ovaryen ÖZET GİRİŞ ovaryen

Transkript

1 ÖZET Ovaryn stimülasyonda LH ın rolü henüz yeterince net değildir. Önceki çalışmalar düşük LH seviyesi olan kadınlarda önceden belirlenmiş stimülasyon gününde bakılan LH seviyesinin tüm folliküler fazı kapsamadığını göstermiştir. Düşük LH grubu, siklusun herhangi bir anında ölçülen LH konsantrasyonunun 0.8mlU/ml nin altında ölçülmüş hastalar olarak tanımlanmıştır. Çalışmada tek veya ikiden fazla ölçümde düşük LH konsantrasyonu tespit edilen hastalarla (çalışma grubu) LH düşüklüğü olmayan hastalar arasındaki gebelik oranları karşılaştırılmıştır. Fertilizasyon oranlarına bakıldığında iki grup arasında anlamlı fark görülmemiştir (67.5 ± 1.7% ve 68.8 ± 1.0%). İmplantasyon oranları (20.4% ve 25.2%), klinik gebelik oranları (43.9% ve 45.2%) ve canlı doğum oranları (CDO) (23.7% ve 30.4%) çalışma grubunda düşük olarak tespit edilmiş ancak istatistik olarak anlamsız bulunmuştur. Çalışma grubunda erken hafta gebelik kayıpları oranları yüksek görülmüştür (31.1% ve 16.3%, P =0.012). Düşük serum LH seviyesi sıklığının arttığı hastalarda erken gebelik kayıpları oranı 1.55 kat artmıştır (P=0.029). Ancak bu sonucun düşük oosit kalitesine yada endometrial problemlere bağlı olup olmadığı araştırılmalıdır. GİRİŞ Prematür LH pikini baskılamak için hipofiz baskılayıcı ajanların kullanımı kontrollü stimülasyonun merkezinde yer almaktadır. GnRH agonistleri down regülasyon yoluyla supresyon yaparken, GnRH antagonistleri kompetetif inhibisyon yaparak hipofizer gonadotropinleri baskılarlar. IVF çalışmalarında sonuçları etkileyen en önemli iki faktör folliküler ve endometrial gelişimin optimal olmasıdır. FSH folliküler gelişim için yeterlidir ancak uygun oosit matürasyonu ve endometrial gelişim için LH gereklidir. İki hücre-iki gonadotropin teorisinde de bahsedildiği gibi folliküler oosit gelişiminde iki gonadotropine de ihtiyaç vardır. Spesifik fonksiyonu bilinmese de insan endometrial hücrelerinin LH reseptörleri taşıdığı bilinmektedir ve bunların implantasyon süreci ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (Licht ve ark 1998; Tesarik ve ark., 2003). GnRH antagonistlerine bağlı olarak oluşan düşük LH konsantrasyonları düşük oosit kalitesi (Zamah ve ark., 2010) ve düzensiz endometrial reseptivite (Tesarik ve ark., 2003) nedeniyle sonuçları kötü yönde etkileyebilir. Kontrollü over stimülasyonunda LH piki kavramı tartışmalı hale gelmiştir (Behre ve ark., 2015; Bosch ve ark., 2011; Doody ve ark., 2010; Hill ve ark., 2012; Kolibianakis ve ark., 2003; Merviel ve ark., 2004; Propst ve ark., 2011; Westergaard ve ark., 2000). Westergaard ve ark., 2000 rekombinant FSH (rfsh) kullanılan GnRH agonist protokollerinde LH supresyonunun erken gebelik kayıplarına etkisini araştırmıştır. Düşük LH grubunu tanımlamak için 8. günde 0,5 mlu/ml LH eşik değerini kullanmışlar, düşük LH grubu (%30) ile normal grup (%34) arasında klinik gebelik oranlarında anlamlı fark tespit edememişlerdir ancak düşük LH grubunda erken gebelik kayıpları oranlarında beş kat artış olmuştur (%45-%9 P < 0.005). Randomize çalışmalardan yapılan bir meta analize göre GnRH agonisti protokollerinde sadece rfsh yerine human menopozal gonadotropin (HMG) eklenmesi canlı doğum oranını %4 oranında artırmaktadır (Coomarasamy ve ark., 2008). Merviel ve ark. (2004) düşük LH grubu ve normal grup olarak ayrılan hastalara HMG gününde aynı LH eşik değerini (0,5 miu/ml) kullanmışlardır; 270 kadının yer aldığı rfsh ve GnRH antagonistlerinin kullanıldığı kohort çalışma sonunda düşük serum LH

2 konsantrasyonunun azalan oosit matürasyonu gebelik oranları ve reproduktif sonuçlarla ilişkili olmadığı görülmüştür. Diğer yandan Propst ve ark. (2011) rfsh ve GnRH antagonistlerini kullandıkları kendi kohort çalışmalarında LH konsatrasyonu >0.5 miu/ml olan 93 hastayla karşılaştırıldığında LH konsantrasyonu <0.5 mlu/ml olan 20 hastanın önemli oranda azalmış implantasyon oranları (%19 ve %42) ve canlı doğum oranlarına (%25 ve %54) sahip olduğunu görmüşlerdir. Günümüzde GnRH antagonist protokollerinde düşük endojen LH seviyesinin gebelik sonuçlarına etkisini araştıran çalışma sayısı yeterli değildir. Birçok çalışma düşük LH populasyonunda yapılan tek ölçümün siklus boyunca değişen LH konsantrasyonlarını yansıtmada yeterli olmadığını belirtmiştir. Bu çalışmada, GnRH antagonist protokolüne ek olarak sadece rfsh kullanılarak İVF/ intrasitoplazmik sperm injeksiyonu (ICSI) siklüsündeki KOS sırasında düşük LH ortaya çıkma sıklığı ile gebelik sonucu arasındaki ilişki incelenmiştir. MATERYAL METOD Çalışma grubu Bu çalışma, 15 Ağustos 2015'te (Tayvan Üniversitesi Hastanesi Etik Komitesi tarafından onaylanmıştır (referans numarası: RIND). Bu retrospektif, tek merkezli bir kohort çalışmasıdır yılının Ocak-Aralık ayları arasında Ulusal Tayvan Üniversitesi Hastanesi IVF merkezinde taze embriyo transferleri yapılan toplam 1094 siklus GnRH antagonist protokolü vardır. Bu çalışmada her hastanın ilk siklusu değerlendirilmiştir. Polikistik over sendromu (PKOS), hipogonadotropik hipogonadizm (DSÖ I grubu) ve stimülasyon siklusundan hemen önce oral ön tedavi gören hastalar hariç tutulmuştur. Buna ek olarak, stimülasyon sırasında herhangi bir LH takviyesi alan hastalar ve GnRH agonistleri ile tetiklenen hastalar hariç tutulmuştur. Sonuçta, analiz için 619 IVF / ICSI hasta döngüsü mevcuttur. Hastalar yaş, vücut kütle indeksi (BKİ), gravida, parite ve infertilitenin nedenleri açısından değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, tüm hastaların gonadotropinlerin kullanımı öncesi döngünün 2. gününde bazal FSH, LH ve östradiol seviyeleri ölçülmüştür. Günlük GnRH antagonisti başladıktan dört gün sonra follikül boyutları ve serum östradiol, progesteron ve LH konsantrasyonları kontrol edilmiştir. Serum numuneleri 08: 00'de alınmış ve GnRH antagonistleri saat 11: 00'de verilmiştir ve ölçümler ilke olarak her iki günde bir (1-3 gün aralığı) HCG gününe kadar gerçekleştirilmiştir. LH konsantrasyonlarının ölçüldüğü günler temel olarak farklı hastalar arasında tutarlıdır. Diğer parametreler olarak rfsh uyarımı süresi, antagonist kullanım süresi, toplam rfsh dozu, alınan oosit sayısı, olgun oosit sayısı, aktarılan embriyo sayısı ve transfer edilen kaliteli embriyo sayısı dahil edilmiştir. Sonuçlar fertilizasyon oranı, implantasyon hızı, klinik gebelik oranı, erken gebelik kaybı oranı ve canlı doğum oranıdır. Kontrollü over stimülasyon protokolleri Daha önceki çalışmalarda bildirildiği gibi esnek bir GnRH antagonist protokolü (GnRH antagonisti: Orgalutran, ganirelix; Organon, Dublin, İrlanda veya Cetrotide, cetrorelix asetat; Merck-Serono, Cenevre, İsviçre) kullanılmıştır (Depalo ve ark., 2009; Lee ve ark. Al., 2005). Ovarian stimülasyonu, rfsh (Gonal-f; Merck-Serono veya Puregon; Organon) ile yapılmıştır (Huang ve ark, 2012). Gonadotropinlerin başlangıç dozu IU arasında değişmekte ve hastanın yaşı, vücut ağırlığı, başlangıçtaki FSH konsantrasyonu, antral folikül sayısı veya anti- Müllerian hormon (AMH) konsantrasyonuna göre kişiselleştirilmektedir (Fleming ve ark., 2015;

3 Lan ve ark., 2013). Günlük dozun titrasyonuna, seri hormonal konsantrasyonlara ve folliküler çalışmalara dayalı olarak siklus boyunca izin verilmiştir. GnRH antagonisti, follikül 14 mm ve üzeri ulaştığında uygulanmıştır. Hormonal değerlendirme Serum numuneleri Immulite 2000 üreme hormonu tahlilleri (Diagnostic Product Corporation, Siemens, Los Angeles, CA, ABD) kullanılarak analiz edilmiş. Duyarlılığı FSH için 0.1 miu / ml, LH için 0.05 miu / ml, östradiol için 15 pg / ml ve progesteron için 0.1 ng / mldir. Çalışma içi ve çalışmalar arası katsayılar, FSH için% 3.6 ve % 4.3, LH için% 4.8 ve% 10.7, östradiol için% 6.7 ve% 9.7 ve progesteron için sırasıyla% 9.7 ve% 12.2 dir. Oosit toplama, Fertilizasyon ve embriyo derecelendirmesi En az iki lider follikül çapı 18 mm'ye ulaştığında nihai olgunlaşmayı tetiklemek için tek veya çift dozda 6500 IU HCG (Ovidrel; Merck Serono) uygulanmıştır. Doz, klinisyen tarafından vücut ağırlığı ve östradiol konsantrasyonuna göre seçilmiştir. Oosit toplanması saat sonra planlanmıştır. Embriyolar morfolojik kriterler kullanılarak derecelendirilmiştir. İyi bir 3. gün embriyo, % 20'den az fragmantasyon ile en az 6-10 hücreye sahip olarak tanımlanmıştır. İyi bir 5. gün blastosistin belirgin trofektoderm ve iç hücre kütlesi vardır. Aktarılan embriyo sayısı hasta yaşı ve embriyo kalitesine göre klinisyen tarafından kararlaştırılmıştır. Embriyo transferi ve luteal destek Embriyolar oosit toplanmasından 2-5 gün sonra nakledilmiştir. Hastalara luteal faz desteği için eksojen östradiol valerat (günde iki kez 4 mg) ve progesteron takviyeleri (90 mg progesteron vajinal jel:% 8 Crinone, günde iki kez; Fleet Laboratories, Watford, Birleşik Krallık) yapılmıştır. Bunlar oosit toplanmasından iki gün sonra başlatılmış ve gebelik sağlandıysa yedinci gebelik haftasına kadar devam etmiştir. Oosit toplama işleminden 16 gün sonra serum beta-hcg gebelik testi yapılmış, 5-6. Gebelik haftasında ultrasonografide intrauterin kesesi varlığı klinik gebelik olarak tanımlanmıştır. İmplantasyon oranı, intrauterin gestasyonel keselerin sayısı aktarılan embriyo sayısına bölünerek hesaplanmıştır. Erken gebelik kaybı, 12 haftalık gebelik öncesi fetal kalp aktivitesi olmayan veya fetal kalp aktivitesinin kaybolduğu klinik bir gebelik kaybı olarak tanımlanmıştır. İstatistiksel analiz Tüm istatistiksel analizler, Sosyal Bilimler için İstatistiksel Paket (SPSS) sürümü 17.0 (SPSS Inc., ABD) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Her döngünün en düşük LH değerlerini kullanarak, çalışma grubu ve kontrol grubunu belirlemek için bir LH cut-off değeri belirlenmiştir. 0.8 miu / ml'lik cut-off değeri seçilmiş ve hasta, siklusunun en düşük LH konsantrasyonuna bağlı olarak iki gruba ayrılmıştır(lh 0.8 miu / ml ve LH> 0.8 miu / ml). Düşük LH konsantrasyonlarının sıklığı, KOS sırasında düşük LH konsantrasyonlarının ( 0.8 miu / ml) sayısı olarak tanımlanmış ve kategorik değişkenler için ki-kare testi uygulanmıştır. Sürekli değişkenler için bağımsız bir t- testi uygulanmıştır. Tek değişkenli analiz, prediktif faktörleri değerlendirmek için yapılmıştır.

4 Çok değişkenli lojistik regresyon modeli, gebelik sonuçlarının olası diğer açıklayıcı faktörlerini ayarlamak için uygulanmıştır. SONUÇ Düşük LH grubunda 139 siklüs (% 22.5) ve normal grupta 480 siklus (% 77.5) ile toplam 619 IVF / ICSI hasta siklusu mevcuttu. LH ölçümlerinin ortalama aralığı, foliküler faz boyunca 2.3 gün idi. Her hastada foliküler fazda LH konsantrasyonları (ortalama ± SD) düşük LH grubu ile normal grup arasında karşılaştırıldı. Düşük LH grubundaki ortalama LH konsantrasyonu 1.67 ± 1.33 miu / ml idi ve normal LH grubunun LH konsantrasyonu 3.04 ± 1.44 miu / ml idi. LH konsantrasyonlarının standart sapma ve dalgalanmaları (gösterilmemiştir) düşük LH ve normal LH grupları arasında belirgin olarak farklı değildi. Tablo 1, alınan mikromanipülasyonlar ve embriyo transferi kararları gibi hasta özelliklerini, protokol özelliklerini ve ilişkili faktörleri göstermektedir. Çalışma grubu düşük başlangıç FSH ve LH konsantrasyonları ile (P <0.001) ve daha uzun antagonist kullanımı ile ilişkiliydi (P <0.001). Yaş, VKİ, yer çekimi, erkek faktör, tubal faktör, izah edilemeyen infertilite, başlangıç östradiol konsantrasyonu, rfsh'nin toplam dozu, kullanılan mikromanipülasyon veya embriyo transferi gününde hiçbir farklılık saptanmadı. Ovulasyon tetiklemesi için tek dozlu HCG ve çift doz HCG alan hastaların yüzdesinde herhangi bir farklılık yoktu. Tablo 2, HCG uygulamasının yapıldığı günlerde hormonal durum ve endometrial kalınlık, oosit ve embriyo koşulları ve gebelik sonuçları dahil olmak üzere, siklus sonuçlarını göstermektedir. Çalışma, foliküler faz boyunca, COS sırasında LH'ye maruz kalmayı yansıtan iki hasta grubu için LH eğrisinin (AUC) alanını analiz etmiştir. Düşük LH grubundaki LH AUC'sinin normal LH grubundakinden (6.94 ± 0.28 miu / ml'ye karşı, sırasıyla ± 0.30 miu / ml, P <0.001) anlamlı olarak daha düşük olduğu bulundu. LH'nin düşük AUC'si, erken gebelik kaybının artması ile ilişkili olabilir. HCG gününde östradiol konsantrasyonu LH ve östradiol / follikül oranı (P <0.001) olduğu gibi çalışma grubunda (P = 0.015) daha düşüktü. Elde edilen oosit sayısı çalışma grubunda önemli derecede yüksekti (P = 0.016), ancak olgun oosit sayısında fark yoktu. Ortalama progesteron konsantrasyonu, HCG gününde progesteron> 1.5 ng / ml olan hastaların yüzdesi ve endometrial kalınlık için herhangi bir fark kaydedilmedi. Çalışma ve kontrol grupları arasında fertilizasyon oranlarında fark olmadığı bulundu (sırasıyla% 67.5 ± 1.7 ve% 68.8 ± 1.0). Çalışma grubunda önemli miktarda embriyo transferi yapıldı (P = 0.013). Fakat, iyi embriyolar değerlendirildiğinde, önemli farklılıklar kaydedilmedi. Çalışma grubunda implantasyon oranları (% 25.2'ye karşılık% 20.4), klinik gebelik oranları (% 43.9'a karşı% 45.2) ve LBR'ye (% 23.7'ye karşı% 30.4) göre daha düşük olduğu görüldü, ancak farklar anlamlı değildi. Çalışma grubunda erken gebelik kaybı oranları anlamlı olarak arttı (% 31.1'e karşı% 16.3, P = 0.012). Düşük LH'li bu 139 siklüste, 52 siklüste (% 37.4) GnRH antagonisti başlamadan önce COS'den sonra düşük LH, antagonist sonrası ilk ölçümde 62 (% 44.6) ve ikinci ve sonrasında 25 (% 18.0) oluştu. Bu farklı noktalara dayanan üç kategori, sırasıyla% 21.1,% 16.5 ve% 29.5 implantasyon oranlarına sahipti; Klinik gebelik oranları sırasıyla %43.1, %38.3 ve %50.0; Erken gebelik kaybı oranları sırasıyla %22.7, %39.1 ve %16.7; Ve CDO %25.5, %18.3 ve %37.5 tir. GnRH antagonisti başlamadan önce veya antagonistten sonraki ilk önlemde daha önce düşük LH oluşumu olan sikluslar, antagonist sonrası ikinci önlemde veya sonrasında düşük LH oluştuğu döngüler ile karşılaştırıldığında daha kötü gebelik sonuçlarına sahipti, ancak, farklar istatistiksel olarak önemli değildi.

5 Tablo 3, çalışma popülasyonunda COS sırasında düşük serum LH konsantrasyonunun sıklığını göstermektedir. Serum LH 0.8 miu / ml 89 hastada yalnızca bir kez (% 14.4) ve 50 hastada (% 8.0) iki kez veya daha fazla ortaya çıktı. Erken gebelik kaybı için karıştırıcı faktörlerin OR ve% 95 GA değerleri, Tablo 4'te gösterildiği gibi tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon analiziyle analiz edildi. Tek değişkenli analiz kullanıldığında, erken gebelik kaybı oranının artması ile ilişkili faktörler, LH konsantrasyonu sıklığı 0.8 miu / Ml (0, 1, 2), daha düşük başlangıç FSH'sı ve implantasyon hızı olarak görüldü. Çok değişkenli lojistik regresyon analizlerinde diğer faktörlere göre düzeltme yapıldıktan sonra, düşük LH konsantrasyonunun ( 0.8 miu / ml) sıklığı ile erken gebelik kaybı arasındaki korelasyon anlamlı kalmaktadır. Erken gebelik kaybının düşük LH ( 0.8 miu / ml) bölümlerinde artışla düzeltilmiş OR oranı 1.55'tir (% 95 CI: , P = 0.029) (Şekil 1). TARTIŞMA Bilindiği kadarıyla yapılan çalışma, stimülasyon sırasında görülen düşük LH seviyesinin siklusun geneline yansıdığını göstermiş olan ilk çalışmadır ve rfsh ve GnRH antagonisti sikluslarında artmış erken gebelik kaybıyla ilişkilidir. Düşük LH konsantrasyonuna sahip çalışma grubunda kontrol grubuna kıyasla erken gebelik kaybı oranları anlamlı olarak artmıştır (% 31.1'e karşı% 16.3, P = 0.012). Çalışma grubunda implantasyon oranları (% 25.2'ye karşı% 20.4), klinik gebelik oranları (% 45.9'a karşı% 43.9) ve CDO (% 23.7'ye karşı% 30.4) daha düşük görülmüş, ancak farklar önemsiz kabul edilmiştir. Düşük LH konsantrasyonunun sıkılığının artışı spontan düşük olasılıklarında 1,55 artış ile ilişkilidir (P = 0,029). Çalışma verileri, advers etkilerin altında bir LH eşiğinin olduğu düşüncesini desteklemektedir (Fleming ve ark., 1996; Lahoud ve ark., 2006; O'Dea ve ark., 2008; Propst ve ark., 2011; Westergaard Et al., 2000). Daha uzun süreli eksiklik, daha belirgin bir etkiye sahiptir. Kyrou ve ark. (2011), rfsh ve GnRH antagonist protokollerini kullanan 100 hastanın gebelik sonuçlarını incelemişlerdir. Devam eden gebelik elde edilen(n = 30) veya edilemeyen (n = 70) hastalarda foliküler faz boyunca serum LH konsantrasyonlarını araştırdılar. Gözlenen LH seviyeleri, gebe olmayan (11.51 ± 7.36 miu / ml) hastalarda gebe kalanlara göre (14.25 ± miu / ml) daha küçük iken, fark anlamlı bulunmamıştır. Bu çalışmada, LH'nin foliküler faz boyunca düşük ölçülmesi, erken gebelik kaybının artması ile ilişkilendirilmiştir. LH maruziyetinin hamilelik sonucu ile arasındaki uyuşmazlık daha ileri araştırmaları hak etmiş olabilir. Altı farklı rfsh ve GnRH etiketli klinik çalışmalardan toplanan sonuçlar analiz edildiğinde, 1764 hastadaki LH konsantrasyonlarının devam eden gebelik oranıyla ilişkili olmadığı saptanmıştır (Griesinger ve ark., 2011). Ancak bu çalışma KOS sikluslarında tek LH ölçümüne odaklandığı için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 619 KOS siklüsünde, 139 (% 22.5) siklusda düşük LH konsantrasyonu mevcuttu ; bu grupta, GnRH antagonisti başlamadan önce 52'sinin (% 37.4) KOS sonrası ortaya çıktığı, 62'sinin (% 44.6) antagonist sonrası ilk ölçümde olduğu ve 25'inin (% 18.0) antagonist sonrası ikinci ölçümde veya sonrasında ortaya çıktığı görülmüştür.düşük LH seviyelerinin GnRH antagonistinin başlamasından önce veya antagonistten sonraki ölçümlerde ortaya çıkmasının istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görülmüştür. Çalışma grubu daha uzun antagonist kullanım süresi ile ilişkiliydi (P <0.001). GnRH antagonistlerinin daha uzun süre kullanılması, GnRH antagonistinin serum konsantrasyonunun,

6 serum LH'sinin düşüklüğüne neden olabilecek endojen GnRH ile daha güçlü yarışmasını sağlayabilir. İki gonadotropin ve iki hücreli hipotezin önerdiği gibi, LH, östrojen üretimi için önemli substratlar olan progesteronun androjenlere dönüşmesini katalize eder ve böylece gelişme sırasında oositin mikro ortamına aracılık eder. Bu çalışmadaki hastalardan görülebileceği gibi, ovulasyon tetikleme günündeki östradiol konsantrasyonları, oosit sayısı çalışma grubunda daha fazla olmasına rağmen kontrol grubunda daha yüksekti. Östradiol ve oosit sayısındaki bu farklılık, yetersiz LH aktivitesinden kaynaklanan aromatizasyon için yetersiz androjen substratları ile açıklanabilir. Ek olarak LH, cumulus hücre yayılımı ve oosit olgunlaşmasına neden olmak için amfiregülin ve epiregülin gibi post-reseptör parakrın epidermal büyüme faktörleri vasıtasıyla etki eder (Ben-Ami ve diğerleri, 2011; Huang ve ark., 2015). LH ayrıca cumulus hücrelerinde anti-apoptotik etkilere sahip olabilir (Ruvolo ve ark., 2007). Derin LH eksikliğinin GnRH agonist uzun protokollerinde anöploid embriyoların oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Weghofer ve ark., 2008). Bu anöploid embriyolar implante olsalar da, spontan abortus ile sonuçlanırlar. In vivo çalışmalar, lokal HCG'nin, lokal insülin benzeri büyüme faktörü bağlama proteini -1'de azalma ve vasküler endotelyal büyüme faktöründe artışa neden olarak embriyo implantasyonuyla ilişkili oduğunu göstermiştir (Filicori ve ark., 2005; Licht Ve diğerleri, 1998; Tesarik ve diğerleri, 2003). HCG'nin uygulanmasının endometrial stromal hücrelerin apoptozunu azalttığı bulunmuştur (Jasinska ve diğerleri, 2006; Lovely ve ark., 2005). Bu doğrudan LH-endometriyum etkileşimine ek olarak, düşük LH, KOS'un geç foliküler fazında progesteron artışı ile endometriyum gelişimini dolaylı olarak etkileyebilir (Fleming ve Jenkins, 2010). Progesterondaki bu erken artış, implantasyon ile embriyo gelişiminde asenkronizasyona neden olarak, otolog döngülerdeki implantasyon sürecini olumsuz etkilemektedir (Huang ve diğerleri, 2012). Bununla birlikte, çalışma grubumuzda, HCG gününde endometrial kalınlık veya progesteron konsantrasyonları açısından anlamlı fark görülmemiştir. Bir randomize kontrollü çalışma, GnRH antagonisti sikluslarında rekombinant LH eklenmesinin, yaşlarındaki hastalarda anlamlı derecede iyileştirilmiş implantasyon oranları ile sonuçlandığını, ancak daha genç hastalarda görülmediğini göstermiştir (Bosch ve ark., 2011). Bununla birlikte, birkaç randomize kontrollü çalışma ve yeni bir meta-analiz FSH artı LH takviyeleri alan 35 yaş ve üzeri hastalarda bile devam eden gebelik hızında belirgin düzelme olmadığı gösterdi (Bosch ve ark., 2008; Devroey ve ark., 2012; Konig ve diğerleri, 2013; Vuong ve diğerleri, 2015; Xiong ve diğerleri, 2014).Bunun nedeni, LH takviyelerinin yalnızca LH eksikliği olan alt grupta faydalı olabileceği ihtimalidir ve tüm populasyon göz önüne alındığında bu hastaların oranı azalmaktadır. HMG'nin LH aktivitesi esas olarak HCG tarafından yönlendirilir. HMG uygulanmasından sonra serum LH konsantrasyonunda belirgin bir artış olup olmadığı araştırılmalıdır. Yakın zamanda, rfsh ve GnRH antagonist protokolleri üzerine yapılan retrospektif bir çalışma, siklusların 1. ve 5. günlerinde LH ölçümlerinin implantasyon ve klinik gebelik oranları ile ilişkili olmadığını bildirmiştir. Bununla birlikte, erken gebelik kaybı üzerindeki etkisini incelememişlerdir. Bu çalışma retrospektif doğasıyla sınırlıdır. Serum LH, 2.3 günde ortalama aralıklarla kontrol edilmesine rağmen, günlük olarak ölçülmediği için, döngü boyunca LH değişimlerini hala tamamen yansıtmamaktadır. İkincisi, önemli oranda azaltılmış implantasyon hızı ve artmış erken gebelik kaybı oranı kaydedilmesine rağmen muhtemelen yetersiz örneklem büyüklüğüne bağlı olarak CDO'de ılımlı bir azalma tespit edilmiştir.

7 Sonuç olarak, bu çalışma, düşük LH'nin fakir oosit / embriyo veya endometrium kalitesiyle ilişkili olduğu ve spontan düşük kürtajlarda artışa neden olduğu rfsh ve GnRH antagonist döngülerinde bir LH eşiğinin olabileceğine dair kanıtlar sunmaktadır. Erken gebelik kaybı oranı, düşük LH atak sayısıyla ilişkilidir. Daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmasına rağmen, özellikle düşük riskli faktörleri bulunan hastalara, endojen gonadotropin eksikliğine bağlı düşük serum LH seviyesi olanlara LH aktivite takviyeleri (rhh veya HMG) eklemek daha akıllıca olabilir.