Vascular function in chronic end-organ damage Ulu, Nadir

Transkript

1 Vascular function in chronic end-organ damage Ulu, Nadir IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2009 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Ulu, N. (2009). Vascular function in chronic end-organ damage: pharmacological characterization of vasomotor function in systemic vasculature Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Özet Özet Kan damarlarının lümeni vasküler homeostazın sürekliğini sağlayabilmek için fiziksel, metabolik ve inflamatuvar durumlardaki değişiklikleri algılayarak dolaşımdaki kan hücreleri ile vasküler düz kas hücreleri (VDKH) arasındaki iletişimi mümkün kılan endotel hücreleri ile kaplıdır. Bir damar yatağındaki vasküler fonksiyonun düzenlenmesi lokal olarak üretilen endotel kaynaklı sinyaller ile VDKH nin karşılıklı ilişkisinin bir sonucudur. Klinik ve deneysel çalışmalar, kronik organ disfonksiyonun vasküler fonksiyonu bozduğunu göstermiştir. Bu nedenle kronik uç organ yetmezliği artık izole organ hasarından ziyade, endotel ve/veya VDHK düzeyinde vasküler değişikliklerin de eşlik ettiği progresif bir durum olarak tanımlanmaktadır. Dolayısıyla vasküler disfonksiyon terimi, hem endotel hücresi hem de VDHK fonksiyonunda hastalık seyri boyunca gelişen değişiklikleri kapsamaktadır. Bu tezin 1. Kısmı nda yer alan çalışmalarda, kronik böbrek veya kalp hastalıklarına sahip farklı hayvan modellerinde endotele bağımlı vasküler gevşeme fonksiyonu araştırılmıştır. Kronik uç organ hasarında endotele bağımlı vasküler gevşeme a. Kronik böbrek hastalığı: Kronik böbrek hastalığındaki endotel kaynaklı değişiklikleri ortaya koymak için ilk olarak, adriamisin ile oluşturulan deneysel sıçan böbrek hastalığı modelinde vasküler fonksiyonu araştırmayı amaçladık (1. Kısım, 2. Bölüm). Bu model her ne kadar iyi tanımlanmış bir böbrek hastalığı modeli olsa da, bu çalışmada, vasküler yapıların adriamisine maruz bırakılmasının ve nefrozun, vasküler fonksiyonu farklı şekillerde etkilediğini tespit ettik. Adriamisin, nefrozdan bağımsız olarak, endotele bağımlı vasküler gevşemeyi büyük olasılıkla reseptör aracılı uyarılmış nitrik oksit (NO) salgılanmasında bir bozulmaya neden olarak azaltırken, eşlik eden renal hastalığın bu bozukluğu daha fazla artırmadığı görüldü. Diğer yandan nefroz, adriamisinin vasküler yapılar üzerine olan direkt etkilerinde bir değişikliğe yol açmadan bazal NO salgılanmasını azalttı. Bazal NO salgılanması önemli bir vasküler savunma mekanizmasıdır ve bu mekanizmanın bozulması proteinürik hastalarda arttığı belirlenen kardiyovasküler morbiditede rol oynayabilir. Bu bulgular, adriamisin ile oluşturulan deneysel böbrek hastalığı modelinde yapılan 197

3 Chapter 9 vasküler çalışmaların değerlendirilmesinde, nefrozun ve adriamisinin farklı etkileri olduğunun göz önünde bulundurulması gerektiğini düşündürmektedir. Vasküler fonksiyonun ve bunun kardiyovasküler sonuçlarının daha iyi değerlendirilebilmesi için genetik hayvan modelleri gibi farklı deneysel kronik böbrek hastalığı modellerinde yapılan çalışmalara gereksinim vardır. Bu yüzden, 3. Bölüm de yer alan çalışmada, erken yaşta gelişen ve ilerleyen yaşlarda son dönem böbrek yetmezliğine bağlı erken ölüme neden olan hipertansiyon, proteinüri ve şiddetli glomerülosklerozun eşlik ettiği bir genetik böbrek hastalığı modeli olan Fawnhooded Hipertansif (FHH) sıçanlarda endotele bağımlı vasküler gevşeme fonksiyonunu araştırdık. Bu çalışmada, üç farklı yaştaki (böbrek hasarı olmayan veya hafif ya da şiddetli böbrek hasarı olduğu bilinen yaştaki) FHH sıçanlar kullanılarak vasküler disfonksiyon ile kronik böbrek hastalığı gelişimi arasındaki zamansal ilişki araştırılmıştır. Bulgularımız, sistemik vasküler değişikliklerin vasküler yapının bulunduğu yere bağlı olacak şekilde ya renal hasar gelişimiyle birlikte olduğunu ya da renal hasardan sonra ortaya çıktığını göstermiştir. Ayrıca sistemik vasküler disfonksiyon renal hasarın şiddeti ile ilişkili gibi göründüğü için renal hasarı sınırlayan tedavi yöntemlerinin vasküler fonksiyon üzerine de (indirekt olarak) yararlı etkileri olabileceği düşünülebilir. Vasküler (dis)fonksiyonun yukarıda tanımlanan özellikleri ışığında, vasküler disfonksiyon gelişiminde böbrek hastalığının nedensel rolünü araştırmak amacıyla, 4. Bölüm de, FHH sıçanları ile yine proteinüri, hipertansiyon ve fokal glomerülosklerozun eşlik ettiği diğer bir genetik böbrek hastalığı modeli olan Munich Wistar Fromter (MWF) sıçanları karşılaştırdık. Benzer derecede böbrek hasarı olan bu iki farklı tür sıçan modelinde endotel fonksiyonunun ve bu fonksiyonda görev alan yolakların benzer şekilde etkileneceğini beklerken, sürpriz bir şekilde, endotel disfonksiyonu bu iki tür arasında farklılıklar gösterdi. Aorttaki endotele bağımlı gevşeme kapasitesi MWF hayvanlarda azalmışken FHH sıçanlarda korunmuştur. Çalışmalarımız, endotelden salgılanan ve VDKH nde kasılmaya yol açan siklooksijenaz (COX) ürünlerinin sentezinin her iki sıçan türünde farklı olduğunu göstermiş ve dolayısıyla vasküler disfonksiyonun gelişimindeki farklılığı açıklaması açısından güçlü kanıtlar sağlamıştır. MWF sıçanlarda gözlenen endotel disfonksiyonu 198

4 Özet endotelden salgılanan vazodilatatör COX ürünlerinden vazokonstriktör ürünlere doğru bir değişim nedeniyle gerçekleşmiş olabilir. Bu değişimin önceki bazı çalışmalarda hipertansiyon ve metabolik sendrom gibi kronik hastalık modellerinde gösterilmesi endotel disfonksiyonun gelişimi açısından ortak bir mekanizma olduğunu düşündürmektedir. b. Kronik Kalp Hastalığı: Vasküler sistem, kronik böbrek hastalığına benzer şekilde kronik kalp hastalığında da önemli ölçüde etkilenir. Miyokard enfarktüsü sonrası gelişen kalp yetmezliği, endotel disfonksiyonu ve periferik direnç artışı ile karakterize bir periferik vasküler hastalık olarak kabul edilir. Günümüzde kalp yetmezliğinde kullanılan tedavi yöntemleri tek başına kalp fonksiyonlarını iyileştirmeden öte aynı zamanda periferik vasküler disfonksiyonu önlemeyi ve/veya geriletmeyi hedeflemektedir. Kalp hastalıklarının tedavisi için yeni geliştirilen seçeneklerden bir tanesi kalp hızının düşürülmesidir. Kalp hızındaki düşmenin kalpteki anjiogenezi artırarak yararlı olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, 1. Kısım 5. Bölüm de detaylı olarak anlatılan çalışmamızda, miyokard enfarktüsü ile oluşturulan deneysel kalp yetmezliği modelinde, erken ya da geç dönemde başlanan selektif uzun-dönem kalp hızını düşürücü tedavilerin endotel disfonksiyonu üzerindeki rolünü araştırdık. Bu çalışmada, daha önceden de gösterdiğimiz üzere torasik aortta tespit edilen periferik endotel fonksiyonundaki azalma, temel olarak NO-bağımlı gevşemeden EDHF-bağımlı gevşemeye değişimden kaynaklanmaktaydı. Bu son bulgu, aortta NO aracılıdan EDHF aracılı gevşemeye dönüşümün, endotel disfonksiyonunun bir belirteci olarak kullanılabileceğini savunan genel görüşü desteklemektedir. Buna rağmen ne erken ne de geç dönemde kronik kalp hızı düşürülmesi miyokard enfarktüsü sonrası gelişen aortik endotel disfoksiyonunu önlememiş/azaltmamıştır. Bu çalışmadan elde edilen veriler tek başına kalp hızının düşürülmesinin kronik kalp hastalıklarındaki periferik endotel disfonksiyonu üzerinde direkt etkisi olmayabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, farklı vasküler yataklarda ve özellikle daha küçük çaptaki direnç arterlerinde yapılacak ileri çalışmalar önem taşımaktadır. 199

5 Chapter 9 Kronik uç organ hasarında vasküler kasılma fonksiyonu Kronik hastalıklardaki endotele bağlı gevşeme fonksiyonu vasküler fonksiyonun bir göstergesi olarak yaygın olarak çalışılmışken damarların kasılma özellikleriyle ilgili sınırlı miktarda bilgi mevcuttur. Bu nedenle, 2. Kısım da sunulan çalışmalarımızda damarların kasılma fonksiyonu üzerine de odaklandık. Önceki çalışmalarda, kronik durumlardaki vasküler remodeling, alfa 1 - adrenoseptörlerin (α 1 -AR) aşırı uyarılması ile ilişkilendirilmiştir. Bu ilişkide epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EBFR) transaktivasyonunun önemli rolü olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle 6. Bölüm de anlatılan çalışmamızda sağlıklı hayvanların aortlarındaki α 1 -AR aracılı vasküler kasılma cevabında EBFR nin rolünü araştırdık. Sonuçlarımız, EBFR transaktivasyonunun, sıçan aortundaki α 1 -AR üzerinden olan kasılma cevabına fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) ve hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK) yolaklarının aktivasyonu ile aracılık ettiğini düşündürmektedir. Bu bulgular, kronik kalp ve böbrek hastalıklarında EBFR transaktivasyonunu engellemeyi hedefleyen yeni ilaçların geliştirilmesinde önemli rol oynayabilir. 7. Bölüm de asıl amacımız diğer bir kronik uç organ hasarı modelinde vasküler fonksiyonu araştırmaktı. Bu amaçla spontan olarak metabolik sendrom gelişen Zucker Diabetik Fatty (ZDF) sıçanlarda vasküler fonksiyonu değerlendirdik ve özellikle α 1 -AR aracılı vasküler kasılmada EBFR transaktivasyonunun rolünü ortaya koymaya çalıştık. İkincil amacımız ise metabolik sendrom tedavisinde kullanılan vildagliptinin (dipeptidil peptidaz-iv enzim inhibitörü) vasküler fonksiyon üzerine olan etkilerini incelemekti. Metabolik sendromlu, 25 haftalık ZDF sıçanlarda aorttaki endotelden bağımsız kasılma cevabı kısmen korunmuş gibi görünmekle birlikte, bu yaşta VDKH kasılma cevabındaki azalmanın yaşın etkisiyle maskelenmiş olabileceğini de belirtmek gerekir. İleri yaştaki ZDF sıçanlardaki α 1 -AR aracılı kasılma cevaplarının daha genç sıçanlarla (16 haftalık) karşılaştırıldığında azalmış olması bu düşünceyi desteklemektedir. 6. Bölüm de yer alan sağlıklı sıçanlardaki önceki gözlemlerimizle uyumlu olacak şekilde EBFR inhibisyonu α 1 -AR cevabının yanı sıra anjiotensin II Tip 1 reseptör aracılı kasılmaları da azaltmıştır. Sonuçlarımız, EBFR transaktivasyonunun izole sıçan aort kasılmasına kısmen aracılık ettiğini 200

6 Özet destekler niteliktetir. Bunlara ek olarak, önceki çalışmalarla uyumlu olacak şekilde metabolik sendromlu sıçanlarda aorttaki endotele bağımlı gevşeme kapasitesi azalmıştır. Ayrıca dipeptidil peptidaz-iv inhibitörü ile kronik tedavi aorttaki vasküler disfonksiyonu önleyememiştir. Bununla birlikte, dipeptidil peptidaz-iv inhibisyonunun metabolik sendromdaki yararlı etkilerinin vasküler disfonksiyonu önlemekten bağımsız olduğu sonucuna varmadan önce bu tedavinin farklı vasküler yataklardaki etkilerini araştıran çalışmalara gereksinim vardır. Son olarak, 8. Bölüm de böbrek iskemisi oluşturulduktan sonra kronik olarak plasebo ya da bir EBFR inhibitörü ile tedavi edilen sıçanlarda EBFR transaktivasyonunun α 1 -AR aracılı vasküler kasılma cevabına olan katkısını araştırmayı amaçladık. Yakın zamanda, artan EBFR sinyal iletiminin reaktif oksijen türleri oluşumuna bağımlı bir yolak aracılığıyla böbrek iskemi/reperfüzyon (I/R) hasarı sonrasında gözlemlenen onarım mekanizmasında yer aldığı gösterilmiştir. Bundan dolayı böbrek I/R hasarı sonrasında sistemik olarak EBFR aktivasyonu olabileceği düşünülmüştür. Bu nedenle çalışmamızda sıçan böbrek I/R hasarı modelinde in vivo kronik EBFR inhibisyonunun aortik vasküler kasılma fonksiyonu üzerindeki etkisini deneysel EBFR kinaz inhibitörü, PKI 166, kullanarak araştırdık. Kontrol (böbrek hasarı olmayan) sıçanlardan elde edilen veriler, 6. Bölüm de anlatılan ve α 1 -AR aracılı kasılmaların azalmasına neden olan akut in vitro EBFR inhibisyonunun aksine, kronik in vivo EBFR inhibisyonunun α 1 -AR aracılı kasılmaları etkilemediğini gösterdi. Kronik ve akut EBFR inhibisyonunun α 1 -AR aracılı kasılma üzerine olan etkilerindeki bu farklılık, EBFR transaktivasyonunun kısa süreli ve hızlı bir kinetiğinin olmasıyla açıklanabilir. Bununla birlikte, EBFR nin PKI 166 ile kronik inhibisyonu I/R uygulanan sıçanlarda fenilefrin (FE) aracılı aort kasılmasını anlamlı olarak azaltmıştır. Ek olarak, EBFR nin AG1478 ile akut olarak da inhibisyonu I/R sonrasında uygulanan PKI 166 tedavisinin etkisini artırmıştır. Bu bulgular, böbrek I/R hasarı sonrasında kronik EBFR inhibisyonunun, FE aracılı aort kontraksiyonunun EBFR ye bağımlı olmayan bileşenini azalttığını düşündürmektedir. Kontrol (sham) ve I/R gruplarında KCI aracılı aort kasılmaları benzer olduğu için Ca 2+ duyarlılığında bir değişim olası 201

7 Chapter 9 değildir. EBFR nin, α 1 -AR aracılı vasküler kasılma fonksiyonunda böbrek I/R hasarı sonrasında gözlenen artan rolünün etki mekanizması ileri çalışmalarla belirlenecektir. Sonuçlar Bu tezde kapsamlı bir şekilde tartışıldığı üzere, böbrek ve kardiyovasküler hastalıklardaki risk faktörlerinin arterlerin yapı ve fonksiyonlarını endotel ve/veya VDKH seviyesinde değiştirerek önemli etkiler gösterdikleri giderek daha çok netlik kazanmaktadır. Arterlerdeki bu tür patolojk değişiklikler uç organ disfonksiyonunun ilerlemesine neden olarak ve bunu takiben ek vasküler patolojilerin gelişmesi riskini artırarak kısırdöngü oluşturur. Bu kısırdöngünün tespit edilip kırılması son derece önemlidir. Bununla birlikte vasküler disfonksiyonun kronik organ hasarına tek başına neden mi olduğu yoksa organ hasarının bir sonucu mu olduğu henüz kesinlik kazanmamıştır. Bu sorunun cevabını bulmada kronik organ hasarının en önemli risk faktörlerinden biri olan hipertansiyon konusunda yapılacak çalışmalar yararlı olabilecektir. Önceleri, yaygın anlayış endotel disfonksiyonun kronik kan basıncı artışı sonrasında geliştigi ve dolayısıyla hipertansiyonun bir sonucu olduğu yönündeydi. Ancak yakın zamanda yapılan çalışmalarda bu görüşün aksine hipertansiyonun tedavi edilmesinin endotel fonksiyonunu iyileştirmediği gösterilmiştir. 5. Bölüm de anlatılan kronik kalp hastalığı modelindeki çalışmamızda, bu son bahsedilen hipotezi destekler nitelikte ek bulgular elde ettik. Kalp yetmezliği olan sıçanlarda kronik metoprolol ve ivabradin tedavileri kalp hızını düşürerek kardiyak fonksiyonu başarılı bir şekilde iyileştirirken, her iki tedavi yöntemi de endotel disfonksiyonunu düzeltmedi. Son zamanlarda yapılan çalışmalar kan basıncının beta-blokörler ile düşürülmesinin endotel fonksiyonunu iyileştirmediği halde anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ya da anjiotensin reseptör blokörleri ile yapılan tedavilerin endotel fonksiyonunu önemli ölçüde düzelttiğini göstermiştir. Bu durum renin-anjiotensin-aldosteron sistemini (RAAS) hedef alan tedavi yöntemlerinin direkt olarak vasküler fonksiyonu da iyileştirebileceği görüşünü desteklemektedir. Vasküler disfonksiyonun hipertansiyonun sebeplerinden biri olabileceği görüşünü destekleyen bir başka kanıt ise esansiyel 202

8 Özet hipertansiyonu olan hastaların normotansif çocuklarında bozulmuş endotel fonksiyonu bulunmuş olmasıdır. Benzer şekilde, bizim laboratuvarımızda elde edilen sonuçlar da böbrekteki uç organ hasarının patofizyolojisinde erken dönemde gözlenen vasküler disfonksiyonun rol oynadığını göstermiştir. Vasküler disfonksiyonun kronik organ hasarının gelişmesinde ve ilerlemesindeki nedensel etkisine bir başka örnek olarak endotel disfonksiyonunun organ rejeksiyonu sürecindeki tetikleyici rolünün gösterildiği kronik transplant rejeksiyonunu konu alan çalışmalar verilebilir. Endotel hücre hasarı, progresif graft rejeksiyonunu hızlandırdığı bilinen VDKH disfonksiyonundan daha önce gerçekleşir. Bu yüzden, yukarıda ortaya konulan kanıtlar birlikte değerlendirildiğinde, bu tez, vasküler disfonksiyonun yalnızca progresif organ hasarının değil aynı zamanda kronik uç organ hastalıklarının etyolojisinin de bir bileşeni olduğuna dair ipuçları sunmaktadır. Kronik hastalıklarda gözlenen vasküler disfonksiyonun mekanizması karmaşık bir yapıya sahiptir. Mevcut literatürde, VDKH sini gevşeten endotel kaynaklı faktörlerden NO ve EDHF en sık olarak dikkate alınmış ve çalışılmıştır. Bu tezin sonuçları endotel kaynaklı gevşetici faktörlerin üçüncü bileşeni olan prostasiklin (PGI 2 ) ve tromboksan A 2 gibi COX ürünlerinin daha dikkatli bir şekilde değerlendirilmeyi hak ettiğini düşündürmektedir. PGI 2 ve NO nun etkileri birbirleri ile yakından ilişkilidir. PGI 2, NO salgılanmasını artırırken NO ise PGI 2 nin VDKH üzerindeki etkisini kuvvetlendirir. Ek olarak, 4. ve 7. Bölümler de de belirtildiği üzere artmış vazokonstriktör COX ürünlerinin endotel disfonksiyonunun gelişiminde önemli katkıları vardır. Bulgularımızı destekler şekilde, artan endotele bağımlı kasılmalarda, endotel hücresinde artmış COX-1, prostasiklin ve tromboksan sentaz ekspresyonlarının ve tromboksan/prostaglandin endoperoksit (TP) reseptör sensitivitesinin rol oynadığı gösterilmiştir. Bu nedenle, endotele bağımlı hiperkonraktilitenin önlenmesinde selektif COX enzim inhibisyonunun ya da TP reseptör antagonizmasının etkilerini araştıracak ileri çalışmalar oldukça önemlidir. Bu tür tedavi yaklaşımlarının kronik hastalıklarda gözlenen endotelden kaynaklanan vazoaktif maddelerin salgılanmasındaki dengesizliği COX yolağını selektif olarak bloke ederek düzeltme potansiyeli olabilir. 203

9 Chapter 9 Günümüzde kronik organ hasarında gözlenen vasküler disfonksiyonun belirlenmesindeki yaklaşım neredeyse tamamen endotele bağımlı vasküler gevşeme üzerine odaklanmaktadır. Böylelikle, endotele bağımlı ve endotelden bağımsız VDKH kasılmasındaki değişiklikler ile ilgili daha az miktarda bilgi birikimi elde edilmiştir. Gerçekte, son dönem böbrek hastalığı, hipertansiyonu veya kalp yetmezliği olan hastalarda α1-adrenoseptör agonistlerine verilen cevabın arttığı gözlenmiştir. Bundan öte, kronik hastalıklardaki vasküler fonksiyon ile ilgili çalışmalar daha çok, büyük çaplı conduit arterlerde gerçekleştirilmiştir. Bununla birlikte, son zamanlardaki çalışmalar VDKH fonksiyonunun periferik direnci belirleyen küçük çaplı arterlerde de değiştiğini açıkça göstermiştir. Küçük çaplı direnç arterlerindeki miyojenik tonus periferik direncin bazal seviyesini belirler. Periferik direnç artışı hipertansiyon ve kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler hastalıkların belirleyici bir özelliğidir. Benzer şekilde, biz de sıçan mezenter arterlerinde miyojenik tonusun hem kronik kalp yetmezliği hem de hipertansiyon (Xu et al., yayınlanmamış veri) modellerinde arttığını, buna karşın 5/6 nefrektomi ile oluşturulan kronik böbrek yetmezliğimodelinde ise azaldığını gözlemledik. Bu modellerdeki artmış miyojenik kasılmada EBFR nin katkısının olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, öncelikle, kronik hastalıklarda vasküler fonksiyonu hem gevşeme hem de kasılma fonksiyonu açısından araştıran ve her iki yöndeki tedavi girişimlerine verilen vasküler cevabı takip eden çalışmalar vasküler disfonksiyonun önlenmesi/geriletilmesinde yeni hedefler sağlayabilir. İkinci olarak, vasküler sistemin heterojen bir yapısı olduğu bilinmektedir ve büyük çaplı arterlerin fonksiyonlarının değerlendirilmesi her zaman daha küçük çaptaki arterlerin gerçek fonksiyonunu temsil etmeyebilir. Bu yüzden vasküler fonksiyonun hem büyük hem de küçük çaplı arterlerde bir bütün olarak değerlendirilmesi kronik hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek olası vasküler hedeflerin belirlenmesinde kesinlikle yardımcı olacaktır. Bu tezin 2.Kısmı nda sunulduğu üzere, vasküler disfonksiyon aynı zamanda arterlerin kasılma özelliklerindeki bozulmayı da içerir. VDKH kasılma disfonksiyonundaki kilit noktalardan biri EBFR nin özellikle farklı G-proteini ile kenetli reseptörler (GPKR) tarafından transaktive edilmesi ile bu kasılma 204

10 Özet yanıtına olan katkısında saklı olabilir. Çalışmalarımızda, EBFR transaktivasyonunun PI3K ve ERK yolaklarını aktive ederek α1-ar aracılı kasılma cevabına önemli katkı sağladığını gösterdik (Bölüm 6). Dahası, yukarıda da altı çizildiği üzere EBFR transaktivasyonunun küçük çaplı arterlerde miyojenik tonusun artışında da rolü vardır. EBFR transaktivasyonu, bu tezde sunulan α1-ar den başka anjiotensin II Tip 1, endotelin-1 Tip A, β2-adrenerjik, M1 muskarinik asetilkolin, ve serotonin reseptörleri gibi diğer GPKR lerde de gözlenmiştir. Bugüne kadar, EBFR hedef alınarak geliştiren yeni tedavi yöntemleri başlıca kanser araştırmalarında uygulanmıştır. Bu araştırmalarda EBFR ye özgül monoklonal antikorların (cetuximab, panitumumab) veya EBFR nin tirozin kinaz bölgesini hedef alan inhibitörlerin (erlotinib, gefitinib, lapatinib) kullanımını içeren iki yaklaşım prensibi vardır. İleri çalışmalar ile her iki ilaç grubunun kronik organ hasarına eşlik eden vasküler disfonksiyon üzerine olan etkileri araştırılmalıdır. Bununla birlikte, monoklonal antikorların transaktive edilmiş EBFR üzerindeki etkileri halen kanıtlanmadığı için bu tür çalışmalarda ilk olarak tirozin kinaz inhibitörlerinin etkisinin araştırılması akla daha yatkın gibi görünmektedir. Bu tedavi stratejisinin başarılı olması, bu yolakta katkısı olan diğer kilit bileşenler hedeflenerek EBFR transaktivasyonunun engellenmesi sayesinde kronik hastalıklara eşlik eden vasküler patolojilerin tedavisinde kullanılacak yeni ilaç gruplarının geliştirilmesine yardımcı olabilecektir. EBFR transaktivasyonunun kronik uç organ hasarındaki vazomotor fonksiyonun düzenlenmesindeki rolünü belirlemede kronik hastalık hayvan modellerinde yapılacak çalışmalar oldukça önemlidir. 205

11