Prof.Dr.Fuat Gürkan. Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Diyarbakır

Transkript

1 Prof.Dr.Fuat Gürkan Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Diyarbakır

2 Tüberkülin Robert Koch 1890 M.tuberculosis kültür ekstresi Old tüberkülin Heterojen: protein, polisakkarit, nükleik asit Tedavi amaçlı?

3 Von pirquet 1907 Tanı amaçlı Heterojen: Tanıda nonspesifik reaksiyonlar

4 PPD Florence Seibert 1934 Pürifiye Protein Derivasyonu Polisakkarit ve nükleik asitlerin ayrıştırılması (Amonyum sülfat ve triklorasetik asit) Old tüberküline göre daha spesifik 1930 lardan beri yaygın kullanımda

5 PPD-S 1939 Standardize Dünyada üretilen PPD lerin PPD-S ile eşit güçte oldukları biyolojik olarak gösterilmelidir

6 Test Solüsyonlar syonları ABD Tubersol Aprisol Diğer ülkelerde RT-23 1 TU 250 TU 5 TU Standart 5 TU 0.1mg/0.1 ml PPD-S

7 Test solüsyonu syonu Isı ve ışık Karanlıkta bulundurulmalı +2 ila +8 derecede buzdolabında Uyguladıktan sonra dışarıda bekletilmemeli

8 DPPD Rekombinant PPD Sadece TB kompleks mikobakteriler LTBI için PPD ile benzer Daha spesifik Rekombinant PPD nin henüz ticari formu yoktur

9 TCT endikasyonları Aktif TB Kültür LTBI TCT Çocuklarda Hastalık

10 TCT endikasyonları ABD de TB eleminasyonunda temel strateji hedeflenmiş taramalarda LTBI saptamak Hedeflenmiş taramalar LTBI SAPTANDIĞINDA TEDAVİDEN YARAR GÖRECEK TB GELİŞME RİSKİ YÜKSEK OLANLAR AAP. Targeted tuberculin skin testing and treatment of LTBI in children. Pediatrics 2004; 114:

11 TB insidansı 5.7/ Hedeflenmiş taramalarda 5 kişiden birinde LTBI 83 kişiden birinde aktif TB Maliyet Yew WW, Leung CC. Update in tuberculosis Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:

12 Hastalık prevalansının düşük olduğu yerlerde yalancı pozitif sonuçlar yüksek TCT uygulaması hadeflenmiş gruplara yapılır. LTBI prevalansı >%20 Rutin TCT Pediatrics 2004; 114:

13 YILDA BİR KEZ TCT TARAMASI YAPILACAKLAR HIV AKTİF TB İLE SÜREKLİ TEMAS AKTİF TB RİSKİNİ ARTTIRAN DURUMLAR (DM, KS, KBY, MALİGNENSİ, KRONİK MALNÜTRİSYON GİBİ) KÖTÜ YAŞAM KOŞULLARI TOPLU YAŞAM YERLERİNDE SÜREKLİ YAŞAYAN

14 YILLIK TARAMA OLMAKSIZIN TCT ÖNERİLENLER TB ile temas Akciğerde fibrotik lezyon Yüksek prevalanslı bölgeden göç

15 LTBI tedavisi yapılmazsa hastalık gelişme riski çocuklarda yüksek 1 yaşın altında % yaş arası % yaş arası %15 Starke JR, et al. J Pediatr 1992;120(6):839 55

16 AAP (TCT taraması önerileri) Hayatın ilk 2 yılında TB risk değerlendirmesi yapılarak 6 ayda bir TCT pozitifliği saptanan çocuğun aile bireylerinde Pediatrics 2004; 114:

17 LTBI tedavisi alan 8 yaş altı 297 çocuk 831 aile bireyi tarandığında 3 (%0.4) kişide TB hastalığı 330 (%40) kişide TCT pozitifliği Sullam PM, et al. Am J Public Health 1986;76:

18 TCT Uygulaması Von pirquet Deriyi çizerek Moro Perkütan patch Calmette Konjunktival C.Mantoux İntradermal (1908)

19 TCT Uygulaması İntradermal Mantoux Yöntemi Multipl delme testi Heaf, aplitest, Mono-vacc, Tine

20 Mantoux Ön kolun dorsal veya volar yüzüne, orta 1/3 O.1 ml 27 gauge enjektör Antiseptik? İğnenin kesik ucu yukarı bakacak şekilde 6-10 mm çapında papül

21 Multipl delme testi Tüberkülin ile kaplı iğneler Uygulamada enjektör yok, kolay Solüsyon miktarı? Spesifite ve sensitivite düşüktür

22 Tüberkülin reaksiyonu 2-8 hafta Geç tip hipersensitivite Antijen uygulamasıyla 5-6h içinde hücre göçü başlar (48-72h max) Erken reaksiyon.eritem

23 Testin okunması h sonra longitudinal aksa dik endürasyon çapı Doğru Yanlış

24 Testin okunması 72 h i aşmış ise negatif test tekrarlanır, pozitif ise gerek yoktur Deneyimli okuyucu Negatif veya pozitif değil (0 mm)

25 Testin okunması 1. Tükenmez kalem yöntemi (Sokal 1975) Sokal J.E. N Eng J Med 1975; 293: Palpasyon yöntemi Kalem yöntemi farklı okuyucular arasında daha güvenlidir

26 Kalem yöntemi %5 oranında aynı okuyucunun ikinci ölçümlerinde 2.7 düşük; 3 mm yüksek Pouchot, J, et al. Ann Intern Med 1997; 126:210.

27 Reaksiyonun değerlendirilmesi erlendirilmesi (SB Verem Savaş Daire Bşk) B BCG lilerde BCG sizlerde 0-4 mm 5-14 mm 15 mm ve üzeri 0-4 mm 5-9 mm 10 mm ve üzeri Negatif kabul edilir BCG ye atfedilir Pozitif kabul edilir Negatif kabul edilir Şüpheli kabul edilir (testten sonraki 7-14 gün içinde test tekrarlanır. Yine 5-9 mm bulunursa negatif, 10 mm ve üzerinde bulunursa pozitif kabul edilir) Pozitif kabul edilir *Bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu ve HIV pozitiflerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.

28 Reaksiyonun değerlendirilmesi erlendirilmesi (ATS,CDC, AAP, IDSA) Pozitif olan endürasyon çapında LTBI ve hastalık gelişme riski belirleyicidir Epidemiyolojik ve klinik bulgular dikkate alınır

29 Endürasyon 5 mm TB hastası ile yakın temas Klinik ve radyolojik olarak TB şüphesi İmmünsuprese hastalar organ transplantasyonu >1 ay > 15 mg/gün KS HIV

30 Endürasyon 10 mm Dissemine hastalık riski yüksek çocuklar <4yaş Medikal koşullar Hodgkin, lenfoma, DM, KBY, malnütrisyon

31 Endürasyon 10 mm TB ile temas riskini arttıran durumlar Kendisi veya ailesi yüksek prevalanslı bölgede doğanlar HIV ile enfekte, evsiz, ilaç bağımlısı, bakımevinde kalan, göçmen tarım işçisi gibi yetişkin ile sık temas öyküsü Endemik bölgeye seyahat

32 Endürasyon 15 mm TB için risk faktörü olmayan 4 yaşın üstü çocuklar

33 PPD nin akciğer TB tanısında spesifite ve sensitivitesi Ursavaş A ve ark. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 30 (1) 11-15, 2004

34 Yalancı negatiflik (-) LTBI veya aktif TB hastalığı ekarte etmez Çocuklarda %10-25 TB hastalarında TCT pozitifliği Çocuk %89; Erişkin %54 Nelson LJ, et al. Pediatrics 2004;114:

35 Test edilen kişiyle ilgili faktörler (1) İnfeksiyonlar -Viral (HIV, kızamık, kabakulak, suçiçeği) -Bakteryel (Tifo,brusella, lepra) -Fungal (Blastomikoz) Canlı virüs aşıları (Kızamık, kabakulak, polio). (Kızamık aşısı yapılmışsa test 4-6 hafta ertelenmelidir)

36 Test edilen kişiyle ilgili faktörler (2) Lenfoid organ hastalıkları (Hodgkin, lenfoma, lösemi, sarkoidoz) İlaçlar (KS, immünsupresif ilaçlar) Metabolik bozukluk (KBY) Protein eksiklikleri (beslenme yetersizliği, kronik malnütr.)

37 Test edilen kişiyle ilgili faktörler (3) Yaş (<3ay ve yaşlılar) TB infeksiyonundan sonra <10 hafta Sitokinlerin inhibisyonu Ağır TB (Örn; milyer TB) Stres (cerrahi, yanık, mental hastalık, greft versus host)

38 Test solüsyonu ile ilgili durumlar Uygunsuz saklama (Isı ve ışığa maruziyet) Kimyasal denatürasyon Kontaminasyon Adsorpsiyon (Tween 80 ilavesi ile kısmen önlenir)

39 Uygulama ve okuma ile ilgili durumlar Antijenin azlığı (yetersiz doz) Subkütan enjeksiyon Enjeksiyonu geciktirme Deneyimsiz okuyucu Okumada ve kaydetmede hata

40 Yalancı Pozitif TCT Nontüberküloz Mikobakteri (NTM) Çoğunlukla 10 mm BCG Aşılaması Risk faktörüyle birlikte değerlendirilmeli

41 BCG ve TCT Yenidoğandaki aşılamadan sonra TCT pozitifliği oranı ( 10mm) 3 ay % ay % yaş %0-18 AAP.Pediatrics 2004; 114:

42 BCG skarı olan 1-6 yaş arası kreş çocuklarında PPD reaksiyonu 0-4 mm % mm %6.7 >10 mm %19.8 Kurçer MA, ve ark. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48:

43 Singapur da okul çocuğunda YD döneminde BCG aşısı olanların 12 yaşta %17 si TCT 10mm Chee CBE, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med 164, 2001:

44 Erişkinlerde 2835 ve 1071 kişide PPD endurasyon çapı 10 mm olanlar: %67.3 ve % yaşın altında % yaşın üstünde %76.9 Uçan ES, ve ark. Toraks Dergisi 2000;1: Karadağ M, ve ark. Tüberküloz ve Toraks 1994;42(4):257-9.

45 Yüksek TB prevalansı TCT LTBI BCG? Reaksiyon LTBI? BCG? Reaksiyon (BCG) Reaksiyonun büyüklüğü 3-19 mm arasıdır (-) koruma düzeyi

46 BCG vetct LTBI olasılığı ne zaman artar? BCG aşısı sonrası >5 yıl zaman geçmesi (Max 10 yıl) Geniş TCT reaksiyonlarında

47 BCG vetct LTBI olasılığı ne zaman artar? Skar sayısının az olması Yüksek TB prevalansı Bazal TCT sonraki TCT değerinde >10 mm artış

48 Reaksiyonun değerlendirilmesi erlendirilmesi (SB Verem Savaş Daire Bşk) B BCG lilerde BCG sizlerde 0-4 mm 5-14 mm 15 mm ve üzeri 0-4 mm 5-9 mm 10 mm ve üzeri Negatif kabul edilir BCG ye atfedilir Pozitif kabul edilir Negatif kabul edilir Şüpheli kabul edilir (testten sonraki 7-14 gün içinde test tekrarlanır. Yine 5-9 mm bulunursa negatif, 10 mm ve üzerinde bulunursa pozitif kabul edilir) Pozitif kabul edilir *Bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu ve HIV pozitiflerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.

49

50 Booster fenomeni ve iki basamaklı test Bazal TCT negatif TBI yıllar önce 1-3 hafta sonra TCT tekrarlanır İkinci TCT pozitif

51 İki basamaklı test 1. Gelecekte regüler test yapılması planlanan 2. Son 12 ayda TCT testi yapılmamış 3. İlk yapılan test ile Negatif sonuç çıkarsa Yaşlılarda ve BCG aşılı olanlarda Booster etki sık

52 TCT ne zaman kontrendikedir? Daha önce TCT ile ağır reaksiyon öyküsü (Anaflaksi, nekroz, ülserasyon) Uygulanan yerde yanık, ekzema

53 TCT uygulama ve yorumlamadaki sorunlar 1. Spesifitesi düşük (BCG aşısı-ntm) 2. Sensitivitesi değişken 3. Yalancı negatiflik yüksek 4. İkinci kez hasta viziti 5. Değerlendirme kişiye bağımlı Avantajlar 1. Ucuz 2. Basit teknoloji

54 Invitro IFNGRA T hücreleri mikobakteryel antijen ile yeniden karşılaştığında gamma IFN üretirler

55 PPD ESAT-6 (early secreted antigen target 6) CFP-10 (culture filtrate protein 10) TB 7.7

56 M.Tb genomunun RD-1 (region of difference 1) bölgesindeki genler tarafından kodlanan ag.ler ESAT-6 CFP-10 (+) M.tuberculosis M.kansasii, M.szulgai, M.marinum (-) BCG Diğer NTM ler

57 ELISPOT T-SPOT-TB (Oxford Immunotec, Abingdon UK)

58 ELISA (Cellestis, Victoria Australia) Quantiferon TB testi (PPD) Quantiferon TB-Gold (RD1) Quantiferon TB-Gold-In tube

59 IFNGRA LTBI saptamada TCT ye oranla NTM ve BCG den etkilenmeden daha spesifik sonuç verdiği bildirilmektedir Mazurek GH, et al. JAMA 2001; 286:1740. Kang YA, et al. JAMA 2005; 293:2756.

60 IFNGRA 75 çalışmayı kapsayan derleme LTBI saptama oranları % 80 TCT ve gamma IFN testi %60-80 örtüşüyor Yüksek cut-off değerlerinde %96 uygunluk Pai, M, et al. Lancet Infect Dis 2004; 4:761. Yew WW,et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:

61 1226 erişkin BCG aşısı (+) MAC (+) 94 MAC hastasında Daha çok TCT pozitifliği Daha çok IFNGRA negatifliği QFT-TB (+) %7 TCT (+) %61 Mazurek, GH, et al. JAMA 2001; 286:1740. Kobashi, et al.clin Infect Dis 2006; 43:1540

62 BCG yapılanlarda daha fazla TCT pozitifliği ELISPOT testi ile BCG arasında aynı ilişki gösterilememiştir Ewer K, et al. Lancet 2003; 361:1168

63 IFNGRA aktif hastalık ile LTBI ayırımını yapmamakta <17 yaş? İmmünkompromize hasta? Yakın zaman TB temasında duyarlılık? MMWR Recomm Rep 2005; 54:

64 IFNGRA Ağır malnütrisyonda HIV enfeksiyonunda TB için TCT testinden daha sensitif Liebeschuetz S, et al. Lancet 2004;364:

65 T SPOT TB testi ve TCT karşılaştırması Aktif TB hastası ile temaslı 138 immünsuprese hematoloji hastası TB SPOT TB testi daha fazla duyarlı Piana, F, et al. Eur Respir J 2006; 28:31.

66 Başarılı TB tedavisi sonrası ELISPOT ile azalan ag.ler gösterilmiştir tedaviye yanıt kriteri? Aiken AM, et al. BMC Infect Dis 2006; 6:66

67 Quantiferon TB-Gold CDC tavsiye rehberleri 2005 yılında yayınlandı MMWR Recomm Rep 2005; 54:

68 TCT ve IFNGRA FARKLARI Özellik TCT IFNGRA BCG ile Y(+) Var Yok NTM ile Y(+) Var Yok Booster Var Yok Sonuç 2-3 gün 1-2 gün Hasta viziti İki Bir Maliyet Laboratuvar Düşük Gerekli değil Orta-yüksek Gerekli

69 Sonuç TCT, TB tanısında tek başına yeterli değildir 15 mm üzeri değerler, risk veya BCG aşı durumuna bakılmadan pozitif kabul edilir mm arasındaki değerler BCG aşısına da bağlı olabileceğinden dikkatli değerlendirilmelidir. TB bulgusu veya temas varlığında enfeksiyon lehine değerlendirilebilir

70 Sonuç Her ülkenin kendi sınır değerlerine yönelik çalışmalara ihtiyaç vardır Invitro INFGRA ile BCG ve NTM nin neden olduğu yalancı pozitiflik oranlarının azaldığı bildirilmektedir

71