ISSN: Cilt: 3, Sayı: 4, BioExPERT. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl

Transkript

1 ISSN: Cilt: 3, Sayı: 4, 2013 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl

2

3 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Yazarlar Doç. Dr. Gülen Hatemi İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Lale Öcal İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Mehmet Akif Öztürk Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara Doç. Dr. İsmail Şimşek GATA, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara BioEXPERT Yıl: 3 Sayı: 4 Sayfa: 1-32 ISSN: YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Doç. Dr. Gülen Hatemi Prof. Dr. Lale Öcal Prof. Dr. Mehmet Akif Öztürk Doç. Dr. İsmail Şimşek Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel : Faks : info@sigmapublishing.com Sertifika No: Has Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Yüzyıl mahallesi, MAS-SİT Matbaacılar Sitesi, 3. Cadde, 199A, Bağcılar İstanbul Tel: Sertifika No: Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

4 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl İçindekiler y Önsöz.... II Prof. Dr. Nurullah Akkoç y Spondilartrit Tedavisinde Golimumab... 1 Doç. Dr. Gülen Hatemi y Ankilozan Spondilit ve Etanercept... 8 Prof. Dr. Lale Öcal y Ankilozan Spondilitte İnfliksimab, Biyobenzerleri ve Diğer Biyolojik İlaçlar ile İlgili Yeni Çalışmalar Prof. Dr. Mehmet Akif Öztürk y Psöryatik Artrit Tedavisinde Biyolojik İlaçlar Doç. Dr. İsmail Şimşek

5 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Önsöz Değerli Bioexpert Okuyucuları, Bu yıldan itibaren ACR ve EULAR da sunulan bildirilerin derlendiği 2 sayıya ek olarak, romatoid artrit ve spondiloartrit (SpA)/ankilozan spondilit (AS) de biyolojik tedaviler ve yeni çıkan ilaçlar ile ilgili son bir yılda yayınlanmış makalelerin gözden geçirileceği iki sayı daha yayınlayacağımızı bildirmiş ve romatoid artrit ile ilgili ilk sayıyı çıkarmıştık. Bu sayıda ise AS de biyolojik ilaçlarla yapılan çalışmaları gözden geçireceğiz. Son yıllarda AS nin erken dönemindeki henüz radyolojik hasar gelişmemiş olan hastaları da içine alan ve daha geniş bir spektrumu ifade etmek üzere aksiyal spondiloartrit (axspa) konsepti ortaya atılmıştır. Bu konsept hem radyografik (AS) ve hem de radyografik olmayan (nr-axspa) hastaları içine alır. AS de anti-tnf ajanların kanıtlanmış etkinliklerine rağmen, nr-axspa daki etkinlikleri halen yeni çalışmalarda araştırılmaktadır. Bu çalışmalardan bazılarını bu sayıda bulabilirsiniz. Etanercept ile yapılan ESTHER çalışması ve infliksimab ile yapılan INFAST çalışmaları hem AS ve hem de nr-axspa grupları içermektedir; adalimumab ile yapılan ABILITY çalışması ise yalnızca nr-axspa hastalarda gerçekleştirilmiş plasebo kontrollü bir çalışmadır. AxSpa lı hastalarda yapılan bu ve diğer çalışmalardan etanercept ile yapılanlar Dr. Lale Öcal tarafından; golimumab ve adalimumab ile yapılanlar Dr. Gülen Hatemi tarafından; infliksimab, biyobenzerleri ve diğer biyolojik ilaçlar ile ilgili yapılmış çalışmalar Dr. Akif Öztürk tarafından; psöryatik artrit tedavisinde biyolojik ilaçlarla yapılmış çalışmalar ise Dr. İsmail Şimşek tarafından gözden geçirildiler. Umarım hepinize yararlı olur. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Aralık, 2013

6

7 Cilt 3, Sayı 4 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Gülen Hatemi Spondilartrit Tedavisinde Golimumab Ankilozan spondilit (AS) tedavisinde golimumabın etkinliğinin ve güvenliliğinin değerlendirildiği ilk çalışma 2008 yılında yayınlanan GO-RAISE çalışmasıdır (1). Bu Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada aktif AS hastaları (BASDAI 4, bel ağrısı skoru 4) 24 hafta boyunca, 4 haftada bir golimumab 50 mg, golimumab 100 mg veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Yeterli yanıt alınamayan hastaların 16. haftada plasebo kolundalarsa golimumab 50 mg koluna; golimumab 50 mg kolundalarsa golimumab 100 mg koluna geçmeleri ve 24. haftada hâlâ plasebo grubunda olan hastaların golimumab 50 mg başlamaları planlanmıştır. Çalışmada, golimumab 50 mg koluna 138 hasta, 100 mg koluna 140 hasta ve plasebo koluna 78 hasta randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası olan 14. haftada ASAS20 kriterini sağlayan hastaların oranı 50 mg kolunda %59, 100 mg kolunda %60 ve plasebo kolunda %22 bulunmuştur. Bu etkinin 4. haftadaki ilk değerlendirmeden itibaren belirgin hale geldiği gözlenmiştir. Bunun dışında 24. hafta ASAS40 yanıtında, bazı hastaya bağlı değerlendirme ölçeklerinde ve serum CRP düzeylerinde de her iki golimumab kolunda plaseboya göre anlamlı değişiklik gözlenmiştir. Güvenlilik profili bu kısa süreli çalışmada genel olarak iyi bulunmuştur. Bu ilk yayında, çalışma sırasında yapılan radyolojik tetkiklerden ve uzatma planından bahsedilmemektedir. Geçtiğimiz yıl içinde GO-RAISE çalışmasının uzun dönem sonuçları, radyografik ilerleme üzerine etkisi, MRI ile değerlendirilen spinal inflamasyon bulguları üzerine etkisi, entesopati üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar ve bu çalışmanın kohortunda yapılan, serumda ölçülen bir biobelirteç çalışması yayımlandı. Uzun Dönemde Etkinlik ve Güvenlilik Braun ve arkadaşları, daha önce ilk 24 haftalık sonuçları yayımlanmış olan GO-RAISE çalışmasının 104. hafta sonuçlarını bildirmişlerdir (2). Daha önce belirtildiği gibi, 24. haftada başlangıçta plasebo kolunda olan hastalar da golimumab 50 mg almaya başlamışlardır. Araştırıcıların hastaların aldığı golimumab dozuna körlükleri 24. ve 104. haftalar arasında da sürmüştür Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Çalışmanın 5 yıl sürmesi planlanmıştır. Burada bildirilen 104. haftada ASAS20 yanıtı, ASAS40 yanıtı, ASAS kısmi yanıt ve BASDAI50 yanıtı kriterlerini sağlayan hastaların oranları ve BASFI, BASMI ve SF-36 skorlarında başlangıca göre gözlenen ortalama değişikliktir. Bu haftalarda tüm hastalar golimumab kullanmakta olduğundan, golimumab 50 mg ve 100 mg alan hastalar arasında istatistiksel karşılaştırma yapılmadığı söylenmektedir. ASAS20 yanıtı sağlayan hastaların oranı 104. haftada, başlangıçta plaseboya randomize olmuş olan grupta %38.5, golimumab 50 mg grubunda %60.1, golimumab 100 mg grubunda %71.4 bulunmuştur. Aynı haftada ASAS40 yanıtı sağlayan hastaların oranı ise plasebo grubunda %38.5, golimumab 50 mg grubunda %55.8, golimumab 100 mg grubunda %54.3 bulunmuştur. Plasebo kolundaki hastaların yeterli yanıt sağlanamadıysa 16. haftada ve yanıt sağlandıysa bile 24. haftadan itibaren golimumab 50 mg almaya başlamış olmasına rağmen 104. haftada ASAS20 ve ASAS40 yanıtı oranlarının her iki golimumab koluna göre daha düşük olması dikkat çekici görünebilir. Ancak bunun nedeni, intention to treat analizinde, plasebo kolunda 16. haftada yanıtsız kabul edilerek golimumab 50 mg almaya başlayan hastaların 104. haftada da yanıtsız kabul edilmesidir. Her 3 grupta, 104. hafta ortalama BASDAI ve BASFI skorları üçün altında bulunmuştur. Güvenlilik açısından sonuçlar 24. haftada gözlenene benzerdir. En sık görülen advers olay enfeksiyonlardır. Plasebo kolundaki hastaların %37.7 sinde golimumab 50 mg alanların %62 sinde ve golimumab 100 mg alanların %70.9 unda en az bir enfeksiyon gözlenmiştir. Bu 3 gruptaki ciddi enfeksiyon oranı ise sırasıyla %1.3, %1.4 ve %4.2 olarak bildirilmiştir. Çalışma boyunca en az bir ciddi advers olay gelişme oranı ve ciddi enfeksiyon geçirme oranı golimumab 100 mg grubunda diğer 2 gruba göre daha yüksektir. Çalışma boyunca ölen hasta olmamıştır. Golimumab 100 mg grubunda, başlangıçta quantiferon testi ve ppd negatif olan bir hastada, tüberküloz gelişmiştir. Sonuçta golimumabın uzun dönem kullanımda etkinliği ve güvenliliği değerlendirildiğinde, 24. haftada sağlanan klinik yanıtın 104. haftada da korunmuş 1

8 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 olduğu ve gelişen yan etkilerin de ilk 24 haftadakine benzer olduğu gözlenmiştir. Radyografik İlerleme Üzerine Etkinlik AS hastalarında radyografik hasarın, aktiviteden bağımsız olarak, fiziksel fonksiyonda bozulma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (3). Ancak AS de radyografik ilerleme, romatoid artritin aksine genellikle çok yavaş gelişir ve görünür hale gelmesi 10 yılı bulabilir. Bu nedenle herhangi bir ilacın radyografik ilerleme üzerine etkisini değerlendirmek zordur. Daha önce TNF-alfa antagonistleri ile yapılan çalışmalarda infliksimab, adalimumab ve etanercept ile yaklaşık 2 yıllık bir izlem süresinde radyografik ilerleme üzerinde bir etkinlik gösterilememiştir (4-6). Ancak daha uzun izlem süreli küçük bir çalışmada, 4 yıldan sonra infliksimab ile radyografik ilerlemede bir yavaşlama bildirilmiştir (7). Kısa süre önce yayımlanan, çok merkezli, prospektif gözlemsel bir çalışmada ise TNF-alfa antagonistlerinin radyografik ilerlemede %50 lik bir azalma ile ilişkili olduğu, bu etkinin hastalık başlangıcı ile tedaviye başlanması arasında 10 yıldan daha kısa bir süre olan hastalarda ve izlem süresi uzun olanlarda daha belirgin olduğu bildirilmiştir (8). TNF-alfa antagonistleri kullanan ve kullanmayan gruptaki hastaların modifiye Stoke Ankilozan Spondilit Spinal Skor (msasss) unda tam olarak kaç puanlık bir değişikliğin olduğu bildirilmemiştir. Ancak yılda en az 1 puanlık bir değişiklik ilerleme olarak kabul edilerek, logistik regresyon ile ilerleme ile ilişkili faktörler incelenmiştir. Bu yöntemle, TNF-alfa antagonistleri ile tedavinin radyolojik ilerleme ile ters bir ilişkisi olduğu (OR 0.52, %95 CI , p = 0.02) sonucuna varılmıştır. Bu çalışmada kullanılan TNF-alfa antagonistlerinin hangileri olduğu ve aralarında sonuçlar bakımından bir fark olup olmadığı bildirilmemiştir. Golimumabın radyografik ilerleme üzerine etkisini inceleyen, Braun ve arkadaşları tarafından yapılmış olan çalışmada ise, GO-RAISE çalışmasına katılan hastalar arasında plasebo grubundan 66, golimumab 50 mg grubundan 111 ve golimumab 100 mg grubundan 122 hastanın, başlangıçta, 104. ve 208. haftalarda lateral servikal ve lomber vertebra grafileri çekilmiştir (9). Bu grafiler, iki ayrı gözlemci tarafından, birbirlerinin değerlendirmelerine ve hastaların diğer bulgularına kör olarak, msasss kullanılarak skorlanmıştır. Hastaların başlangıçtaki ortalama msasss skorları, plasebo kolunda 16.1 ± 18.7, 50 mg golimumab kolunda 11.7 ± 16.4 ve 100 mg golimumab kolunda 13.5 ± 18.9 bulunmuştur. Çalışmada, ortalama msasss skorunda, başlangıca göre 104. haftada ve 208. haftada gözlenen değişiklik iki golimumab dozu ve plasebo kolu arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. Yüz dördüncü haftada gözlenen ortalama değişiklik plasebodan 50 mg a geçen grupta 1.6 ± 4.6, 50 mg golimumab grubunda 0.9 ± 2.7 ve 100 mg golimumab grubunda 0.9 ± 3.9 bulunmuştur. İki yüz sekizinci haftada ise bu 3 grupta sırasıyla 2.1 ± 5.2, 1.3 ± 4.1 ve 2.0 ± 5.6 bulunmuştur. msasss skorunda başlangıca göre 2 puandan daha fazla değişiklik gözlenen hastaların oranı plasebo grubunda %28.8, 50 mg golimumab grubunda %26.1 ve 100 mg golimumab grubunda %28.7 bulunmuştur. Çalışma grubundan bağımsız olarak, başlangıçta sindezmofiti olmayan hastalarda radyografik ilerlemenin hem 104. haftada hem de 208. haftada daha az olduğu (sırasıyla p = ve p <0.0001) gözlenmiştir. MR ile Değerlendirilen Spinal İnflamasyon Bulguları Üzerine Etkinlik GO-RAISE çalışmasına katılan merkezlerin bir kısmının katıldığı bir çalışmada, GO-RAISE kohortunun 98 hastalık bir alt grubunda MR sonuçları da değerlendirilmiştir (10). TNF-alfa antagonistlerinin spondilartrit hastalarında radyografik progresyon üzerine etkileri tartışmalı olmakla birlikte, MR ile görüntülenen spinal inflamasyon üzerine etkili olduğu daha önce infliksimab ve adalimumab kullanan hastalarda gösterilmiştir (11, 12). Bu çalışmanın amacı da aktif ankilozan spondilit hastalarında golimumab kullanımı ile spinal inflamasyondaki iyileşmenin MR ile değerlendirilmesidir. Braun ve arkadaşları tarafından yayınlanan bu çalışmada golimumab 50 mg grubundan 37, golimumab 100 mg grubundan 38 ve plasebo grubundan 23 hastanın, çalışma başında, 14. haftada ve 104. haftada MR incelemeleri yapılmıştır. Bu alt grup seçilirken, hastaların herhangi bir özelliğine göre karar verilmemiş, sadece katılmaya gönüllü olan ve imkanları olan 10 merkezdeki tüm hastalar MR çalışmasına alınmıştır. Bu hastaların, MR çalışmasına katılmayan hastalara benzeyip benzemediklerini, dolayısıyla tüm grubu temsil edip etmediklerini değerlendirmek üzere bir sensitivite analizi yapılmamıştır. MR incelemelerinin skorlanması için C2 S1 arası 23 vertebrada, STIR ile görüntülen kemik iliği ödemi ve erozyonun 0 ile 138 arasında değişen AS spine MRI-activity (ASspiMRI-a) skoru kullanılmıştır. Yüz dördüncü hafta analizinde, hastalar o sırada ne ilaç kullanırlarsa kullansınlar, başlangıçta randomize edildikleri grupta gibi değerlendirilmişlerdir. On dördüncü haftanın sonunda, ASspiMRI-a skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik plasebo gru Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

9 Cilt 3, Sayı 4 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl bunda -0.5, 50 mg golimumab grubunda -3.5 (plasebo ile karşılaştırıldığında p = 0.047) ve 100 mg golimumab grubunda -1.5 (plasebo ile karşılaştırıldığında p = 0.14) bulunmuştur. Ancak başlangıç median ASspiMRI-a skoru 100 mg grubunda plaseboya ve 50 mg grubuna göre daha düşük olduğundan (sırasıyla 3.5, 6.8 ve 7.8), skordaki ortalama değişiklik de başlangıç değerine göre düzeltilerek yeniden hesaplanmıştır. Bu şekilde yeniden hesaplandığında hem 100 mg hem de 50 mg grubunda plaseboya göre anlamlı olarak daha fazla düzelme olduğu görülmüştür (sırasıyla p = ve p = 0.011). Bu iyileşmenin 104. haftada da sürdüğü gözlenmiştir. MR ile değerlendirilen aktivite değişikliğinin klinik ölçütlerle ilişkisi incelendiğinde, ASAS20 yanıtı, BASDAI, BASFI, total bel ağrısı skoru ve sabah tutukluğu ile ASspiMRI-a skorundaki iyileşme arasında bir korelasyon gözlenmemiştir. Ancak başlangıca göre 14. haftadaki ASspiMRI-a ve ASDAS skorlarındaki iyileşmenin golimumab alanlarda pozitif korelasyon gösterdiği, plasebo grubunda ise korelasyon göstermediği görülmüştür. Bunun yanında ASspiMRI-a skorundaki iyileşme ile CRP düzeyi arasında hem 14. haftada hem de 104. haftada golimumab alanlarda anlamlı bir korelasyon olduğu (sırasıyla p < ve p < 0.01) bildirilmiştir. Sonuç olarak golimumab, MRI ile saptanan spinal inflamasyonda anlamlı bir iyileşme sağlamıştır ve bu etki 104. haftaya kadar devam etmiştir. Bu iyileşmenin ASDAS skorundaki ve CRP düzeyindeki iyileşme ile paralel olduğu gözlenmiştir. Ancak bu skordaki iyileşme her ne kadar istatistiksel olarak anlamlı olsa da total skoru 138 olan bir skorlama sisteminde golimumab 50 mg kolundaki 3.5 skorluk veya golimumab 100 mg kolundaki 1.5 skorluk iyileşmenin klinik anlamı şüphelidir. ASAS20, BASDAI, BASFI, total bel ağrısı ve sabah tutukluğu gibi klinik ölçütlerle bu skordaki iyileşme arasında korelasyon olmaması da bu şüpheyi desteklemektedir. Çalışmanın yazarlar tarafından da altı çizilen bir başka kısıtlılığı da skorlamayı yapan radyologlar arasındaki uyumun iyi olmamasıdır (kappa = 0.44) Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Entezit İndeksleri Üzerine Etkinlik Van der Heijde ve arkadaşları tarafından yayımlanan bir çalışmada GO-RAISE çalışmasına dahil edilen hastalarda, golimumabın entesopati üzerine etkinliği değerlendirilirken, bir yandan da entesopatiyi klinik olarak skorlamak üzere geliştirilmiş olan 3 indeksin birbiri ile karşılaştırılması amaçlanmıştır (13). Entesopatiyi ölçmek için en iyi indeksin hangisi olduğu tartışmalı bir konudur. Ultrasonografik entezit indeksleri klinik olanlara göre daha ayrıntılı bilgi vermekle birlikte, ultrasonografik indekslere göre değişikliğin prognostik anlamı iyi bilinmemektedir. Çalışmalarda kullanılan ultrasonografik entesopati indekslerinin değerlendirildiği bir sistematik literatür taramasında bu indekslerde incelemenin standardizasyonunun sorunlu olduğu ve indeksler arasında elementer lezyonların tanımı konusunda bir uzlaşma olmadığı sonucuna varılmıştır (14). Klinik entesopati indekslerinde de benzer sorunlar geçerli görünmektedir. Bu çalışmada 12 puanlık Berlin indeksi, 17 puanlık University of California, San Francisco (UCSF) indeksi ve 13 puanlık Maastricht AS Entezit Skoru (MASES) kullanılmıştır. Değerlendirmeler başlangıçta, ve 52. haftalarda, sponsor tarafından eğitilmiş, bağımsız, hastayla başka teması olmayan, deneyimli bir gözlemci tarafından yapılmıştır. Ancak çalışmada bu gözlemciler arasındaki uyumun nasıl değerlendirildiğinden bahsedilmemektedir. Değerlendirme için, her bir entesopati noktasına basınç uygulanarak hassasiyet varsa 1 yoksa 0 puan verilmiştir. Uygulanacak basıncın standardizasyonunun sağlanamaması olası sorunlardan biridir. Spearman testi kullanılarak hem indekslerin birbiri ile korelasyonu, hem de BASDAI, BASMI, ASDAS-CRP, hastanın genel hastalık aktivitesinin 10 cm lik görsel analog skala üzerinde değerlendirmesi, CRP düzeyi ve BASDAI nin entezit ile ilişkili 4 numaralı sorusu gibi klinik ve labratuvar ölçütlerle entezit indekslerinin korelasyonu incelenmiştir. Çalışmada başlangıç skorlarının her üç indeksle de düşük olduğu gözlenmiştir. İndekslerin hiçbiri ile hiçbir değerlendirme noktasında, golimumab 50 mg ile plasebo arasında bir fark saptanmamıştır. UCSF skoru ile golimumab 100 mg grubunda, 14. ve 24. haftalarda başlangıca göre anlamlı bir iyileşme saptanmıştır. MASES indeksi ile yine bu grupta 14. haftada anlamlı bir fark, 24. haftada ise bir eğilim saptanmıştır. Berlin indeksi ile sadece 14. haftada 100 mg golimumab grubunda anlamlı bir fark gözlenmiştir. Bu sonuçlara dayanarak UCSF indeksinin, AS hastalarında golimumab 100 mg ın plaseboya kıyasla entesopati üzerine olan etkinliğini göstermede en duyarlı yöntem olduğu sonucuna varılmıştır. Ancak yazarların da belirttiği gibi başlangıç entesopati skorlarının en yüksek olduğu grup golimumab 100 mg grubudur ve bu grupta gözlenen başlangıca göre farkın daha fazla oluşunun ortalamaya regresyondan kaynaklanma olasılığı vardır. İndekslerin her biri ile hastanın genel hastalık aktivitesini değerlendirmesi, BASDAI, BASDAI nin 4. sorusu ve ASDAS-CRP skoru arasında orta düzeyde 3

10 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 (r = 0.2 ile 0.5 arasında) bir korelasyon saptanmıştır. Çalışmanın yukarıda bahsedilen kısıtlılıkları göz önünde bulundurulduğunda, golimumabın entesopati üzerine etkinliği konusunda bir sonuca varmak zor görünmektedir. Golimumab kullanımı ile klinik iyileşmeye eşlik eden serum belirteçleri AS de hastalık aktivitesi ile çeşitli biyo-belirteçler arasındaki ilişkiyi inceleyen bir dizi çalışma yapılmıştır. Daha önce serumda TNF-alfa, IL-6, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), intraselüler adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) gibi inflamatuar belirteçlerin ve kemik alkalen fosfataz, osteokalsin gibi kemik metabolizması ile ilgili belirteçlerin yüksek düzeyde olmasının AS aktivitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bunun dışında matriks metaloprotein-3 (MMP-3) ün hem BASDAI ile ölçülen hastalık aktivitesi ile hem de yapısal hasar ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Wagner ve arkadaşları tarafından yayımlanan bir çalışmada da, GO-RAISE çalışmasına katılan hastalarda, ELISA ve Luminex yöntemi kullanılarak 100 e yakın serum proteini değerlendirilmiştir (15). GO-RAISE çalışmasına katılan merkezlerden 15 tanesi bu serum belirteçleri çalışmasına katılmıştır. Bu merkezlerden çalışmaya randomize edilen ilk 100 hastanın belirteç çalışmasına katılması planlanmıştır. Plasebo grubundan 24 hasta, golimumab 50 mg grubundan 37 hasta ve golimumab 100 mg grubundan 39 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Başlangıçta, 4. haftada ve 14. haftada serum örnekleri toplanmıştır. Çalışmada serum belirteçlerinin ASAS20, BASDAI ve BASFI skorları ile ilişkisi araştırılmıştır. Golimumab kollarında hem 4. haftada hem de 14. haftada, MMP-3, seks hormonu bağlayıcı globülin, ferritin, serum amiloid P, CRP, ICAM-1, VEGF, TNF reseptör II, haptoglobin in de aralarında olduğu 16 serum proteininin düzeyinde plaseboya göre anlamlı bir düşme gerçekleşmiştir. ASAS20 yanıtını 14. haftada sağlayan hastalarda başlangıç insülin, vonwillebrand faktör, C3 ve leptin düzeyleri düşük, haptoglobin ve ENA-78 düzeyleri yüksek bulunmuştur. On dördüncü haftada ASAS20 ve BASDAI50 yanıtını ve BASFI skorunda en az 2 puanlık bir iyileşmeyi en iyi öngörecek belirteçleri belirlemek üzere lojistik regresyon analizi yapıldığında ASAS20 yanıtını başlangıç P1NP ve insülin düzeylerinin (sırasıyla OR 7.24, p = ve OR = 0.61, p = 0.007), BSADAI50 yanıtını başlangıç leptin, immunoglobulin ve VEGF düzeylerinin (sırasıyla OR 0.5, p = ; OR 3.46, p = ve OR 2.2, p = 0.026), BASFI de en az 2 puanlık iyileşmeyi başlangıç TIMP-1 ve P1NP düzeylerinin (sırasıyla OR 28.5, p = ve OR 4.1, p = 0.007) en iyi öngördüğü saptanmıştır. Bu belirteçlerin ikili veya üçlü olarak kullanımının tek başına CRP ile kıyaslandığında daha iyi prediktif değeri olduğu hesaplanmıştır. Çalışmanın sonuçları, ileride bu konuda yapılacak çalışmalara temel olması açısından önemlidir. Ancak bu sonuçlara bakarak bu belirteçlerin herhangi birinin klinikte kullanılabileceğini söylemek mümkün değildir. Belirteçlerin hiçbiri, hem ASAS20 yanıtı, hem BASDAI hem de BASFI ile korele bulunmamıştır. Dahası tedaviye yanıtı değerlendirmek için elimizde güvenilir ve basit klinik ölçekler varken serum belirteçlerinin kullanılması en azından şu an için anlamlı görünmemektedir. Başlangıç düzeylerinin tedaviye yanıtı öngörmede istikrarlı olarak başarılı olduğu gösterilen bir belirteç bulunursa ancak o zaman kullanımı anlamlı hale gelebilir. Sonuç Golimumab tedavisi ile non-steroidal anti-inflamatuar ilaç (NSAİİ) tedavisine yeterli yanıt vermeyen veya tolere edemeyen SpA hastalarında etkinlik ölçütlerinde 14. haftadan itibaren anlamlı iyileşme olmakta ve bu durum ilaç kullanıldığı sürece uzun dönemde de devam etmektedir. Ciddi yan etkiler az sayıda görülmektedir. Klinik yanıtın yanı sıra MR ile değerlendirilen inflamasyonda, entesit skorlarında ve bazı serum proteinlerinde de değişiklikler saptanmıştır. Spondilartrit Tedavisinde Adalimumab Ankilozan Spondilit Hastalarında Adalimumabın Uzun Dönem Etkinliği ve Güvenliliği Adalimumabın AS hastalarında uzun dönemde etkinlik ve güvenliliğini araştırmak üzere tasarlanmış ATLAS çalışmasının daha önce 24 haftalık plasebo kontrollü dönemin sonuçları ve ardından 2 yıllık açık dönemin sonuçları yayımlanmıştı. Son olarak Sieper ve arkadaşları bu çalışmanın 5 yılın sonundaki sonuçlarını ve adalimumab ile süregen remisyonu sağlanmasını öngören faktörleri bildirmişlerdir (16). New York kriterlerine göre AS tanısı konulmuş hastaların alındığı bu çalışmaya BASDAI skorunun en az 4 olması, total bel ağrısı skorunun 100 mm lik VAS üzerinde en az 40 olması ve sabah tutukluğunun 1 saatten uzun sürmesi kriterlerinden en az ikisini karşılayan hastalar dahil edilmiştir. Plasebo kontrollü dönemde, 12. haftada ASAS20 yanıtı sağlamamış olan plasebo grubundaki hastalara açık olarak adalimumab ile devam etme seçeneği sunulmuştur. Yirmi dört haftalık ve 2 yıllık dönemlerde ve bu ça Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

11 Cilt 3, Sayı 4 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl lışmada 5 yılın sonunda, etkinliği değerlendirmek için ASAS20, ASAS40, ASAS kısmi yanıt, ASDAS, BASDAI ve BASFI kullanılmıştır. Ayrıca CRP düzeylerine de bakılmıştır. Çalışmaya 208 i adalimumab, 107 si plasebo kolunda olmak üzere toplam 315 hasta randomize edilmiştir. Bu hastaların 311 tanesi plasebo kontrollü ve/ veya açık etiketli dönemde en az 1 doz adalimumab almıştır. Takip süresi içinde bu 311 hastanın 109 tanesi çalışmadan ayrılmıştır. En sık gözlenen çalışmadan ayrılma nedenleri advers olaylar (%12) ve hastanın onamını çekmesidir (%12). Beş yılın sonunda, remisyon ile ilgili ölçütlerde, 1 yıl sonundakilere benzer sonuçlar elde edilmiştir. Başlangıçta adalimumab koluna randomize olup 5 yılı tamamlayan hastalar arasında, ASAS20 yanıtı sağlayan hasta oranı 1 yılda %82, 5 yılda %89, ASAS40 yanıtı sağlayan hasta oranı 1 yılda %62, 5 yılda %70, BASDAI50 kriterini sağlayan hasta oranı 1 yılda %69, 5 yılda %77, ASDAS da majör iyileşme (ASDAS MI) sağlayan hasta oranı 1 yılda %60, 5 yılda %65, ASAS kısmi remisyon (ASAS PR) sağlayan hasta oranı 1 yılda %43, 5 yılda %51 ve ASDAS inaktif hastalık (AS- DAS ID) kriterini sağlayan hasta oranı 1 yılda %55, 5 yılda %60 bulunmuştur. Güvenlilik profili açısından değerlendirildiğinde, 5 yılın sonunda ölen, tüberküloz veya demyelinizan hastalık gelişen hasta olmamıştır. Bir hastada, adalimumab kesildikten >1.2 yıl sonra gastroözofageal bileşkede adenokarsinom ve karaciğer metastazları saptanmıştır. Süreğen remisyonu belirleyen faktörler incelendiğinde en önemli faktörün 12 haftanın sonundaki remisyon durumu olduğu görülmüştür. Beş yılın sonunda ASAS PR kriterini sağlamayı en iyi öngören faktör 12 haftadaki ASAS PR yanıtı sağlayan hasta oranıdır (HR 2.49, %95 CI , p = 0.002). Benzer şekilde 5 yılın sonunda ASDAS ID kriterini karşılayan hasta oranını da en iyi 12. haftanın sonundaki ASDAS ID karşılama oranı öngörmüştür (HR 3.18, %95 CI , p < 0.001). Başlangıçtaki BASFI değeri, BASDAI nin 5. ve 6. soruları ve CRP düzeyi 5 yılın sonundaki remisyon oranları ile ters ve zayıf bir korelasyon göstermektedir. Bu çalışmada genel olarak, adalimumab ile 1 yılın sonunda sağlanan remisyon oranlarının 5 yılın sonunda da korunduğu gözlenmiştir. Ancak değerlendirmenin 5 yılı tamamlayan hastalar arasında yapılmış olması ve yanıtsız hastaların 5 yılı tamamlamadan çalışmayı bırakmış olma olasılığı, bildirilen remisyon oranlarının gerçekte olduğundan yüksek olabileceğini düşündürmektedir Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Non-Radyografik Aksiyel Spondilartrit Hastalarında Adalimumab ın Etkinliği ve Güvenliliği Aksiyel spondilartriti (axspa) olan hastalarda TNF-alfa antagonistlerinin etkinliği iyi bilinmektedir. Bu grup hastada TNF-alfa antagonistleri ile yapılan randomize kontrollü çalışmalarda alınan olumlu sonuçlara dayanarak, NSAİİ lerle yanıt alınamayan axspa hastalarında TNF-alfa antagonistleri bir seçenek olarak tedavi önerilerinde yer almaktadır. Ancak bu çalışmaların çoğunda AS ve non-radyografik (nr) axspa ayırımı yapılmamıştır. Daha önce radyografik olarak sakroiliiti olmayan hastalarda bir TNF-alfa antagonistinin çalışıldığı az sayıda ve düşük hasta sayıları içeren çalışmalar vardır. ASAS aksiyel SpA kriterlerine göre nr-axspa olarak sınıflandırılan hastalarda ilk kontrollü TNF-alfa antagonisti çalışması Sieper ve arkadaşları tarafından yayımlanan faz III, randomize, plasebo kontrollü çok merkezli ABILITY-1 çalışmasıdır (17). Aktif hastalığı olan, ASAS kriterlerine göre tanı konulmuş, NSAİİ ile yeterli yanıt alınamamış veya tolere edemeyen hastalar, adalimumab veya plasebo almak üzere randomize edilmişlerdir. Aktif hastalık total bel ağrısı skorunun 10 cm lik görsel analog skala (VAS) üzerinde en az 4 olması ve BASDAI skorunun en az 4 olması olarak tanımlanmıştır. Randomize edilen hastalar 12 haftalık plasebo kontrollü dönemden sonra 144 haftalık açık etiketli, herkesin adalimumab kullandığı döneme girebilmişlerdir. Plasebo kontrollü dönemde, 2., 4., 8. ve 12. haftalarda değerlendirme yapılmıştır. Primer sonlanım noktası 12. haftada ASAS40 yanıtı sağlayan hastaların oranıdır. İkincil sonlanım noktalarından bazıları 12. haftada ASAS20 sağlayan hastaların oranı, ASAS kısmi yanıt sağlayan hastaların oranı, BASDAI50, ASDAS, BASMI ve MASES tir. Çalışmaya toplam 192 hasta randomize edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri, spondilartrit ile ilgili klinik ve laboratuvar özellikleri, daha önce TNF-alfa antagonistleri ile yapılan çalışmalara dâhil edilen AS hastaları ile benzerdir. Radyografik sakroiliitleri olmamasına rağmen nr-axspa hastalarında başlangıç BASDAI ve ASDAS skorları yüksek bulunmuştur. Primer sonlanım noktası olan 12. haftadaki ASAS40 sağlama oranı adalimumab grubundaki hastalarda plasebo grubundaki hastalara göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (%35 vs %15, p <0.001). ASAS40 dışında diğer ASAS yanıt kriterleri ve AS- DAS ı sağlayan hasta oranı ve BASDAI skorundaki azalma da adalimumab kolunda plaseboya göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. BASFI, BASMI ve MASES skorlarındaki azalma da adalimumab grubun- 5

12 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 da plaseboya göre daha fazla olmakla birlikte aradaki fark anlamlı bulunmamıştır. SF-36 ile ölçülmüş olan hayat kalitesindeki iyileşme ise adalimumab kolunda anlamlı olarak fazladır. Bu çalışmada klinik ölçütler dışında, 12. haftada spinal ve sakroiliak MR ile inflamasyon değerlendirilmiştir. Her iki bölgedeki inflamasyon adalimumab grubunda anlamlı olarak azalmıştır. Güvenlilik profili ise adalimumab ile daha önce AS de ve romatoid artritte yapılan çalışmalardakine benzerdir. Tüberküloz profilaksisi için isoniazid başlanan, adalimumab kolundaki bir hastada akut hepatit gelişmiştir. Adalimumab kolundaki başka bir hastada da meme displazisi saptanmıştır. İki kolda da malignite veya tüberküloz saptanmamıştır. Sonuç olarak bu çalışmada, AS de olduğu gibi nr-axspa da da adalimumabın hastalık aktivitesini kontrol etmede başarılı olduğu, inflamasyonu baskıladığı ve hayat kalitesini arttırdığı gözlenmiştir. Güvenlilik datası da göz önünde bulundurulduğunda, bu grup hastada NSAİİ yanıtsızlığında adalimumab kullanılabilecek bir seçenektir. Aktif AS Hastalarında Adalimumab Tedavisi ile DKK-1 Düzeyinde ve Lomber Vertebralardaki Yağ Birikiminin İlişkisi AS hastalarının adalimumabın etkinliğini ve güvenliliğini hem klinik ölçütler hem de MRI kullanarak inceleyen ve ek olarak bu hastalarda serum Dickkopf homolog 1 (DKK-1) yanıtını değerlendiren bir çalışmada bazı ilginç sonuçlar elde edilmiştir (18). Daha önce yapılan çalışmalarda, AS hastalarında vertebra köşelerinde inflamasyon söndükten sonra yağ birikiminin gelişebildiği gösterilmiştir. DKK-1 ise, Wnt yolağının ana regülatörü olan inhibitör bir moleküldür. Hayvan modellerinde artrit ve eklem hasarında anahtar rol oynadığına ve DKK-1 blokajının sakroiliak eklemlerde füzyona yol açtığına dair bulgulara rastlanmıştır. Ancak insanlarda DKK-1 in oynadığı yol, ilaçlarla düzeyinde değişiklik olup olmadığı ve oluyorsa bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı da Çin li AS hastalarında adalimumaba yanıt ile birlikte bu molekülün düzeyindeki değişiklikleri ve bunu klinik, laboratuvar ve radyolojik parametrelerle ilişkisini araştırmaktır. Çalışmaya dahil edilme kriterleri yukarıda bahsedilen ATLAS çalışması ile çok benzerdir. New York kriterlerine göre AS tanısı konulmuş, BASDAI skorunun en az 4, total bel ağrısı skorunun en az 40 mm olması ve sabah tutukluğunun 1 saatten uzun sürmesi kriterlerinden en az ikisini karşılayan hastalar çalışmaya alınmıştır. Hastalar 1:1 oranında adalimumab veya plasebo almak üzere randomize edilmişlerdir. On iki haftalık plasebo kontrollü dönemin ardından tüm hastalar adalimumab 40 mg almaya başlamış ve 24. haftaya kadar devam etmişlerdir. Klinik yanıt başlangıçta, 12. ve 24. haftalarda ölçülen BASDAI, BASFI ve ASDAS ile değerlendirilmiş, yine aynı vizitlerde serum CRP ve DKK-1 düzeyleri ölçülmüş ve lomber spinal ve sakroiliak MR lar çekilerek Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) skorlama sistemi ile skorlanmışlardır. Güç hesabının neye göre yapıldığı, veya yapılıp yapılmadığının belirtilmediği bu çalışmada adalimumab koluna 26, plasebo koluna 20 hasta alınmıştır. On ikinci haftanın sonunda BASDAI, BASFI ve ASDAS skorlarında, CRP düzeyinde ve hem lomber vertebra hem de sakroiliak eklemler için SPARCC skorlarında başlangıca göre anlamlı değişiklik olmuştur. Plasebo grubunda da bu parametrelerin hepsinde bir miktar azalma olmasına rağmen istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Çalışmanın zayıf yönlerinden biri de adalimumab ve plasebo gruplarındaki başlangıca göre ortalama değişiklik iki kol arasında karşılaştırılacağına, her iki grubun başlangıç değerleri ile 12. hafta değerlerinin kendi içinde karşılaştırılmasıdır. Adalimumabın AS de etkinliği açısından yeni bir şey söylememekle birlikte çalışmanın 2 tane ilginç bulgusu vardır. İlki, MR ile saptanan, lomber vetebralardaki yağ birikiminin adalimumab grubunda 12. haftada başlangıca göre anlamlı olarak artmış olması, buna karşılık plasebo grubunda değişiklik göstermemesidir. Diğeri ise Dkk-1 düzeyinin adalimumab grubunda, 12. haftada başlangıca göre anlamlı olarak düşmüş olması, 24. haftada değerlerin anlamlı olmasa da, daha da düşük bulunması; plasebo kolunda ise hafif bir artış göstermesidir. Adalimumab kullanımı ile DKK-1 düzeyinde düşme saptanmasına rağmen, başlangıç, 12. hafta ve 24. haftadaki DKK-1 düzeyleri BASDAI, BASFI, ASDAS, SPARCC skorları ve serum CRP düzeyleri ile korelasyon göstermemektedir. Buna karşılık lomber vertebradaki yağ birikiminin hem başlangıçta hem de 12. haftadaki DKK-1 düzeyi ile ters bir korelasyon gösterdiği (sırasıyla r = , p = ve r = , p = 0.05) saptanmıştır. Henüz klinik anlamı bilinmeyen bu bulgular, ileride spesifik olarak bunları inceleyen çalışmalarla değerlendirilmeye adaydır. Sonuç Adalimumabın nr-axspa hastalarında da daha önce AS hastalarında bildirildiği gibi etkili bir ajan olduğu Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

13 Cilt 3, Sayı 4 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl gösterilmiştir. Güvenlilik profili de benzerdir. Adalimumab ile yanıt alınan AS hastalarında, bu yanıt 5 yıllık tedavinin sonunda da büyük oranda korunmuştur. Adalimumab tedavisi ile birlikte gözlenen serum DKK-1 düzeylerindeki azalma ve bunun lomber vertebra MR larında gözlenen yağ birikimi ile ilişkisi daha fazla araştırmaya değecek bir konu gibi görünmektedir. Kaynaklar 1. Inman RD, Davis JC Jr, HeijdeDv, Diekman L, Sieper J, Kim SI, Mack M, Han J, Visvanathan S, Xu Z, Hsu B, Beutler A, Braun J. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, double-blind,placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum. 2008;58(11): Braun J, Deodhar A, Inman RD, van der Heijde D, Mack M, Xu S, Hsu B. Golimumab administered subcutaneously every 4 weeks in ankylosing spondylitis: 104- week results of the GO-RAISE study. AnnRheumDis May;71(5): Landewé R, Dougados M, Mielants H, van der Tempel H, van der Heijde D. Physical function in ankylosing spondylitis is independently determined by both disease activity and radiographic damage of the spine. Ann Rheum Dis. 2009;68(6): van der Heijde D, Salonen D, Weissman BN, Landewé R, Maksymowych WP, Kupper H, Ballal S, Gibson E, Wong R; Canadian (M03-606) study group; ATLAS study group. Assessment of radiographic progression in the spines of patients with ankylosing spondylitis treated with adalimumab for up to 2 years. Arthritis Res Ther.2009;11(4):R van der Heijde D, Landewé R, Einstein S, Ory P, Vosse D, Ni L, Lin SL, Tsuji W, Davis JC Jr. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum. 2008;58(5): van der Heijde D, Landewé R, Baraliakos X, Houben H, van Tubergen A, Williamson P, Xu W, Baker D, Goldstein N, Braun J; Ankylosing Spondylitis Study for the Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy Study Group. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2008;58(10): Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Haibel H, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 yrs of treatment with the anti-tnf-alpha antibody infliximab. Rheumatology (Oxford). 2007;46(9): Haroon N, Inman RD, Learch TJ, Weisman MH, Lee M, Rahbar MH, Ward MM, Reveille JD, Gensler LS. The Impact of Tumor Necrosis Factor α Inhibitors on Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheum. 2013;65(10): Braun J, Baraliakos X, Hermann KG, Deodhar A, van der Heijde D, Inman R,Beutler A, Zhou Y, Xu S, Hsu B. Theeffect of two golimumab doses on radiographic progression in ankylosing spondylitis: results through 4 years of the GO-RAISEtrial. AnnRheumDis. 2013May 3. [Epubahead of print] 10. Braun J, Baraliakos X, Hermann KG, van der Heijde D, Inman RD, Deodhar AA,Baratelle A, Xu S, Xu W, Hsu B. Golimumab reduces spinal inflammation in ankylosing spondylitis: MRI results of the randomised, placebo- controlled GO-RAISE study. AnnRheumDis. 2012;71(6): Maksymowych WP, Salonen D, Inman RD, Rahman P, Lambert RG; CANDLE Study Group. Low-dose infliximab (3 mg/kg) significantly reduces spinal inflammation on magnetic resonance imaging in patients with ankylosing spondylitis: a randomized placebo-controlled study. J Rheumatol. 2010;37(8): Lambert RG, Salonen D, Rahman P, Inman RD, Wong RL, Einstein SG, Thomson GT, Beaulieu A, Choquette D, Maksymowych WP. Adalimumab significantly reduces both spinal and sacroiliac joint inflammation in patients with ankylosing spondylitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2007;56(12): van der Heijde D, Braun J, Deodhar A, Inman RD, Xu S, Mack ME, Hsu B.Comparison of three enthesitis indices in a multicentre, randomized, placebo-controlled trial of golimumab in ankylosing pondylitis (GO-RAISE). Rheumatology (Oxford). 2013;52(2): Gandjbakhch F, Terslev L, Joshua F, Wakefield RJ, Naredo E, D Agostino MA; OMERACT Ultrasound Task Force. Ultrasound in the evaluation of enthesitis: status and perspectives. Arthritis Res Ther. 2011;13(6):R Wagner C, Visvanathan S, Braun J, van der Heijde D, Deodhar A, Hsu B, Mack M, Elashoff M, Inman RD. Serum markers associated with clinical improvement in patients with ankylosing spondylitis treated with golimumab. AnnRheumDis. 2012;71(5): Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Brown LS, Lavie F, Pangan AL. Early response to adalimumab predicts long-term remission through 5 years of treatment in patients with ankylosing spondylitis. AnnRheumDis. 2012;71(5): Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease PJ, Maksymowych WP, Brown MA,Arora V, Pangan AL. Efficacyandsafety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-controlled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis. 2013;72(6): Hu Z, Xu M, Li Q, Lin Z, Liao Z, Cao S, Wei Q, Zhang YL, Li T, Jin O, HuangJ, Pan Y, Wu Y, Deng X, Gu J. Adalimumab significantly reduces inflammation and serum DKK-1 level but increases fatty deposition in lumbar spine in active ankylosing spondylitis. Int J Rheum- Dis. 2012;15(4): Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. 7

14 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 Lale Öcal Ankilozan Spondilit ve Etanercept Spondiloartritlerin prototipi olan ankilozan spondilit (AS) erken dönemde omurga ve sakroiliak eklemlerde inflamasyon, geç dönemde ise yeni kemik oluşumu ile kendini gösteren kronik inflamatuar romatizmal bir hastalıktır. Son on yılda nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlara (NSAİİ) yanıtsız hastalarda TNF inhibitörü ilaçların infliksimab (IFX), etanercept (ETA) ve adalimumab (ADA) etkili olduğunun ortaya çıkması ile AS için sınırlı olan tedavi seçeneklerine biyolojik ilaçlar eklenmiştir. Rekombinant insan TNF reseptörü IgG1 füzyon proteini olan ETA ile tedavi sonrasında hastalık aktivitesinin iki haftada, MR da görülen inflamatuar bulguların altı hafta sonunda düzelebildiği klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Geçtiğimiz iki yılda değişik AS hasta gruplarında yapılan etkinlik ve güvenlik çalışmalarının yanı sıra gerçek hayatta kullanımına ilişkin uzun dönem tedavi sonuçları ve maliyet analizleri gibi ayrıntılı çalışmalar yayınlanmıştır. Burada önemli olduğunu düşündüğümüz sonuçlara ulaşan bazı çalışmalar özet olarak sunulmaktadır. Baraliakos ve ark yılı içinde yerleşik AS hastalarında yedi yıl sürekli ETA tedavisinin etkinlik ve güvenlik verilerini yayınladılar (1). Söz konusu çalışmaya 7 yıl boyunca izlenen toplam 26 hasta alınmıştır. Bu hastalar, NSAİİ kullanmalarına izin verilen çalışma süresince 2x25 mg/hafta ETA kullanmışlar ve bu esnada klinik nüks (BASDAI >4 veya omurga ağrısı >4) bildirimleri değerlendirilmiştir. Orijinal çalışmaya alınan 26 hastanın 21 i, 2 yıllık, 16 sı 7 yıllık tedavi süresini tamamlamış ve sonunda %31.3 ünde kısmi remisyon, %43.8 inde AS- DAS inaktif hastalık durumu sağlanmıştır. ASDAS, BASDAI, BASFI, BASMI değerleri hızla düzelip sabit kalmış; ASAS 40 yanıtı 2 yılda %56.3, 7 yılda %68.8 olmuştur. Sürekli tedaviye karşın %25 hastada düşük hastalık aktivitesi elde edilememiş, fakat CRP değerleri normal düzeylere gerilemiştir. Yaşam kalitesi (SF36) anlamlı olarak düzelmiş; ASDAS ile diğer değerlendirme ölçekleri arasındaki korelasyona bakıldığında çok az sayıda hastada düşük BASDAI (<3) skoruna karşılık yüksek ASDAS hastalık aktivitesi gözlenmiştir. Tedavi süresince %44 hastada tekrarlayan üveit atakları görülmüştür. Başlangıçtaki 26 hastadan 10 u çalışmadan çıkmış; çoğunluğu taşınma veya etkisizlik, 1 akciğer kanseri nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. Bu çalışmanın önemli bir özelliği sonlanım ölçütü ASDAS ın da kullanılmış olmasıdır. Az sayıda olgu dışında BASDAI ile ASDAS arasında iyi bir uyum gözlenmiştir. Bu çalışmada 7 yıl sonunda %60 dan fazla hasta ilaç kullanmaya devam etmiştir. Bir hastada Crohn hastalığının ortaya çıkması, bir diğerinde var olan inflamatuar bağırsak hastalığının kötüleşmesi, AS de TNF inhibitörü alan ve almayan hastalarda inflamatuar bağırsak hastalığı riskinin araştırılmasını gerektirmektedir. Yine tedavi süresi içinde üveit gelişmiş olması da dikkatle değerlendirilmelidir. Bu çalışmanın verileri ETA nın 7 yıl boyunca etkili ve güvenli olduğunu göstermektedir. Hastalık aktivitesinin yanında fonksiyonel ve metrolojik ölçütler de çalışma boyunca sabit kalmıştır. Hastalığın doğal seyrinde zamanla fonksiyon kaybı beklenirken bunun gerçekleşmemiş olması ilacın etkinliğine işaret etmektedir. Bu çalışmayı tamamlayan hasta sayısı az olduğundan önceki çalışmalarda kullanılan genç yaşta başlangıç, düşük BASFI, yüksek CRP, yüksek hastalık aktivitesi gibi tedavi yanıtını öngören parametreler değerlendirilememiştir. AS li hastaların yaşam kalitesinin yanında iş verimlilikleri de düşüktür ve işlerine devamsızlıkları söz konusudur. AS nin toplumdaki maliyetini hesaplarken, hastane ve tedavi harcamalarının oluşturduğu doğrudan maliyetlere dolaylı maliyet olan iş gücü kaybının da eklenmesi gerekmektedir. ASCEND, AS de ETA nın sulfasalazine kıyasla etkinliğini araştıran 16 haftalık çift kör, randomize bir çalışmadır (2). Bu çalışmanın sonunda açık etiketli, 36 haftalık uzatma bölümünde 3 ayda bir sağlık ekonomisi verileri toplanmış ve dört Avrupa ülkesinden (İngiltere, İsveç, Danimarka, Finlandiya) 84 hastanın ayaktan ve yatarak tedavi hizmetleri, iş durumları ve yaşam kalitesi ASCEND çalışması öncesi ölçümleriyle karşılaştırılarak değerlendirilmiştir (3). Bu hastalardan 79 tanesi çalışmayı tamamlamış, 3 ü advers olay nedeniyle olmak üzere 5 i çalışmayı bırakmıştır Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

15 Cilt 3, Sayı 4 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl ASCEND çalışmasının başında %54.8 hasta tam gün, %14.2 hasta yarı zamanlı çalışmakta ve %31 hasta işsizmiş. 52. haftanın sonunda ETA kullanan hastalarda tam gün çalışma oranı %6.8 artmış. İşe hastalık nedeniyle devamsızlık yılda ortalama 37.4 günden 15.1 güne inerek başlangıca göre anlamlı olarak azalmış. Dolaylı ve dolaysız maliyetler ülke başına tedavi öncesi ve sonrasında anlamlı miktarda düşmüş, yaşam kalitesi yükselmiş haftalık ETA tedavisi sonrasında ASAS 20 yanıtı %72.2 hastada, ASAS 40 yanıtı %62.7 hastada ve parsiyel remisyon (PR) %45.8 hastada belirlenmiştir. Ciddi advers olay 4 hastada gelişmiş: Hodgkin hastalığı, Crohn hastalığının kötüleşmesi, vertebra kırığı, karaciğer fonksiyonlarında bozulma. Demyelinizan hastalık, tüberküloz (Tbc) ya da ülseratif kolit gözlenmemiş. Bu çalışmada ETA alan AS hastalarında ayaktan ve yatarak tedavi hizmetleri ve iş günü kayıpları, rapor alınan süreler değerlendirildiğinde yıllık ortalama %55 maliyet azalması olduğu saptanmıştır. İngiltere de tedavi öncesinde maliyetlerin %32 sini oluşturan fizyoterapi istekleri anlamlı derecede azalmış, hastaların tümünde yaşam kalitesi yükselmiştir. ETA ya olumlu yanıt veren seçilmiş bir hasta grubunda yapılmış olması, hasta sayısının az ve süresinin çok kısa olması gibi kısıtlılıklara rağmen bu çalışmanın sonuçları AS li hastalarda ETA kullanımı ile uzun dönemde maliyetlerin azalabileceğine işaret etmektedir. Yakın zamanda yayınlanan bir sistematik derlemede farklı etnik kökenli (beyaz ve Çinli) hastalarda ETA tedavisinin klinik etkinliği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır (4). Bu nedenle arasında yapılan tüm randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) incelenmiş; Quality of Reports of Meta-Analyses of Randomized Clinical Trials (QUOROM) önerilerine uygun toplam 1750 makale bulunmuş; 9 beyaz ve 5 Çinli hastalarda yapılmış çift kör, RKÇ nın sonuçları değerlendirilerek 1570 hastayı kapsayan bir meta-analiz yapılmıştır. Etkinlik değerlendirmesi; hastalık aktivitesinin kontrolü ve semptomların düzelmesi açısından ASAS20, ASAS40, BASDAI, BASFI, BASMI ölçülerek yapılmış ve ayrıca CRP ve ESH değerlendirilmiştir. Güvenlilik için toplam advers olay sayısı, ciddi advers olay, ilacın kesilmesini gerektiren advers olay, injeksiyon yeri olayları, toplam infeksiyon, üst solunum yolu infeksiyonu (ÜSYİ) değerlendirilmiştir. On dört çalışmanın 9 unda %72.2 (509/705) hastada ASAS20 yanıtına ulaşılmış, plaseboya kıyasla anlamlı farklılık saptanmış ve çalışmalar arasında heterojenite saptanmamıştır. BASDAI, BASFI, BASMI ile heterojenite saptanması tedavi süresi 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. uzun olduğunda ETA nın daha olumlu sonuçlar vermesine bağlanmıştır. ETA nın bel ağrısı, gece ağrısı, sabah tutukluğunu giderdiği, ancak periferik eklemlerde etkisi olmadığı görülmüştür. Genel olarak ESH ve CRP de anlamlı düşüş gözlenmiştir. Fırsatçı infeksiyonlar, Tbc, malignite, ölüm görülmemiş ve injeksiyon yerinde hafif reaksiyon ve başağrısı dışında sık advers olay saptanmamıştır. Bu derlemede farklı etnik grupların tedavi sonuçları karşılaştırıldığında aralarında klinik etkinlik açısından belirgin bir fark olmasa da, beyaz grupta Çinlilere kıyasla daha yüksek oranda ASAS 40 ve parsiyel remisyon sağlandığı ve advers olayların daha sık gözlendiği belirtilmiştir. Daha önce van der Heijde tarafından ETA nın 25 mg x 2 ile 50 mg/hafta şeklindeki uygulamaları arasında farklılık olmadığını bildirmiş olmasına karşın (5), bu sistematik analizde beyaz ve Çinli hastalar arasında görülen farkın Çinlilerde yapılan çalışmalarda haftalık 50 mg formun daha sık kullanılmasına bağlı olabileceği öne sürülmüştür. Sonuç olarak bu derleme ETA nın AS tedavisinde etkili ve güvenli bir ilaç olduğunu göstermiştir; ayrıca bu sistematik analiz aktif hastalıkta ya da aksiyal tutulumu olan hastalarda ETA tedavisinin erken dönemde başlanmasının daha etkili olabileceğini düşündürmektedir. ETA tedavisi ile en yüksek yanıt oranı bir çalışmada 9. haftada gözlenmiş ve hastaların %80 inde BASDAI skorunda %50 den fazla düzelme sağlanmıştır (6). Uzun izlem çalışmalarında 1, 2 ve 4. yılda etkinliğin korunduğu görülmüştür (7). Umut veren bir diğer olumlu gösterge ise ileri AS li hastalarda solunum fonksiyonunun düzeldiğine işaret eden FVC nin artmış olmasıdır (8). Sonuç olarak ETA iyi tolere edilen, emniyetli bir ilaç olarak bulunmuştur. ETA diğer anti-inflamatuar ve DMARD lar ile birlikte kullanılabilir; ancak kortikosteroid ve DMARD larla kombine tedavi tek başına ETA dan daha etkili değildir (6). Aksiyal eklemlere ait semptomlara olumlu etkisi olan ETA nın periferik eklemlerde anlamlı bir yararının olup olmadığı belli değildir. Bir görüntüleme çalışmasında MRI ile vertebralarda inflamasyonun azaldığı görülmüş, ancak aksiyal ve periferik eklem yanıtı arasındaki fark nedeniyle özel tasarlanmış araştırmalara gerek olduğu bildirilmiştir (9). AS nin sosyoekonomik yükü de göz önüne alınmalıdır, işle ilgili sorunlar, tedaviye ulaşım, hastada ortaya çıkan depresyon veya iletişiminin kötü olması gibi durumlara bağlı olarak McLeod kısa dönemde TNF inhibitörlerinden hiç birinin maliyet-etkin olmadığını ileri sürmüştür (10). Bu nedenle ETA tedavisinin yüksek maliyeti ile etkinliği arasındaki denge iyi değerlendirilmelidir. 9

16 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 Son ASAS sınıflandırmasında aksiyal spondiloartropatiler (axspa) New York kriterlerini karşılayan, direkt radyografide sakroiliiti olan hastalar ankilozan spondilit (AS) ve direkt radyografide sakroiliit saptanmayan ancak MR görüntülemede sakroiliiti bulunan hastalar ise non-radyografik aksiyal spondiloartropati (nr-axspa) olarak sınıflandırılmaktadır. Yapılan çalışmalar TNF inhibitörlerinin nr-axspa larda da etkili olduğunu düşündürmektedir. AxSpA hastalarında ETA ve sülfasalazinin etkinliğini karşılaştırmak için yapılan ESTHER çalışmasında; hastalık süresi 5 yıldan kısa ve MR da omurga ve/ veya sakroiliak eklemde inflamasyonu olan 40 hasta ETA, 36 hasta sülfasalazin ile tedavi edilmiş, başlangıç ve 48. haftalık tedavi sonrası verileri değerlendirilmiştir (11). Bu çalışmadaki ETA tedavisi olan 20 AS ve 20 nr-axspa hastası kendi aralarında karşılaştırılmıştır. İki grup arasında başlangıç verileri bakımından anlamlı bir fark gözlenmemiş; her iki grup için yanıt hızı çok benzer bulunmuş; tedavi sonrası BASDAI, ASDAS, BASFI, CRP ve MR değerlerinde iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır (12). Bu sonuçlar her iki grupta yanıt açısından bir fark olmadığını açıkça göstermektedir ve AS ile nr-axspa hastalarını aynı çalışma içinde karşılaştıran ilk çalışma olması nedeniyle önemlidir. Önceki çalışmalar kısa hastalık süresi, yüksek CRP ve MR da inflamasyon bulgularının iyi yanıtı öngören parametreler olduğunu bildirmiştir, ancak bu çalışma nr-axspa da TNF inhibitörlerine yanıtın AS den farklılığını inceleme fırsatı vermemektedir. Post-hoc analiz olması ve iki grup arasında tedavi yanıtı açısından farkları araştırmak amacıyla tasarlanmamış olması bu çalışmanın zayıf noktalarıdır. Az sayıda hastada kısa süreli bir araştırma olması da dikkate alınmalıdır. Yine de bu araştırma hastalık özellikleri benzer olan radyografik ve nr-axspa hastalarında ETA ya yanıtın benzer olduğunu göstermiştir. TNF inhibitörlerinin SpA tedavisinde etkili oldukları bilinmektedir. Tedaviye iyi klinik yanıt BASDAI, ASAS ve ASDAS skorlarındaki düzelme ile değerlendirilir. Tam klinik remisyon ile düşük hastalık aktivitesi arasındaki durum ise parsiyel remisyon (PR) olarak tanımlanır. Spadaro ve ark. İtalya da 6 romatoloji merkezinin katıldığı, retrospektif bir çalışmada 6 aydan uzun süre ADA, ETA veya IFX kullanan hastalarda hastanın global değerlendirmesi, BASFI, omurgada ağrı ve inflamasyon parametrelerine bakarak PR oranını değerlendirmişlerdir (13). PR gözlenen hasta oranı tedavinin 12. haftasında %26.5 olmuş ve giderek artarak medyan 32 ayda %57.6 ya ulaşmıştır. Medyan 12 ayda %20 hastada PR kaybolmuş, PR elde etmek için 3 ilaç arasında fark görülmemiştir. Çalışma sırasında ilacı bırakma %20 hastada (%12 sinde yanıtsızlık, geri kalanı da advers olay nedeniyle) gerçekleşmiş; ikinci TNF inhibitörlerine başlayan hastalarda %40.5 PR elde edilmiştir. ADA/IFX den ETA ya geçenlerde, advers olay nedeniyle 2. TNF inhibitörü başlayanlara kıyasla daha yüksek oranda PR oranı gözlenmiştir. Tedavi öncesi CRP değerleri yüksek olan hastalarda orta ve düşük değerleri olan hastalara göre daha yüksek PR elde edilmiş; yaş, hastalık süresi, periferik artrit, BASFI, HLA-B27 PR yanıtını etkilememiş; uzun süre izlemde daha yüksek oranda PR yanıtı elde edilmiştir. Çalışmada tedavi öncesi parametrelerden CRP yüksekliği, artmış PR yanıt oranı ile ilişkili gözükmektedir. İlk TNF inhibitörüne dirençli hastalarda 2. anti-tnf ajan ile %40.5 hastada PR yanıtı elde edilmiş olması ilk TNF inhibitörü tedavisinden yararlanmayan ya da tolere edemeyen hastalarda 2. TNF inhibitörü kullanımının akılcı bir yaklaşım olduğunu düşündürmektedir. Hasta sayıları küçük olmasına karşın, monoklonal antikordan monoklonal antikora geçişlerde PR oranının düşük gözlenmiş olmasının altını çizmek gerekir. Çalışmanın sonuçları daha önce ADA ile yapılan bir çalışmada iyi klinik yanıtı öngören genç yaş, CRP yüksekliği, B27 pozitifliği ve ilk kez TNF inhibitörü kullanıyor olmak gibi parametreler ile uyumludur (14). TNF inhibitörleri ile eklem dışı manifestasyonlarda elde edilen yanıta ilişkin veriler yetersizdir. Bu çalışmada enteziti, sedef hastalığı ya da inflamatuar bağırsak hastalığı olan hastalarda PR oranı düşük bulunmuştur. Daha önce ADA ile yapılan bir çalışmada ise sedef hastalığının iyi yanıtla ilişkili olduğu bildirilmiştir (14). Önceki çalışmalara göre farklı sonuçlar çalışma tasarımına bağlı olabilir; ayrıca gözlemsel çalışmaların RKÇ lerden farklı sonuçlar verebileceğini unutmamak gerekir. Bu gerçek hayat çalışmasının başlıca kısıtlıkları retrospektif olması ve radyolojik bulguların değerlendirilmemiş olmasıdır. Bu kısıtlılıklara rağmen TNF inhibitörleri ile AS li hastalarda elde edilen oldukça yüksek PR sonuçları bu ilaçların etkinliğinin sürekli ve güvenilir olduğunu düşündürmektedir. Anti-TNF tedavilerin pahalı bir tedavi olmasından yola çıkılarak, ülkelerin sosyal güvenlik kurumlarının mali yükünü azaltmak düşüncesiyle ETA nın standart dozların altındaki etkinliği araştırılmıştır. Bu nedenle planlanan iki fazlı, randomize, prospektif bir çalışmada, haftada 50 mg ETA tedavisi ile remisyon sağlanan hastaların ilaç dozu yarıya indirilerek klinik etkinlik izlenmiştir (15). Çalışmanın ilk bölümünde Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

17 Cilt 3, Sayı 4 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır arasında AS nedeniyle 50 mg/hafta ETA başlanan hastalar 2010 yılında remisyon açısından değerlendirilmişler ve remisyonda olan hastalar 50 mg/ hafta ve 50 mg/2 hafta olmak üzere iki kola rasgele ayrılarak alevlenme olana dek tedaviye bu şekilde devam etmişlerdir. Hastalarda remisyon; BASDAI <4, ESH ve CRP nin normal sınırlarda bulunması ve periferik artrit, daktilit, tenosinovit ya da üveit gibi bir bulgunun bulunmaması olarak tanımlanmıştır. Alevlenme; BASDAI >4, periferik artrit ya da eklem dışı bulguların veya akut faz yüksekliğinin ortaya çıkması olarak kabul edilmiştir. Çalışma boyunca hastaların sistemik veya eklem içi kortikosteroid ve NSAI kullanmalarına izin verilmemiştir. Üç ayda bir izlenen hastaların son viziti Aralık 2011 de yapılmıştır arasında 78 hasta haftalık ETA tedavisi almış, %15 inde tedavi kesilmiştir (%11 etkisizlik, %4 advers olay) yılı başında, ortalama 25±11 ay sonra ETA almakta olan hastaların 43 ünde (%55.1) remisyon saptanmıştır. Remisyonda olan hastaların 22 si 50 mg/2 hafta ETA, 21 i ise 50 mg/hafta ETA almak üzere randomize edilmişlerdir. İzlem süresi sonunda iki grup arasında remisyonun devamı (sırasıyla %86.3 ve %90.4) veya alevlenme görülmesi açısından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Protokole göre iki haftada bir 50 mg ETA alanlarda alevlenme ortaya çıktığı takdirde haftada bir dozuna geçilmiş ve onlar da ortalama 6 ayda tekrar remisyona ulaşmışlardır. ETA 50 mg/hafta aldığı halde alevlenme görülen hastalarda farklı TNF inhibitörleriyle tedaviye geçilmiştir. Özetle, bu çalışmada da ortalama 22 aylık izlem sonrasında alevlenme açısından 50 mg/hafta veya 50 mg/2 hafta dozları arasında fark görülmemiştir. Bu sonuçlar ETA dozunun azaltılmasına rağmen remisyonun sürdüğünü gösteren diğer çalışmalarla uyumludur. AS de ETA tedavisi altında remisyona giren hastalarda dozun azaltılması, komplians ve daha az ilaca maruz kalma gibi yararları yanında maliyeti de düşürebilecek uygun bir strateji olabilir. Çalışmalar ETA tedavisi alan AS li hastaların yaklaşık yarısında hastalık aktivitesinin bastırılabildiğini göstermiştir. Hasta başına yıllık Euro civarında maliyeti olan ETA dozunun yarıya düşürülmesi hasta sağlığına olumsuz etkisi olmaksızın ekonomik yükü önemli ölçüde azaltacaktır. Gözden geçirilecek son çalışma SPINE çalışmasıdır. SPINE çalışması aktif, ilerlemiş AS de ETA nın etkinliğini değerlendiren ilk randomize kontrollü, prospektif çalışmadır (8). On iki haftalık, çift kör yapılan bu çalışma, hastalığı ilerlemiş olan AS hastalarında ETA tedavisi ile semptomlarda, omurga hareketlerinde ve solunum fonksiyonlarında anlamlı düzelmeler olduğunu göstermiştir. İlk çalışmada gözlenen tedavi yanıtının sürekliliğini değerlendirmek için 12 haftalık, açık etiketli, prospektif bir uzatma çalışması planlanmıştır (16). SPINE çalışmasında, 1. Lomber vertebralarda iki köprüleşme/füzyon 2. Torakal vertebralarda üç köprüleşme/füzyon 3. Servikal vertebralarda iki köprüleşme/füzyon varlığı ileri/şiddetli AS olarak, yeterli sürede ve maksimal dozda 2 ayrı NSAİİ ile tedaviye rağmen BASDAI >4 ve boyun, bel veya kalça bölgesinde VAS >30 şiddetinde ağrı olması aktif hastalık olarak tanımlanmıştır. Fransa, Almanya, Hollanda ve Macaristan dan 21 merkez çalışmaya katılmış, 82 hastadan 72 si SPINE çalışmasını tamamlamıştır. Bu hastalardan ilk 12 haftalık dönemde 50 mg/hafta ETA alan 38 hasta (Grup 1) ve plasebo alan 39 hasta (Grup 2) uzatma çalışmasına alınmıştır. Hastaların %92 si erkek olup ortalama hastalık süresi 16 yıl, başlangıçtaki ortalama BASDAI skoru 61.5, Modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (msas- SS) 37 olarak ölçülmüştür. Açık uzatma çalışmasında hastaların tümü 12 hafta süreyle 50 mg/hafta ETA almışlardır. BASDAI, BASFI, BASMI, bel ağrısı, CRP, BASDAI 50, ASAS 20, ASAS 40 ve ASAS parsiyel remisyon yanıtları 24 hafta boyunca, 12. hafta değerlerine kıyasla her iki grupta artmaya devam etmiş, hastaların %75 inde klinik olarak önemli düzelme görülmüştür. Uzatma döneminde advers olay açısından bir özellik gözlenmemiş, yalnızca hafif veya orta şiddette advers olay gelişmiştir. Çalışmayı bırakan hasta olmamıştır. Bu çalışmada 12. haftada kısmen düzelme gösteren bazı hastaların, 24. haftada BASDAI 50 yanıtına ulaşmaları, TNF inhibitörleri ile tedaviye yanıt değerlendirmesinin en az 12 hafta sonra yapılması gerektiğini tavsiye eden ASAS önerilerini desteklemektedir. Omurga hareketlerinde kısıtlılık yapısal hasardan kaynaklanmasına karşın, 24 haftalık ETA tedavisi omurga hareketleri ve fonksiyonlarında düzelmeye yol açmıştır. İlk çalışma döneminde plasebo alan Grup 2 de 12 haftalık ETA tedavisinden sonra bel ağrısı ve hastalık aktivitesinde düzelme gözlenmiştir. CRP deki düşüşün 2. haftadan itibaren plato yapışı ETA nın anti-inflamatuar etkisinin daha erken ortaya çıktığını, ağrı ve fonksiyon üzerine etkisinin ise daha yavaş geliştiğini göstermektedir. İlerlemiş, aktif AS li hastalarda yapılmış bu çalışmanın sonuçları göreceli olarak daha erken dönemde ve orta derecede hastalık aktivitesi olan AS li hastalarda yapılmış eski bir çalışmayla uyum içindedir (17). Bu çalışma bir güvenlik 11

18 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 çalışması olarak tasarlanmamış olsa da 24 haftada az sayıda advers olay izlenmesi önemlidir. Bu sonuçlar da yine 2-4 yıllık ETA çalışmalarının sonuçları ile benzerdir (7). Örnek sayısının az ve izlem süresinin 6 ay olması gibi kısıtlılıklara rağmen bu çalışma ETA nın şiddetli ve ilerlemiş AS hastalarında da etkili olduğunu, etkinin 2 haftalık tedaviden sonra başlayarak 24 hafta boyunca artarak devam ettiğini göstermesi bakımından önemlidir. Sonuç Son iki yılda yayınlanan çalışmalar ETA nın AS nin erken ve ileri dönemlerinde etkili ve güvenli bir biyolojik tedavi seçeneği olduğunu ve bu özelliklerin yedi yıla uzanan ilaç kullanım süresince devam ettiğini göstermektedir. Farklı çalışmalar, ETA nın etkisinin kısa sürede başladığını ve uzun dönemde devam ettiğini düşündürmektedir. Hastaların yarısından fazlasında klinik düzelme sağlanmakta ve remisyon elde edildikten sonra düşük dozlarla etkinin sürdürülmesi mümkün gözükmektedir. Radyolojik ilerlemeyi durdurabilme açısından henüz yeterli bir kanıta ulaşılamamıştır. ETA nın AS nin eklem dışı bulgularına etkisi monoklonal antikor yapısında TNF inhibitörleri ilaçlara kıyasla daha az gözükmektedir. Kaynaklar 1. Baraliakos X, Haibel H, Fritz C, Listing J, Heldmann F, Braun J, et al. Long-term outcome of patients with active ankylosing spondylitis with etanercept-sustained efficacy and safety after seven years. Arthritis Res Ther Jun 20;15(3):R Braun J, van der Horst-Bruinsma IE, Huang F, Burgos-Vargas R, Vlahos B, Koenig AS, et al. Clinical efficacy and safety of etanercept versus sulfasalazine in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind trial. Arthritis Rheum Jun;63(6): Moots RJ, Ostor AJ, Loft AG, Jarvinen P, Larsson P, Ekelund M, et al. Reduction of direct and indirect costs in patients with AS receiving etanercept: results from an open-label 36-week extension of the ASCEND study in four European countries. Rheumatology (Oxford) Feb;51(2): Li ZH, Zhang Y, Wang J, Shi ZJ. Etanercept in the treatment of ankylosing spondylitis: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials, and the comparison of the Caucasian and Chinese population. Eur J Orthop Surg Traumatol Jul;23(5): van der Heijde D, Da Silva JC, Dougados M, Geher P, van der Horst-Bruinsma I, Juanola X, et al. Etanercept 50 mg once weekly is as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis Dec;65(12): Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum Jun;48(6): Davis JC, Jr., van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz AJ, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis Mar;67(3): Dougados M, Braun J, Szanto S, Combe B, Elbaz M, Geher P, et al. Efficacy of etanercept on rheumatic signs and pulmonary function tests in advanced ankylosing spondylitis: results of a randomised double-blind placebo-controlled study (SPINE). Ann Rheum Dis May;70(5): Baraliakos X, Brandt J, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Rudwaleit M, et al. Outcome of patients with active ankylosing spondylitis after two years of therapy with etanercept: clinical and magnetic resonance imaging data. Arthritis Rheum Dec 15;53(6): McLeod C, Bagust A, Boland A, Dagenais P, Dickson R, Dundar Y, et al. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess Aug;11(28):1-158, iii-iv. 11. Song IH, Hermann K, Haibel H, Althoff CE, Listing J, Burmester G, et al. Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by whole-body MRI (ESTHER): a 48-week randomised controlled trial. Ann Rheum Dis Apr;70(4): Song IH, Weiss A, Hermann KG, Haibel H, Althoff CE, Poddubnyy D, et al. Similar response rates in patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis after 1 year of treatment with etanercept: results from the ESTHER trial. Ann Rheum Dis Jun;72(6): Spadaro A, Lubrano E, Marchesoni A, D Angelo S, Ramonda R, Addimanda O, et al. Remission in ankylosing spondylitis treated with anti-tnf-alpha drugs: a national multicentre study. Rheumatology (Oxford) Oct;52(10): Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, Cortina EL, Sieper J, Kron M, et al. Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis. J Rheumatol Apr;36(4): Cantini F, Niccoli L, Cassara E, Kaloudi O, Nannini C. Duration of remission after halving of the etanercept dose in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, prospective, long-term, follow-up study. Biologics. 2013;7: Dougados M, Braun J, Szanto S, Combe B, Geher P, Leblanc V, et al. Continuous efficacy of etanercept in severe and advanced ankylosing spondylitis: results from a 12-week open-label extension of the SPINE study. Rheumatology (Oxford) Sep;51(9): Davis JC, Jr., Van Der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum Nov;48(11): Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

19 Cilt 3, Sayı 4 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Mehmet Akif Öztürk Ankilozan Spondilitte İnfliksimab, Biyobenzerleri ve Diğer Biyolojik İlaçlar ile İlgili Yeni Çalışmalar Ankilozan spondilit (AS) tedavisi için seçeneklerimiz oldukça sınırlıdır. Romatoid artrit (RA) tedavisinin aksine, kısaca DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) olarak adlandırılan ilaçlar, özellikle sadece aksiyel tutulum gösteren AS hastalarında etkili değildir. AS de bugüne dek sadece steroid dışı anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve tümör nekroze edici faktör (TNF) alfa bloke edici ilaçların etkinlikleri ispatlanabilmiştir. Anti-TNF ilaçlar hem erken dönemde, hem de 8 yıla kadar uzayan sürelerde etkilidirler. Ayrıca erken dönemdeki etkinlik, uzamış etkinlik açısından belirleyici olabilir (1). Ancak, Anti-TNF ilaçlara dirençli hastalarda ne yazık ki başka bir etkili tedavi alternatifi mevcut değildir. Tedavi seçeneklerimizin bu kadar kısıtlı olması, bir yandan elimizdeki silahları en etkili şekilde kullanmamızın yollarını aramamızı, bir yandan da yeni tedavi seçeneklerini araştırmamızı zorunlu kılmaktadır. INF Etkinliği ile İlgili Çalışmalar TNF alfa blokerleri, yakın zamana dek sadece NSAİİ tedavisine dirençli hastalarda denenmiş ve önerilmiş, bu grup hastalarda hastalığın ilk 3-5 yılında kullanıldıklarında yaklaşık yarıya yakın remisyon sağlayabilmişlerdir. NSAİİ naif hastalarda daha erken infliksimab (INF) tedavisinin daha fazla oranda remisyon sağlayıp sağlayamayacağı sorusu, INFAST çalışması (INF as First Line Therapy in Patients with Early Active Axial Spondyloarthritis Trial) ile test edilmiştir (2). Bu çalışmaya NSAİİ naif veya suboptimal dozlarda NSAİİ almış olan erken orta ve şiddetli derecede aktif AS hastaları dâhil edilmişlerdir. Çalışma randomize, paralel-gruplu, çok merkezli, çift kör plasebo kontrollü Faz 3b bir çalışmadır. Tüm hastalar ASAS aksiyel spondiloartropati (SpA) sınıflandırma kriterlerine uygun olarak seçilmişlerdir. Dolayısıyla çalışmada hem AS hem de non-radyografik aksiyel SpA hastaları yer almıştır. Tüm hastalar, yaşında, semptom süreleri 3 yıl ve orta-şiddetli derecede aktiftir (vizüel analog skalada bel ağrısı 40 mm, BASDAI skoru 4). Hepsinde aksiyel SpA ASAS kriterlerinin görüntüleme kısmına uygun olarak Sİ eklem MRG de aktif inflamasyon görülmüştür. Hastalar daha önce 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. hiç NSAİİ kullanmamış veya son 2 haftada önerilen maksimum dozun 2/3 ünden düşük dozda kullanmışlar ve çalışmaya dahil edilmeden en az 3 gün önce ilacı kestiklerinde bel ağrısında en az %30 luk artış yaşamışlardır. Çalışmada INF + NSAİİ kombinasyonu, NSAİİ monoterapisi ile karşılaştırılmıştır. Hastalar, günlük 1000 mg naproksene ek olarak 2:1 oranında 0, 2, 6, 12, 18 ve 24. haftalarda 5 mg/kg INF veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Bu şekilde 106 hasta INF ve naproksen, 52 hasta ise plasebo ve naproksen almışlardır. 28. hafta sonunda ASAS parsiyel remisyona ulaşan hastalar, INFAST çalışmasının ikinci kısmı olan parsiyel remisyonun idamesi kısmına alınmışlardır. Çalışmadaki primer etkinlik ölçütü olarak 28. haftadaki ASAS parsiyel remisyon kriterlerine (ASAS bileşenlerinin dördünde de 100 mm lik skalada 20 mm) ulaşan hasta yüzdesi belirlenmiştir. Bunun haricinde klinik bulgu ve belirtiler, inflamatuvar belirteçler, hasta-temelli ölçütler gibi ikincil hastalık aktivite ölçütleri de değerlendirilmiştir. Primer etkinlik analizinde, 28. haftadan önce çalışmadan çıkan hastalar parsiyel remisyona ulaşmadı kabul edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalardan INF grubundan bir hasta çalışma ilacını almadığı, plasebo grubundan da bir hasta çalışma sonrası etkinlik değerlendirmesi bulunmadığı için çalışma dışı kalmıştır. Geri kalan hastaların çoğunluğu 28 haftalık çalışmayı tamamlamışlardır (INF grubunda %90.6, plasebo grubunda %86.5). Her iki grup, yaş, cinsiyet, ırk, vücut kitle indeksi, hastalık süresi, inflamatuvar bel ağrısı, artrit, daktilit, psöriazis, ailede SpA öyküsü, üveit, inflamatuvar barsak hastalığı öyküsü, entezit gibi SpA bulguları, hastalık aktivitesi, HLA B27, radyografik bulgular gibi bazal demografik özellikler açısından benzer olarak bulunmuşlardır. Hastaların çoğunda AS hastalık aktivite skoru olarak ölçülen hastalık aktivitesi yüksek veya çok yüksek olarak bulunmuştur. Hastaların yaklaşık %60 ında direkt grafide modifiye New York kriterleri sağlanmıştır (bilateral evre 2 veya tek taraflı evre 3 sakroiliit). Hastaların çoğu (INF grubunda %90.5, plasebo grubunda %88.5) 6 infüzyonu tamamlamıştır. Total alınan naproksen dozu INF grubunda %99, plasebo grubunda %99.5 olur iken alınan 13

20 BioExPERT İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 günlük ortalama naproksen dozu INF ve plasebo grubunda sırası ile ve mg olmuştur. INF ve naproksen grubunda, tedavinin ikinci haftasındaki vizitte plasebo ve naproksen grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hastada parsiyel remisyon sağlanmıştır. Her iki grupta da, parsiyel remisyona giren hastaların oranı 2. haftadan itibaren 28. haftaya kadar tedrici artış göstermiştir. Ancak INF ve plasebo gruplarında 2. haftadan itibaren görülen istatistiksel fark, 6. ve 18. haftalardaki vizitlerde de devam etmiştir. Çalışmanın primer değerlendirme hedefi olan 28. hafta sonundaki ASAS parsiyel remisyona ulaşan hasta oranı, INF grubunda 105 hastada 65 (%61.9; %95 CI % ), plasebo grubunda ise 51 hastada 18 (%35.3; %95 CI % ) olmuştur (p=0.002). Benzer şekilde, ASAS40, ASDAS majör düzelme ve ASDAS-klinik olarak anlamlı düzelme kriterlerinde de INF grubunda plasebo grubuna göre anlamlı üstünlük sağlanmıştır. ASAS20 yanıtında ise, INF grubunda sayısal olarak üstünlük sağlansa da fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. 28. hafta sonunda ASDAS inaktif hastalık oranı INF grubunda %51.4 olurken plasebo grubunda %19.6 olmuştur (p<0.001). Hekimin global değerlendirmesi, hastanın global değerlendirmesi, toplam sırt ağrısı, gece ağrısı, SF-36, EuroQoL, Bath AS metroloji indeksi, CRP, eritrosit sedimentasyon hızı, hassas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, BASDAI de %50 den fazla düzelme, 3 ten daha az BASDAI gibi diğer değerlendirme ölçütlerinin çoğunda yine INF grubunda daha fazla düzelme gözlenmiştir. INF genel olarak iyi tolere edilmiş, yan etkiler diğer klinik çalışmalardan daha fazla görülmemiştir. En sık görülen yan etkiler nazofarenjit, karın ağrısı, başağrısı, dispepsi olmuştur. Çalışmada ölüm görülmemiştir. Ciddi yanı etki INF grubunda 5 (%4.8), plasebo grubunda 3 (%5.8) hastada görülmüştür. IFN grubunda bir hastada göğüs ağrısı ve dispne, bir hastada karaciğer enzim yüksekliği, bir hastada meme kanseri, bir hastada pnömoni ve tüberküloz gelişmiştir. INF grubunda 4 (%3.8) ve plasebo grubunda 1 (%1.9) hasta yan etki nedeniyle çalışmayı bırakmıştır (2). Sonuçta INFAST çalışması, erken, NSAİİ naif ve/ veya NSAİİ dirençli olmayan aksiyel SpA hastalarında anti-tnf ajanların denendiği ilk çalışma olarak literatüre geçmiştir. Özetle çalışma sonunda tek başına naproksen hastaların üçte birinde klinik remisyon sağlayabilir iken tedaviye INF eklemek bu oranı yaklaşık iki kart artırmıştır. Bunun haricinde birçok başka cevap değerlendirme ölçütünde de INF nin olumlu ve anlamlı katkısı olmuştur. Çalışmadaki bir başka dikkat çekici sonuç ise sadece naproksen alan grupta yaklaşık üçte bir oranda remisyon görülmesidir. Bu oran daha önceki NSAİİ çalışmalarına göre yaklaşık 2 kat daha fazladır. Çalışmacılar, bu dikkat çekici sonucu çalışmaya dahil edilen hastaların hastalık süresinin kısa olmasına bağlamışlardır (semptom süresi 3 yıl altında, ortalama 2 yıl altında). Dolayısıyla aksiyel SpA hastalarında da erken tedavinin avantaj sağlayabileceği sonucuna varmışlardır (2). Ancak remisyona ulaşmış olan SpA hastalarında remisyonun idamesi için bir strateji mevcut değildir. Özellikle TNF-alfa blokerleri ile remisyona ulaşılabilir ve ilaç kullanıldığı sürece remisyon sürdürülebilir ise de ilaç kesildikten sonra birçok hastada nüks görülmektedir. INFAST-1 çalışmasının devamı olarak planlanan INFAST-2 çalışmasında erken aksiyel SpA hastalarında biyolojiksiz remisyonun mümkün olup olamayacağı, biyolojiksiz remisyona NSAİİ tedavisinin katkısının olup olmayacağı araştırılmıştır (3). INFAST-2 çalışması, 6 aylık randomize açık çalışma olarak gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmaya INFAST-1 çalışmasında 28. haftada parsiyel remisyona ulaşan hastalar dahil edilmiştir. Hastaların almakta oldukları INF kesilmiş, hastalar 52. haftaya kadar naproksen veya tedavisiz olacak şekilde 1:1 randomize edilmişlerdir. Bu şekilde 41 hasta naproksen 41 hasta da plasebo almışlardır. Naproksen grubunda hastalar, daha önce kullandıkları dozda (1000 mg/gün veya tolere edemediler ise 500 mg/gün) naproksen kullanmaya devam etmişlerdir. Hastalıkta alevlenme olan hastalar (BASDAI 3 cm) çalışma dışı bırakılmışlardır. INFAST-2 çalışmasındaki primer değerlendirme ölçütü olarak 52. hafta sonuna kadar parsiyel remisyonda kalan hasta yüzdesi belirlenmiştir. Sekonder değerlendirme ölçütleri olarak da nüks olan hasta yüzdesi ve ASDAS, BASDAI, eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, BASFI, BASMI, EuroQoL 5D Sağlık anketi gibi diğer ölçümler çalışma boyunca yapılmıştır. Her iki gruptan da birer hasta 28. hafta sonunda etkinlik datası bulunmadığı için çalışma dışı bırakılmışlardır. Her iki grupta da INFAST-1 çalışmasının INF ve naproksen kolundan 31, plasebo ve naproksen kolundan 9 hasta yer almıştır. Her iki grupta da hastaların çoğu (32/41, %78) 52 haftayı tamamlamışlardır. Her iki grup, yaş, cinsiyet, ırk, vücut kitle indeksi, hassas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, hastanın global değerlendirmesi, hekimin global değerlendirmesi, bel ağrısının şiddeti, göğüs ekspansiyonu, BAS- DAI, BASMI, BASFI, CRP, eritrosit sedimentasyon hızı gibi parametreler açısından benzer bulunmuştur. Naproksen grubunda günlük ortalama mg ilaç kullanılmış, ilaç kullanımına uyum %99.4 olarak belirlenmiştir. Naproksen grubunda 19 hasta (%47.5), te Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.