Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi

Transkript

1 Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi Diyabet ve Hızlandırılmış Ateroskleroz Statinler fibratlar 49. ULUSAL DiYABET KONGRESi. 20-Nisan-2013-Antalya Prof.Dr.M.Sait Gönen Endokrinoloji ve Metabolizma Hast.Uzmanı

2 Ateroskleroz ve Hiperlipidemi Diyabetik Dislipidemi Statinler Fibratlar

3 Dünya Sağlık Örgütü nün verilerine göre dünyada ölüm nedenleri arasında kardiyovasküler hastalıklar ilk sırada yer almaktadır Tüm global ölümlerin % de 17.5 milyon ölüm Kanser + kronik solunum hastalığı + Diyabet %22 Bulaşıcı hastalıklar Anne ve çocuk sağlığı ve beslenme eksiklikleri % milyon kalp krizi 5.7 milyon inme 2015 den itibaren her yıl 20 milyon Kazalar ölüm Kardiyovasküler hastalık %30 Diğer kronik hastalıklar %9 %9

4 Epidemiyolojik kanıtlar aterosklerozun multifaktöryel olduğunu ve pek çok risk faktörününde etkisinin olduğunu göstermiştir - Hiperlipidemi - Hipertansiyon - Sigara - Diyabet - Fiziksel İnaktivite - Düşük HDL-K düzeyleri - Hiperhomosisteinemi - Hiperkoagulabilite Grundy SM,et al. For the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004

5 Aterosklerotik süreç çocukluk döneminde başlar ve dislipidemi ile yakından ilişkilidir Yaş (yıl) 70 İnfarkt İnme Gangren Anevrizma Klinik tablo Kalsifikasyon, komplike lezyon: hemoraji, ülser, tromboz Fibröz plak Yağlı çizgilenme 0 Hong et al, Korean Circ J, 40: 1-9, 2010

6 Ateromlar; hücresel elemanlar kollojen ve lipidleri içeren kompleks lezyonlardır. Lezyonun ilerlemesi başlıca içerisindeki nonesterifiye kolesterol ve kolesterol esterlerine dayandırılabilir.

7 LiPİDLERİN FONKSİYONLARI Kolesterol ve fosfolipidler: Plazma membranlarının ve miyelinin yapısal bileşenleri Kolesterol: Steroid hormonların ve safra asitlerinin öncül maddesi Trigliseritler ve serbest yağ asitleri: Metabolizma için önemli bir enerji kaynağı

8 Aterojenik Lipoproteinler; LDL-K (B-100 apolipoprotein içeren) IDL-K VDL-K, Lp(a)

9

10 Ölüm/ 1000 hasta yılı Koroner kalp hastalığı olan ve olmayan hastalarda bazal plazma kolesterol konsantrasyonu ile 10 yıllık kardiyovasküler ölüm oranı ilişkisi Koroner kalp hastalığı olmayan Koroner kalp hastalığı olan Pekannen et al, N Engl J Med, 322: 1700, 1990

11 4-Yıllık Olay Oranı, % Ve Statin Tedavisinde Major Vasküler Olaylar HDL 1.YIL

12

13 Ateroskleroz ve Hiperlipidemi, Diyabetik Dislipidemi, Statinler, Fibratlar

14 Diyabetiklerin Üçte İkisi Kardiyovasküler Hastalıklar Nedeniyle Hayatlarını Kaybetmektedirler Diyabetli hastalarda KKH, inme ve periferik vasküler hastalık dahil olmak üzere makrovasküler komplikasyonlar başlıca morbidite ve mortalite sebepleri arasındadır Diyabetli hastalarda mortalite sebepleri Diğer %67 KKH, inme ve periferik vasküler hastalık Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28 den uyarlanmıştır.

15 Diyabetin istenmeyen vasküler etkilerinin altında yatan fizyopatoloji; Oksidatif stres, Endotel işlev bozukluğu, Trombozda artma, Dislipidemi Arasındaki karmaşık etkileşimden oluşmaktadır. Circulation 2003;108(12):

16 Diyabetik Dislipidemi Trigliserid VLDL HDL LDL küçük-yoğun B tipi Aterojenik Triad

17 Hipertrigliseridemi Vakaların %50 sinde vardır ve glisemi kontrolü ile yakından ilişkilidir Asıl neden aşırı VLDL yapımı ve TG zengin lipoproteinlerin klirensinin azalmasıdır TG >500 mg/dl ise genetik lipid metabolizma kusuru aşırı alkol alımını hipotiroidi renal yetmezlik glukokortikoid, beta bloker, estrojen tedavisi

18 HDL Trigliseridden zengin lipoproteinlerin katabolizmasının azalması HDL düşüşüne neden olur TG zengin lipoproteinlerin hidrolizinin azalması HDL için yüzey remnantlarının azalmasına neden olur CETP aracılığı ile VLDL ile HDL arasında KE ve TG transferi olur. TG den zengin hale gelen HDL nin katabolizması artar HDL glikasyonu, klirensi süratlenir Apo A1 katabolizması artar Apo A1 in glikasyonu sonucu LCAT aktivitesi azalır J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):

19 LDL Diyabetik hastalarda LDL-K düzeyleri genellikle normal veya hafif yüksektir İyi glisemik kontrollü diyabetiklerde belirgin LDL yüksekliği ailesel hiperkolesterolemi gibi genetik kusurları düşündürür LDL yüksekliği; LDL klirensindeki azalma LDL glikozillenmesi hepatik LDL reseptör aktivitesinin azalmasına bağlıdır

20 Diyabetiklerde LDL-K Düzeylerinin Normal Olması Yanıltıcı Olabilir.. Küçük, Yoğun LDL-K Partikülleri Daha Aterojeniktir apob LDL-K Diyabet yok LDL partikülleri Diyabet var LDL partikülleri Daha Fazla apob içeren küçük, yoğun LDL Normal LDL-K düzeyi Düşük Normal LDL-K düzeyi,ancak: LDL partiküllerinin sayısı ApoB konsantrasyonu Yüksek KKH riski Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25: den uyarlanmıştır.

21 Küçük ve yoğun LDL-C parçacıkları; Arter duvarına daha kolay girebildiğinden, Daha fazla endotelyal işlev bozukluğu ortaya çıkartabildiğinden, Tromboksan oluşumunu arttırabildiğinden Oksidasyona daha yatkın olduğundan, LDL-C parçacıklarından daha fazla aterojeniktir.

22 Tip 2 diyabetik hastalarda LDL-K düzeyi 70 mg/dl gibi oldukça düşük değerlerden başlanarak değerlendirildiğinde: her 10 mg/dl LDL-K artışı KVH riskini %12 artırmaktadır. Howard BV, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:

23 Diyabetik dislipidemi tedavisinde Hedef ne olmalıdır? Hedefe nasıl ulaşılmalıdır?

24 Diyabetik Dislipidemi tedavisinde Hedef Primer Önleme Hedef LDL

25 Hipolipidemik İlaçların etkileri LDL % HDL % Trigliserid % Statinler Safra asidi bağlayıcılar Fibratlar Niacin Ezetimib Balık yağı

26 Statin tedavisine ne zaman başlanmalıdır? Yaşam tarzı değişikliklerinden sonra? Glisemik kontrolden sonra? LDL düzeyine göre? LDL > 130 LDL > 100 KVH yok KVH var Bağımsız olarak hemen?

27 Diyabetik dislipidemide hedef NCEP-ATP III 2001 ADA 2001 Primer Sekonder LDL < 100 mg/dl * < 70 mg/dl Non HDL-K (Total K-HDL) < 130 mg/dl LDL < 100 mg/dl * (% 30 ) HDL > 40 E 50 K TG < 150 mg/dl * NCEP III update 2004 Circulation 110:227,2004 * D. Care 27:

28 Revize edilmiş ATP III ve ADA ya göre diyabette statine başlama önerileri NCEP-ATP III update 2004 circulation 110:227 LDL > 100 mg/dl ise statin başlanmalı LDL < 70 mg/dl olmalıdır. ADA update 2004 D.Care 27: yaş üstünde T. Kolesterol > 135 mg/dl ise Statin başlanmalı ve başlangıç LDL düzeyinden bağımsız olarak LDL % 30 oranında düşürülmelidir!

29 Öneride bulunan kılavuzlar ATP III NCEP (2004) ADA ESC-EASD-IDF (2007) İngiliz Kılavuzu(Diabetes UK-Heart UR,2005, BCS- BHS) Kanada (CCS) Kılavuzu(2006) Avustralya Kılavuzu TEMD Klavuzu

30 Diyabette LDL düşürmede güncel hedef The lower is better hipotezi!

31 Diyabetik Hastalarda Hiperlipidemi Tedavi Hedefleri LDL kolesterol <100 mg/dl HDL kolesterol >40 mg/dl Trigliserid <150 mg/dl Yaşam Tarzı Değişiklikleri Tıbbi Beslenme-Egzersiz-Kilo kontrol ADA, Dyslipidemia management in adults with diabetes Diabetes Care, 2011

32 Diyabetik hastalarda kardiyovasküler olayların önlenmesinde dislipidemi tedavisinin önemi kanıtlanmıştır. Agressif yaklaşım

33 Lipid düşürmek kardiyovas küler olayları azaltıyor mu? Statinler lipid düşürmede işe yarıyor mu?

34 Angiografik girişim çalışmaları Lipid düşürücü tedavilerin aterosklerotik lezyonlarda gerileme oluşturabileceğini göstermiştir. Çalışmalar daha önce koroner hastalık öyküsü olmayan hiperlipidemiklerde (primer önleme) ve önceden hastalığı olanlarda (sekonder önleme) yeni koroner olay insidansında lipid düşürücü tedavi ile çarpıcı azalmalar olduğu kanıtlanmıştır. Connon CP et al:pravastatin or Atorvastatin Evaluation and İnfectionThrapy-Thrombolysis in Myocardial İnfarction 22 investigators: Intensive versus moderate lipid lovwering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004

35 Çok sayıda klinik çalışmada statinlerin LDL-K düzeylerinin aşağı çekilmesinde ve kardiyo-vasküler hastalıkların önlenmesinde faydalı etkilerinin olduğu gösterilmiştir.

36 Tedavi sırasındaki LDL-K düzeyleri KKH olayları ile yakından ilişkilidir 30 4S - Pl Rx - Statin tedavisi Pl Plasebo Pra pravastatin Atv - atorvastatin 4S - Rx Sekonder Koruma LIPID - Rx CARE - Rx HPS - Rx TNT Atv10 TNT Atv80 PROVE-IT - Pra PROVE-IT Atv CARE - Pl HPS - Pl AFCAPS - Rx ASCOT - Pl ASCOT - Rx LIPID - Pl WOSCOPS Pl AFCAPS - Pl WOSCOPS - Rx Primer Koruma Ulaşılan LDL-K düzeyi mg/dl Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2): , LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:

37 Ateroskleroz ve Hiperlipidemi, Diyabetik Dislipidemi, Statinler, Fibratlar

38 Gaw A.G., Packard J. Statins, 2000; 53 Statinlerin Etki Mekanizması Asetoasetil CoA + asetil CoA + H hidroksi-3-metil glutaril CoA Mevalonat Geranil pirofosfat Farnesil pirofosfat HMG-CoA redüktaz HMG-CoA redüktaz, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı enzimdir. Statinler bu enzimi inhibe ederek, kolesterol biyosentezini baskılar. Skualen Lanosterol Kolesterol

39 Statinlerin Etki Mekanizması HMG-CoA İnhibisyonu Kolesterol sentezi azalır LDL reseptörlerinin upregülasyonu VLDL sentezi azalır LDL katabolizması ve uzaklaştırımı artar LDL ye dönüştürülecek VLDL azalır TK, LDL-K ve TG azalır

40 Statinler HMG Co A Reductase inhibitörleri ( Lovastatin-Simvastatin-Pravastatin-Fluvastatin-Cerivastatin-Atorvastatin- Rosuvastatin) Hepatik kolesterol sentezi (% 40) Hepatik LDL reseptör up-regülasyonu LDL-VLDL- artık temizlenişi LDL % Trigliserid % 35 HDL % 5-15

41 Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Rosuvastatin Lovastatin Simvastatin Cerivastatin

42

43 Statinlerin etkinlik kıyaslaması % LDL azalması S A L P F R Simvastatin- Atorvastatin- Lovastatin- Pravastatin- Fluvastatin- Rosuvastatin

44 Statin tedavisini prospektif olarak tip 2 DM li hastalarda özel olarak inceleyen ilk çalışma olan CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) gösterdi ki,orta düzeyde LDL yüksekliği olan tip 2 Dm li hastalarda,10 mg /gün atorvastatin ile %36 oranında akut koroner hadiseler azalmış, %31 oranında koroner revaskülarızasyon sağlanmış ve inme riski %48 oranında azalmıştır. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetesinthecollaborativeatorvastatindiabetesstudy(cards) Lancet 2004;364:685e96.

45 CTTC Lancet 2008, 12;371: CTTC Diyabetli hastalarda statin çalışmalarının meta-analizi 14 RCT (18686 tip 2 diyabetli hasta) LDL-Kolesterolde 1 mmol azalma ile; - Tüm nedenlere bağlı mortalitede %9 azalma (p=0.02) - Majör vasküler olaylara bağlı mortalitede %21 azalma (p<0.001)

46 İlaç Şirketleri Reklamı Yolu ile Medikal Terörizm:

47 Hiçbirimiz Masum Değiliz!

48 Statinlerin Yan Etkileri Sık görülen yan etkiler Başağrısı Miyalji Halsizlik GIS intolerans Karaciğer enzimlerinde artış Doza bağlı olarak % Vakada görülmektedir Ciddi karaciğer problemi oldukça nadirdir Miyopati Vakaların % ünde görülür Riski azaltmak için Renal yetmezlikli vakalarda dikkatli olmalı En düşük etkin dozda kullanmak Fibratlarla kombine ederken dikkatli olmak Diğer ilaç etkileşimleri Yakın izlem

49 Statinler diyabete yol açıyor mu?

50 WOSCOPS: Pravastatin ile yeni diyabet gelişiminde azalma mg Pravastatin alan kişilerde placeboya kıyasla diyabet insidansı %30 azalmıştır Circulation 2001,103: WOSCOPS: west of scotland coronary prevention study

51 Pravastatinin antienflamatuar etkisi anahtar rol oynamakta ve Adipoz dokuda lipolizi stimule eden, Lipoprotein lipaz aktivitesini baskılayan interleukin-6 vetnf-α gibi adipositokinlerin dolaşımdaki düzeyini azaltarak insulin direncini düzeltici etki Trigliserit düzeyinde ortalama %12 azalmaya yol açmakta.trigliserit düzeyindeki azalmanın ise uzun süreli tedavi esnasında insulin direnci gelişimi riskini azalttığı

52 Statin ve diabetes mellitus Freeman WOSCOPS çalışmasında pravastatinin DM gelişimini azalttığını iddia etmiştir. Ama WOSCOPS un analizlere dahil edilmesi halinde DM gelişme riski artmış gözükmektedir. Circulation 2001;103: Diabetes Care. 2009; 32(10):

53 4 yıl statin tedavisi alan 255 hastanın 1 inde tip 2 diyabet gelişiyor Yeni diyabet riski: % denek Yeni diyabet gelişimi Statin: %4.89 Plasebo:%4.5

54 Statin ve diabetes mellitus >1000 olgudan fazla ve 1 yıldan daha uzun süreli takipli; DM gelişiminde hafif artış gözlendi (OR 1.09, 95% CI ) Lancet ;375(9716): N Engl J Med Nov 20;359(21):

55 Normal glukoz toleransından tip 2 DM gelişimine kadar olan progresyon çift etki ile insülin direnci ve β hücre disfonksiyonu sonucu insülin sekresyon bozukluğu ile olur. Statinlerin hangi mekanizma ile diabet oluşturdukları kesin bilinmemekle birlikte değişik teoriler ortaya atılmaktadır.

56 Statinler ve Glukoz /Insülin Metabolizması Olası mekanizmalar Pankreas adacık vasküler yapı değişikliği? Insülin sekresyonunu arttırma veya azaltma? Insülin duyarlılığını arttıma veya azaltma? IRS-1/GLUT4 etkisi lipide bağlı etki Adipokin etkisi Anti-inflamatuar etki Diğer? Diyabet ve prediayabet üzerine farklı etkiler? Grup etkisi?

57 Farklı statinlerin diyabet gelişimine etkileri farklı mıdır?

58 Farklı statinlerin diyabet gelişim riskine etkileri Evet : Rosuva,Atorva,Simva Hayır: Prava,Lova Sattar et al. Lancet 2010,375:735

59 pravastatin mg ( 3 çalışma, n=164) atorvastatin mg ( 5 çalışma, n=315), rosuvastatin mg ( 5 çalışma, n= 419), simvastatin mg ( 5 çalışma,n= 369) alan hastalarda statinlerin sınıf olarak kullanımı insülin duyarlılığı üzerine plasebo / kontrol ile karşılaştırıldığında önemli bir etki ile ilişkilendirilemedi.

60 Aynı çalışmada kişilerin statinleri karşılaştırıldığında yalnız pravastatin alanlarda belirgin olarak insülin duyarlılığının arttığı, atorvastatin, rosuvastatin ve simvastatin kombinasyonu yada tek başına simvastatin alanlarda ise olayı kötüleştirdiği görüldü.

61 Simvastatin 40 mg(n=55), rosuvastatin10mg (n=45), simvastatin / ezetimib 10mg/10mg (n=53),12 hafta tedavileri sonrası insulin direnci değerlendirme (HOMA-IR) ve açlık insülin düzeylerini çalıştılar. Tüm üç grup tedavi rejiminde de HOMA-IR de ve açlık insülin düzeylerinde belirgin yükselme ( bazal ile karşılaştırıldığında p<0.05) gösterildi, ancak, tedaviler arası belirgin fark gösterilemedi.( ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile statin rejimler de farklı çıkmadı

62 PROVE-IT çalışması akut koroner sendromlu hastaları (AKS) kapsıyordu. Atorvastatinin, pravastatin ile kıyaslandığında non diabetik hastalarda, %6 üzerinde HbA1c gelişiminde, istatistik olarak anlamlı artmış risk ile ilişkili olduğu sonucuna vardılar. Sabatine MS, Wiviott SD, Morrow DA, McCabe CH,Cannon CP. High-dose atorvastatin associated with worse glycemic control: a PROVE-IT TIMI 22 substudy (abstract).circulation 2004;110(III):834.

63 Dislipidemi tedavi edilmelidir Tedavinin yararları Tedavinin yan etkileri

64 Statin kullanımının major vasküler olaylara etkisi Statinler Majör kardiyovasküler olay riskini azaltmaktadır Cholesterol treatment trialists collaboration Lancet :1670

65 CVS olay gelişimi %44 azalmakta Diyabet insidansı %26 artmakta Amaç: hscrp düzeyi yüksek olan Sağlıklı kadın ve erkeklerde rozuvastatin in ilk majör kardiyovasküler olay gelişim sıklığına etkisini araştırmak

66 LDL (mg/dl) hscrp (mg/l) JUPITER Primer sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar (MI,SVO,CVS bağlı ölüm) Cumulative Incidence ayda LDL %50 azalma Number at Risk Rosuvastatin Placebo HR 0.56, 95% CI P < Follow-up (years) Placebo 251 / % Rosuvastatin 142 / ,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1, ,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1, hscrp 12 ayda %37 azalma Months Months Ridker et al NEJM 2008

67 JUPITER Yan etkiler ve ölçülen güvenlik parametreleri olay Rosuvastatin Plasebo P Herhangi yan etki 1,352 (15.2) 1,337 (15.5) 0.60 Kas güçsüzlüğü 1,421 (16.0) 1,375 (15.4) 0.34 miyopati 10 (0.1) 9 (0.1) 0.82 rabdomiyoliz 1 (0.01)* 0 (0.0) -- Kanser 298 (3.4) 314 (3.5) 0.51 Kansere bağlı ölüm 35 (0.4) 58 (0.7) 0.02 Hemorajik inme 6 (0.1) 9 (0.1) 0.44 GFR (ml/min/1.73m 2 at 12 mth) 66.8 ( ) 66.6 ( ) 0.02 ALT > 3xULN 23 (0.3) 17 (0.2) 0.34 Açlık kan şekeri (24. ay) 98 (91-107) 98 (90-106) 0.12 HbA1c (% 24. ayda) 5.9 ( ) 5.8 ( ) 0.01 Glukozüri (12. ay) 36 (0.5) 32 (0.4) 0.64 Yeni diyabet ** 270 (3.0) 216 (2.4) 0.01 *çalışma bittikten sonra görülmüş, travmaya bağlı. Tüm veriler median (interquartil aralık) veya N (%) **doktor bildirimi Ridker et al NEJM 2008

68 JUPİTER çalışmasından bir analiz: kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski Diyabet risk faktörü yok (n=6095) En az bir diyabet risk faktörü var (n=11508) Diyabet riski olmayanlarda diyabet riskini etkilemiyor 0 diyabet gelişimine karşılık 86 vasküler olay / ölüm engellenmekte Diyabet riski olanlarda diyabet riskini arttırıyor 54 diyabet gelişmine karşılık 134 vasküler olay/ölüm engellenmekte

69 JUPİTER çalışmasından bir analiz: kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski Bazal Açlık kan şekeri düzeyine göre Yeni diyabet tanısı Diyabet tanısına kadar geçen süre: Plasebo : 89.7 hafta Rosuvastatin : 5.4 hafta Statinler yüksek riskli grupta diyabetin ortaya çıkışını hızlandırıyor olabilir

70 Statin dozu diyabet gelişiminde önemli midir?

71 Statin dozu Tip 2 diyabet ve KVS hastalık Yüksek doz atorvastatin ve simvastatin düşük doza kıyasla Diyabet riskini daha fazla arttırıyor JAMA 2011:305:2556,2564

72 Statinler ve diyabet gelişimi Statin Odds ratio (95% CI) Tüm grup (n=91 140) 1.09 ( ) Atorvastatin (n=7773) 1.14 ( ) Simvastatin (n=18 815) 1.11 ( ) Rosuvastatin (n=24 714) 1.18 ( ) Pravastatin (n=33 627) 1.03 ( ) Lovastatin (n=6211) 0.98 ( ) Sattar N et al. Lancet 2010; available at: Diyabet riski yüksek doz statinler ile 12% artmaktadır NNT 1 CVS hastalığı önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı yeni diyabet gelişimi için tedavi edilen hasta sayısı 498 Preiss D et al. JAMA 2011; 305:

73 ADA kılavuzu: Major statin çalışmaları ve diyabetik hastalarda alt grup sonuçları * orta-yüksek Diyabet riski olanlarda 1 MI önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı : 3-50 Lancet 2004;364:685 Diabetes Care 2006;29:1220 Lancet 2003;361:2005 Diabetes Care 2006;7:1478 Diabetes Care 1997;20:614 ADA Standards of Care; Diabetes Care, January 2011

74 FDA uyarı 2012 şubat

75 Statin ve diyabet ile ilgili verileri değerlendirirken dikkat edilmesi gerekenler Çalışmaların primer sonlanım noktası diyabet gelişimi değildir Sonlanım noktası diyabet gelişimi olan statin çalışmaları devam etmektedir

76 Primer sonlanım noktası diyabet olan Statin çalışması: J PREDICT n:1240 bozulmuş glukoz toleransı Randomizasyon: yanlızca yaşam tarzı pitavastatin + yaşam tarzıdeğişikliği Sonlanım noktası: yeni tip 2 DM Başlama zamanı: Nisan 2006 Tahmini bitiş zamanı: Mart 2013

77 Sonuç Statin tedavisi ile Diyabet gelişim riski artmaktadır Diyabet riski statin dozu ile ilişkilidir Diyabet gelişimini hızlandırmaktadır Diyabet risk faktörü varlığı diyabet gelişimi ile ilişkilidir Statin tedavisi ile kardiyovasküler kazanımlar diyabet gelişim riskinden daha yüksektir Statinler kılavuzlar doğrultusunda kullanılmaya devam edilmelidir Kardiyovasküler riski düşük, Kardiyovasküler kazancı kanıtlanmamış durumda statin tedavisi düşünülüyorsa Diyabet riski göz önüne alınmalıdır

78

79 Ateroskleroz ve Hiperlipidemi, Diyabetik Dislipidemi, Statinler, Fibratlar

80 Etki Mekanizması; PPR-α ligandları olan Gemfibrozil ve Fenofibrat yağ dokusunda lipolizi azaltır,dolaşımdaki trigliseritleri azaltır ve LDL de bir miktar azalmaya sebep olur.hdl düzeylerinde de orta derecede artışa neden olurlar.

81 Fibratlar; Ciddi Endojen Lipemisi, Ailesel Disbeta Lipoproteinemisi, Niasine intoleransı olan kombine hiperlipidemili hastalarda yararlı olabilir.

82 The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT) İzole HDL düşüklüğü ve KKH öyküsü olan 2531 erkek hastada gemfibrozil ve plasebo karşılaştırıldı,(hdl ort.32 mg, LDL ort. 111 mg, Trig < 300 mg ) Takip süresi 5.1 yıl, Primer sonlanımlar nonfatal MI ve KKH ilişkili ölüm, Diyabetik subgrupta(hastaların %25 i) -Başlangıç ort.hdl 32 mg/dl idi ve tedavi ile %5 arttı, -Trig. düzeyi tedavi ile %29 azaldı(164 mg/dl), -LDL düzeyi etkilenmedi,

83 Kumulative Olay oranlarında değişme(%) VA-HIT: Diyabeti olan ve olmayanlarda KVH riski azalması Kombine Sonlanımlar -18 Nonfatal MI -21 P= KKH ölüm -3 P=0.88 Stroke -10 P=0.67 DM(+) DM(-) 25 P=0.17 P= P=0.004 P=NS -41 P= P=0.046 Rubins HB et al. Arch Intern Med. 2002;162:

84 KVH Risk Azalması, % Gemfibrozil lehine Plasebo lehine VA-HIT: Farklı insülin yüksekliği olanlarda Gemfibrozil etkisi; Bazal Açlık İnsülin grupları n = n = 442 n = 426 Fibrat tedavisi insülin direnci olanlarda KVH riskini azalttı P=.04 n = 431 Placebo ile Rubins HB, et al. Arch Intern Med. 2002;162:

85 HHS: Trigliserid ve LDL/HDL oranı artmış kişilerdeki KKH olayları Gemfibrozil kullananlarda plaseboya göre belirgin azaldı 1000 hasta yılında kardiyak olay sıklığı Plasebo Gemfibrozil %71 azalma P< TG 204 TG >204 TG 204 TG >204 LDL/HDL 5 Helsinki Heart Study sub analizi, n:4022 LDL/HDL >5 Manninen V, et al. Circulation. 1992;85:37-45.

86 The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial Tip 2 diyabette yapılmış büyük çalışmalardan biridir(n:9795 hasta), Dislipidemisi olan ve olmayan diyabetiklerde fenofibratın KV hastalıkları önleyici etkisi araştırılmıştır, Önceden KVH olmayan 7664 hastayı içeren tip 2 diyabette çalışılmış en büyük primer korunma çalışmalarındandır, FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) :

87 Başlangıç bulguları; Total populasyon: 9,795 Erkek cinsiyet(%) 62.7 Önceden KV hast.olmayan (%) 78.3 Diyet + 1 OAD ile kontrol edilen DM (%)59.5 Ortalama DM süresi(yıl) 5 Ort. HbA 1c (%) 6.9 Diyabetik komplikasyonlar (%) Retinopati 8.3 Nefropati 2.8 Lipid parametreleri (mg/dl [mmol/l]) Total kolesterol (ort.) 194 [5.0] LDL-kolesterol (ort.) 119 [3.1] HDL-kolesterol (ort.) 42 [1.1] Trigliseridler (ort.) 153 [1.7] Dislipidemi (%)* 38 * TG > 150 mg/dl (1.7 mmol/l) ve HDL-c < 40 mg/dl (1 mmol/l) erkekler veya < 50 mg/dl (1.3 mmol/l) kadınlar için FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) :

88 Olay oranı, % FIELD: Kardiyovasküler Yararlar %11 Azalma P= ,9 %11 Azalma P=.16 5,2 Plasebo Fenofibrat 4,2 %24 Azalma P=.01 3,2 %19 Artış P=.22 1,9 2,2 13,9 12,5 %21 Azalma P=.003 7,4 5,9 0 KKH olayları* (Primer sonlanım) Nonfatal MI KKH ölüm Total KVH Koroner olayları Revaskülarizasyon (Sekonder sonlanım) CHD events Nonfatal MI CHD Death Total CVD Coronary *Nonfatal MI ve KKH ile ölüm, KKH olayları, stroke, KVH ile ölüm, revaskülarizasyon Keech A, et al. Lancet. 2005;366:

89 Hastaların yüzdesi Percentage of patients Mikrovasküler hastalık;retinopati Retinopati nedeniyle laser tedavisi gereksinimi % % % % % P= Fenofibrat grubundaki bu etki glisemik kontrol, kan basıncında görülen minör azalma ve beraberinde kullanılan diğer ilaçlardan bağımsız idi 1 0 Plasebo Placebo Fenofibrat Fenofibrate FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) :

90 Mikroalbuminuri progresyonu Plasebo (n=4900) Fenofibrat (n=4895) Azalma Değişmedi İlerleme 400 (%8.2) 462 (%9.4) 3654 (%74.6) 3583 (%73.2) 539 (%11.0) 466 (%9.5) Mann-Whitney test:p=0.002 Albuminuria status categories: Normal: <3.5 mg/mmol; microalbuminuria:3.5-<35 mg/mmol; macroalbuminuria: > 35 mg/mol Fenofibrat grubundaki bu etki glisemik kontrol, kan basıncında görülen minör azalma ve beraberinde kullanılan diğer ilaçlardan bağımsız idi FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) :

91 Hospitalizasyon sayısı Amputasyon sayısı Diğer tersiyer sonuçlar Anjina nedeniyle hospitalizasyon RR = 0.82 (95% CI = ) p= %-18 % % Amputasyonlar RR = 0.69 (95% CI = ) p= %1.5 % % Plasebo Fenofibrat 0 Plasebo Fenofibrat FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) :

92 Field; çalışmanın negatif yönleri Çalışma grubu baştan itibaren göreceli olarak düşük risk içermektedir, Plasebo grubunda yüksek oranda statin kullanımı önemlidir, Homosistein düzeyi artışı önceden KVH olanlarda risk azalmasının yeterli olmamasına neden olabilir, Plasebo grubunda olay oranları beklenenden çok düşüktür, bu durum pozitif sonuçların yorumunu güçleştirir,

93 FIELD negatif bir çalışma mı? Populasyonda KKH ilişkili ölüm için evet, Önceden belirlenmiş subgrup analiz sonuçlarına göre hayır, -Önceden KV olay geçirmeyen hasta alt grubunda %19 RRR,(anlamlı) - < 65 yaş hastalarda %20 lik RRR, -Düşük HDL(1.03 mol) ve düşük LDL(<3.0) olanlarda anlamlı yarar sağladı, -Mikrovasküler komplikasyonlarda anlamlı gerileme görüldü, Fenofibrat iyi tolere edildi,ciddi yan etki < %1 idi, FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) :

94 The lipid arm of the ACCORD trial was relatively disappointing for combination therapy (as was FIELD in 2005) WHY? KV olay riski yüksek 5518 hastaya randomizasyon sırasında Simvastatin başlandı, Tedavi grubunda, 1.ayda fenofibrat eklendi(n:2765) Plasebo grup(n: 2753) Takip süresi: 4.7 yıl, April 29, 2010 N Engl J Med Conclusion: The combination of fenofibrate and simvatatin did not reduce the rate of fatal cardiovascular events, non-fatal MI or non-fatal stroke, as compared with simvatatin alone.

95 The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010; /NEJMoa Önceden Belirlenmiş Primer ve Sekonder Sonlanımlar Gruplar arasında primer ve sekonder sonlanım için anlamlı farklılık yok.

96 The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010; /NEJMoa Önceden belirlenmiş subgruplarda primer sonlanımlar için risk oranları Subgrup analizlerinde cinsiyet farklılığı anlamlı idi, erkekler Fenofibrat tan daha çok yarar gördü, kadınlarda riski arttı,

97 Sonuç; Önceden belirlenmiş subgrup analizlerinde diyabetik+ trig.>205 mg/dl + HDL-K < 35 mg/dl olan hastalarda KVH riskinde %31 lik anlamlı azalma görüldü, The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010.

98