lgg1 MAb EGFR-MAb Merck KGaA ABX-EGF IgG2 MAb EGFR-MAb Abgenix/Amgen MDX447 MAb Bispecific MAb against EGFR and epitopes Medarex Erlotinib TARCEVA Quinazoline EGFR-TKI OSI Pharma /Genentech Gefitinib IRESSA Quinazoline EGFR-TKI AstraZeneca CI 1033 Quinazoline EGFR-TKI Pfizer PKI-166 Pyrrolopyrimidine EGFR-TKI Novartis

63 EGFR inhibitörleri Gefitinib & Erlotinib in BCNU ve karmustine belirgin stnlğ yok. TKI ne iyi yanıt için PTEN birikimi gerekir. PTEN kaybı EGFR nin AKT/PTEN yolundaki yavaşlatıcı etkisini azaltır. EGFR (III) pozitifliği inhibitörlere duyarlılığı arttırır Sonuçta EGFR inhibitörlerine olan yanıt artar Lassman & Holland Curr Opin Neurology 2007;20:

64 Sonuç Pato-molekler sınıflama Yeni sınıflama ve evreleme kriterleri Yeni sağaltım planı Tmör spesifik sağaltım Daha iyi ve uzun sağkalım

65 Evre II-III glioma sınıflaması Diffz glioma WHO evre II IDH1 R132H mutant protein pozitif 1p/19q kodelesyonu pozitif Theeler BJ et al. Neurology ;79(18):

66 GBM sınıflaması Theeler BJ et al. Neurology ;79(18):

67

68

69

70

71 Sağaltım planı Weller M, Wick W. Neuro-oncology in Nat Rev Neurol. ;10(2):68-70.