Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Transkript

1 VFEND 50mg Film Kaplı Tablet FORMÜLÜ VFEND 50mg Film Kaplı Tablet, etken madde olarak 50mg vorikonazol ve boyar madde olarak titanyum dioksit (E171) içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikleri Etki mekanizması: Vorikonazol, triazol sınıfı geniş spektrumlu bir antifungal ajandır Vorikonazol, Candida türlerine (flukonazole dirençli C. krusei, C. glabrata ve C. albicans ın dirençli türleri dahil) karşı yüksek antifungal etki ve test edilen Aspergillus türlerine karşı fungisit etki gösterir.. Ek olarak vorikonazol, mevcut antifungal ajanlara karşı sınırlı duyarlılığı olan Scedosporium veya Fusarium un da dahil olduğu fırsatçı patojenlere karşı in vitro fungisit etki gösterir. Etki mekanizması, ergosterol biyosentezinde önemli bir adım olan fungal sitokrom P450 aracılığıyla yapılan 14α-sterol demetilasyonunu inhibe etmesidir. Mikrobiyoloji A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans dahil Aspergillus türleri, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropikalis ve sınırlı sayıda C. dubliniensis, C. guilliermondii dahil Candida türleri, S. apiospermum, S. prolificans dahil Scedosporium türleri ve Fusarium türleri için klinik etkinlik gösterilmiştir. Başarılı olarak tedavi edilen diğer mantar infeksiyonları şunlardır; Alternaria türlerine ait izole vakalar, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei dahil Penicillium türleri, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii infeksiyonları dahil Trichosporon türleri. Klinik olarak izole Acremonium türleri, Alternaria türleri, Bipolaris türleri, Cladophialophora türleri, Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite göstermiştir. Bu suşların büyük çoğunluğu mikrog/ml aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur. Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir. Vorikonazole duyarlılığı azalan klinik olarak izole mikroorganizmalar tanımlanmıştır, ancak, diğer azollere dirençli organizmalar ile infekte olmuş hastalarda klinik başarısızlık ve klinik başarı, artmış minimum inhibitör konsantrasyonlarıyla her zaman ilişkili bulunmamıştır. Klinik çalışmalara katılan hastaların durumlarının kompleksliği sebebiyle in vitro etkinlik ve klinik sonuç arasında ilişki kurmak zordur.

2 Aspergillus İnfeksiyonları prognozu kötü olan hastalarda aspergillozdaki etkinlik Vorikonazol, Aspergillus türlerine karşı in vitro fungisit etkinlik gösterir. Kemik iliği ve sert organ nakli geçirmiş, hematolojik kanser oluşumu olan, kanserli ve AIDS li hastalarda vorikonazol; serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozu başarıyla tedavi eder. Aspergillus infeksiyonlarının sonuçları hastanın altta yatan klinik durumuna bağlıdır. Kötü prognoz için risk faktörleri uzun süreli nötropeniyi, allojenik kemik iliği naklini, konakçı hastalığa karşı ve zayıf sonuçların eşlik ettiği değişmez serebral durumu olan seçilmiş infeksiyon bölgelerine doku nakillerini içerir. Vorikonazolün uzun süreli nötropeni, allojenik kemik iliği nakli, konakçı hastalığa karşı ve serebral durumu olan seçilmiş infeksiyon bölgelerine doku nakillerindeki etki oranı, bütün popülasyona oranla daha düşük olsa da, sonuçlar beklenen ölüm oranına göre iyi olmuştur. Ciddi Candida infeksiyonları Hepatosplenik kandidiyazis dahil, yaygın Candida infeksiyonlarında başarılı sonuçlar görülmüştür. Ek olarak, ciddi sistemik C. krusei infeksiyonu olan 12 hastanın 8 tanesinde (%67) başarılı tedavi sonuçları alınmıştır. Nadir görülen diğer ciddi fungal patojenler Vorikonazolün, aşağıdaki nadir görülen fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir: Scedosporium türleri S. apiospermum infeksiyonlu 26 hastanın 15 inde (%58) ve S. prolificans infeksiyonlu 6 hastanın 2 sinde (%33) vorikonazol tedavisine başarılı yanıt görülmüştür. Ek olarak, mikst organizma infeksiyonlu üç hastanın birinde başarılı cevap alınmıştır. Fusarium türleri 11 hastanın 4 ü (%36) vorikonazolle başarılı olarak tedavi edilmiştir. Bu dört hastanın, ikisinde göz infeksiyonu, birinde sinüs infeksiyonu ve birinde yaygın infeksiyon mevcuttu. Ek olarak, birkaç organizmaya bağlı bir infeksiyonu olan, fusariozisli dört hastanın ikisinde sonuçlar başarılı olmuştur. Allojenik Kemik İliği Nakli veya Lösemisi Nüksetmiş Hastalarda Yeni Gelişen İnfeksiyonlar Yeni bir infeksiyon gelişme riski en yüksek hastalar, allojenik kemik iliği nakli geçiren veya lösemisi nükseden hastalardır. Vorikonazol, yüksek riskli hastalarda yeni gelişen infeksiyonların önlenmesinde karşılaştırma ilacından daha başarılı olmuştur. Vorikonazolle tedavi edilen yüksek riskli hasta grubunda, toplam hastanede kalış süresinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma görülmüştür (ortalama değişim 2 gündür).

3 Farmakokinetik Özellikleri Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak nonlineerdir. Artan dozla etkinlikteki artış, dozun artma oranından daha fazladır. Oral dozun günde iki kez 200mg dan günde iki kez 300mg a yükseltilmesinin, etkide ortalama olarak 2.5 kat artışa sebep olacağı, intravenöz uygulamada dozun günde iki kez 3mg/kg dan 4mg/kg a çıkartılmasının, etkide ortalama olarak 2.3 kat bir artışa sebep olacağı tahmin edilmektedir. Tavsiye edilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır. Emilim Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (C maks ) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oral biyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, C maks ve eğri altı alan (EAAτ) sırasıyla %34 ve %24 oranlarında azalır. Gastrik ph nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez. Dağılım Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılıma işaret eder. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58 olduğu tahmin edilmektedir. Birkaç hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir. SSS konsantrasyon aralığı, hasta popülasyonunun tümünde gözlemlenen plazma vorikonazol konsantrasyon aralığı ile benzer olmuştur. Metabolizma İn vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir. Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir. Vorikonazolün en önemli metaboliti N-oksid dir; bu, plazmada sirküle eden radyoaktif ile işaretlenmiş metabolitlerin %72 sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz. Atılım Vorikonazol, karaciğer yoluyla metabolize edilir ve uygulanan dozun %2 den azı ise idrarla değişmeden atılır. Vorikonazolün radyoaktif ile işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80 ine, tekrarlanan dozlar halinde oral uygulanmasından sonra ise %83 üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de

4 intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktifin büyük bölümü (>%94) ilk 96 saat içinde atılmıştır. Vorikonazolün eliminasyon yarı ömrü doza bağlıdır ve 3mg/kg intravenöz veya 200mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden eliminasyon yarı ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz. Farmakokinetik-Farmakodinamik (FK/FD) İlişki Terapötik çalışmalarda, ortalama maksimum ve minimum plazma vorikonazol konsantrasyonları ile etkinlik arasında pozitif bir ilişki bulunamamıştır. Klinik çalışma verilerinin FK/FD analizleri sonucunda, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon test anormallikleri hem de görme bozuklukları arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır. Özel Hasta Gruplarında Farmakokinetik Cinsiyet Erkek ve kadınlarda görülen emniyet profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez. Yaşlılar Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir, ancak vorikonazolün emniyet profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu sebeple yaşlılar için hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur. Çocuklar Çocuklardaki plazma konsantrasyonları, ağırlığa göre benzer şekilde hesaplanan intravenöz vorikonazol dozlarının (3 veya 4mg/kg) uygulamasının ardından yetişkinlerde görülene benzer olmuştur. Böbrek Bozukluğu Hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz için hiçbir ayarlama gerekmez. Karaciğer Bozukluğu Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Doz ayarlaması için bkz. Kullanım Şekli ve Dozu. ENDİKASYONLARI VFEND in endikasyonları; İnvaziv aspergillozun tedavisi C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida infeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida infeksiyonlarının tedavisi Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal infeksiyonların tedavisi Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal infeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisi

5 Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır KONTRENDİKASYONLARI VFEND, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. CYP3A4 substratları terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların yükselen plazma seviyeleri QTc nin uzamasına ve seyrek olarak da torsade de pointes oluşumuna neden olabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma seviyelerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). Rifampisin, karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların (örn; fenobarbital) vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma seviyelerini önemli ölçüde düşürmeleri muhtemeldir (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma seviyelerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). Ritonavirin sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltması (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).sebebiyle vorikonazolün ritonavir ile birlikte kullanımı (günde 2 defa 400 mg) kontrendikedir Efavirenz, vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltırken vorikonazol ise efavirenz plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede artırmıştır (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler) dolayısıyla vorikonazolün efavirenz ile birlikte kullanımı kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER Aşırı duyarlılık: Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VFEND reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Karaciğer toksisitesi: Altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda, VFEND kullanımıyla beraber, seyrek de olsa ciddi (ölüme giden karaciğer yetmezliği) karaciğer toksisitesine dair vakalar görülmüştür. VFEND hepatotoksisitesi tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olmuştur.

6 VFEND tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer hasarı gelişmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir. VFEND ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse, VFEND tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir. Karaciğer bozukluğu olan hastalar: VFEND alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda VFEND çalışılmamıştır. VFEND, sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta, ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir. Böbrek bozukluğu olan hastalar: İntravenöz VFEND in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin klirensi 220mikromol/L (2.5mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir. Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VFEND uygulanmasına karar verilebilir. Diyalize giren hastalarda VFEND çalışılmamıştır. Laboratuvar testleri: Hasta kontrolünün renal (özellikle serum kreatinin) ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin) fonksiyonlarının laboratuvar değerlendirmesini içermesi önerilir. Dermatolojik reaksiyonlar: Hastalarda, VFEND tedavisi sırasında, nadir olarak Stevens-Johnson Sendomu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VFEND kesilmelidir. Eğer ışığa hassas deri reaksiyonu görülürse, hastaların güçlü güneş ışığından kaçınmaları önerilir. Pediyatrik kullanım: İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda emniyet ve etkinlik ortaya konmamıştır (bkz. Farmakodinamik Özellikleri). Gebelik: Gebelik kategorisi D dir. Vorikonazol gebe bir kadına verildiği taktirde fetüste zarara yol açabilir. Vorikonazol kullanımı sırasında gebe kalan ya da gebe iken vorikonazol kullanan hastalar fetüse gelebilecek potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar: Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü uygulamalıdırlar. Laktasyon: Vorikonazolün anne sütünde atılımı araştırılmamıştır. VFEND, emziren annelerde sadece yarar riskten aşikar bir şekilde fazla ise kullanılmalıdır.

7 Araba ve Makine kullanmaya etkisi: Vorikonazol, görmede değişiklik/genişleme hissi ve /veya fotofobi dahil geçici ve geri dönüşümlü görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma ihtimaline karşı hastalar, araba veya makine kullanma gibi zarar verici potansiyeli olan işlerden uzak durmalıdır. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Vfend ile en sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Emniyet verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir. Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler Vücut Sistemi İstenmeyen İlaç Etkileri Tüm vücut Çok yaygın Ateş, baş ağrısı, karın ağrısı Üşüme, asteni, sırt ağrısı, göğüs ağrısı, yüzde ödem, grip sendromu Alerjik reaksiyon, anafilaktik reaksiyon, peritonit Kardiyovasküler Hipotansiyon, tromboflebit, flebit Atrial aritmi, bradikardi, senkop, taşikardi, ventriküler aritmi, ventriküler fibrilasyon, supraventriküler taşikardi, uzamış QT intervali Sindirim Çok yaygın Nadir Endokrin Kan ve lenf Nadir Metabolik ve beslenme Çok yaygın Bulantı, kusma, diyare Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme (SGOT, SGPT, alkalen fosfataz, GGT, LDH, bilirubin dahil), sarılık, dudaklarda iltihap, kolestatik sarılık, gastroenterit Safra kesesi iltihabı, safra kesesinde taş oluşması, kabızlık, duodenum iltihabı, dispepsi, karaciğer büyümesi, dişeti iltihabı, dil iltihabı, hepatit, karaciğer yetmezliği, pankreatit, dilde ödem Psödomembranöz kolit, karaciğer koması Adrenal korteks yetmezliği Trombositopeni, anemi (makrositik, mikrositik, normositik, megaloblastik, aplastik dahil), lökopeni, pansitopeni, purpura Lenfadenopati, agranülositoz, eozinofil lökosit sayısının artması, dissemine intravasküler koagülasyon, ilik depresyonu Lenfanjit Periferik ödem

8 Kas iskelet Sinir Nadir Solunum Deri ve uzantılar Çok yaygın Nadir Özel Duyular Çok yaygın Nadir Ürogenital Nadir Hipokalemi, kreatinin artışı, hipoglisemi BUN da artış, albüminüri, hiperkolesterolemi Artrit Baş dönmesi, halüsinasyonlar, konfüzyon, depresyon, anksiyete, titreme, ajitasyon, parestezi Ataksi, beyin ödemi, diplopi, hipoestezi, nistagmus, vertigo Guillain-Barre sendromu, okülojirik kriz, hipertoni, insomnia, ensefalopati, infüzyon esnasında uyuklama Solunum sıkıntısı sendromu, akciğer ödemi, sinüzit Döküntü Kaşıntı, makülopapüler döküntü, deride fotosensitivite reaksiyonları, alopesi, döküntülü dermatit Sabit ilaç erüpsiyonu, ekzema, psöriazis, Stevens-Johnson Sendromu, ürtiker Anjiyoödem, diskoid lupus eritematozus, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz Görmede bozukluk (görmede değişiklik/genişleme hissi, bulanık görme, renk görmede değişiklik, fotofobi dahil) Blefarit, optik sinir iltihabı, papil ödemi, sklera iltihabı Hipoakuz, tinnutus Akut böbrek yetmezliği, hematüri Nefrit Karaciğer tübüler nekrozu Görme bozuklukları Klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %30 unda görmede değişiklik/genişleme hissi, bulanık görme, renk görmede değişiklik veya fotofobi oluşmuştur. Görme bozuklukları geçici ve tamamiyle geri dönüşümlüdür. Büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalır. Görmede değişiklik genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun süreli sekeller eşlik etmez. Daha yüksek plazma seviyelerine ve/veya dozlarına görme bozuklukları eşlik edebilir. Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki noktasının retina içinde olması muhtemeldir. Bugüne kadar yapılmış tüm emniyet testleri, vorikonazolün normal görüş fonksiyonu ve yapısı üzerine, görmeyi yok edici aşikar hiçbir etkisinin olmadığını ortaya koymuştur. Parakoksidioidomikozlu kişilerde vorikonazolün görme fonksiyonu üzerindeki uzun dönemli etkileri değerlendirilmiştir (medyan 169 gün, gün aralığında). Voriconazolün görme fonksiyonu üzerinde konuyla ilgili klinik etkisi olmamıştır. Retinal

9 toksisite bulgusu görülmemiştir. Vorikonazol kullananlardan 17/35 oranında görme ile ilgili yan etkiler görülmüştür. Bu olaylar tedavinin ilk haftasında görülmüş, genelde hafif şiddette, devamlılık göstermemiş ve de tedavinin devamı ile sona ermişlerdir. Dermatolojik etkiler VFEND kullanan hastalarda sıklıkla dermatolojik reaksiyonlar görülmüştür fakat bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları mevcut idi ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktaydılar. Döküntülerin çoğu hafif ve orta şiddette olmuştur. VFEND tedavisi sırasında, hastalarda nadir olarak Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eritema multiforme dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VFEND kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Karaciğer Fonksiyon Testleri VFEND tedavisi sırasında transaminaz anormalliklerinin genel insidansı%13.2 olmuştur Daha yüksek plazma seviyelerine ve/veya dozlarına karaciğer fonksiyon test anormallikleri eşlik edebilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu doz ayarlaması yapılmadan tedavi sırasında veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür. Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, nadiren hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği dahildir. VFEND tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer hasarı oluşma ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir. VFEND ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse, VFEND tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir (bkz. Uyarılar/Önlemler). BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Diğer ilaçların vorikonazol üzerine etkileri Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 yoluyla metabolize olur. In vitro olarak CYP3A4 e afinitesi, CYP2C9 ve CYP2C19 için olandan 100 defa daha azdır. Bu izoenzimleri inhibe eden veya indükleyen ilaçlar, vorikonazolün plazma seviyelerini, sırasıyla yükseltebilir veya düşürebilir. Örneğin rifampisin, karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar gibi güçlü CYP450 indükleyicileri vorikonazolün Cmaks ve EAA nı önemli ölçüde düşürürler. Bu nedenle bu ilaçların vorikonazolle birlikte kullanılmaları kontrendikedir. Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kez 3mg/kg dan 5mg/kg a veya oral uygulamada günde iki kez 200mg dan 400mg a (40kg dan az hastalar için günde iki kez oral 100mg dan 200mg a ) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber rifabutin verilebilir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Simetidin ve vorikonazol için

10 bir doz ayarlaması tavsiye edilmez. Ranitidin ve makrolid antibiyotikler vorikonazolün C maks ve EAAτ üzerine hiçbir önemli etki yapmamıştır. Ritonavir (güçlü CYP 450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı): Ritonavir (günde iki kez 400 mg) sağlıklı kişillerde vorikonazolün kararlı durum Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAAτ nı (belli bir doz aralığında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alan), sırasıyla, %66 ve %82 azaltmıştır. Daha düşük doz ritonavirin vorikonazol konsantrasyonları üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir. Sağlıklı kişilerde vorikonazolün tekrar oral kullanımının ritonavirin kararlı durum Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAAτ sı üzerinde anlamlı etkisi olmamıştır. Vorikonazol ve ritonavirin (günde 2 defa 400 mg) birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonları) Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid ve kinidin (CYP3A4 substratları): Bir çalışma yapılmamışsa da, vorikonazolün terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile beraber verilmesi kontrendikedir. Çünkü bu ilaçların plazma seviyelerinin uzaması QTc aralığının uzamasıyla ve nadiren de olsa torsade de pointes le sonuçlanabilir (bkz. Kontrendikasyonları). Siklosporin CYP3A4 substratı olan Siklosporin ve takrolimusalan hastalara vorikonazol başlatılırken, dozun siklosporin için yarıya, takrolimus için 1/3 üne düşürülmesive siklosporin ve takrolimusseviyelerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Yüksek siklosporin ve takrolimus seviyeleriyle beraber nefrotoksisite görülmüştür. Vorikonazol kesildiğinde bu ilaçların seviyeleri dikkatle izlenmelidir ve doz gerekli olduğu şekilde artırılmalıdır. Eğer varfarin ve vorikonazol beraber uygulanıyorsa, protrombin zamanının yakından izlenmesi tavsiye edilir. Vorikonazol sulfonilürelerin (örn; tolbutamid, glipizid ve gliburid) plazma seviyelerini artırabilir ve bu sebeple hipoglisemiye sebep olabilir. Birlikte kullanım durumunda kan glukozunun dikkatle izlenmesi önerilir. Klinik olarak çalışılmamışsa da, vorikonazolün lovastatin metabolizmasını inhibe ettiği in vitro olarak (insan karaciğer mikrozomları) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazol ile beraber kullanım durumunda statin dozunun ayarlanması önerilir. Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin (örn; midazolam, triazolam ve alprazolam) plazma seviyelerini yükseltmesi beklenebilir ve bu durum sedatif etkinin uzamasına sebep olur. Beraber kullanım durumunda benzodiazepin dozunun ayarlanması önerilir. Çalışılmamışsa da, vorikonazol vinka alkaloidlerinin (örn; vinkristin ve vinblastin) plazma seviyelerini artırabilir ve bu durum nörotoksisiteye sebep olur. Bu nedenle, vinka alkaloidlerinin dozunun ayarlanması önerilir. Vorikonazol, prednizolonun (tek doz 60mg) C maks ve EAAτ nı artırmıştır. Ancak doz ayarlaması önerilmez.

11 Vorikonazol, digoksinin (günde tek doz 0.25mg) C maks ve EAAτ üzerinde hiçbir önemli etki yapmamıştır. Karşılıklı etkileşimler Efavirenz (non-nükleosid revers transkriptaz inhibitörü [CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]) :Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda efavirenz (günde 1 kez 400 mg oral) vorikonazolün kararlı durum Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAAτ nı (belli bir doz aralığında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alan), sırasıyla, %61 ve %77 azaltmıştır. Aynı kişilerde kararlı durumda vorikonazol (1 gün günde 2 kez 400 mg oral, 8 gün günde 2 kez 200 mg oral) efavirenzin kararlı durum Cmaks ve EAAτ nı sırasıyla ortalama %38 ve %44 artırmıştır. Vorikonazolün efavirenz ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonları). Vorikonazolle beraber fenitoin veriliyorsa, fenitoin plazma seviyeleri dikkatle izlenmelidir. Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kez 3mg/kg dan 5mg/kg a veya oral uygulamada günde iki kez 200mg dan 400mg a (40kg dan az hastalar için günde iki kez oral 100mg dan 200mg a ) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Omeprazol alan hastalara vorikonazol başlanacak ise, omeprazol dozu yarı yarıya azaltılmalıdır. CYP2C19 substratı olan diğer proton pompası inhibitörlerinin metabolizması da vorikonazolle inhibe edilebilir. İndinavir ile vorikonazolün birbirlerinin C maks ve EAAτ ları üzerine önemli hiçbir etkisi yoktur. Vorikonazol ve HIV proteaz inhibitörleri birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi açısından dikkatle izlenmelidir. Çalışılmamışsa da, vorikonazol metabolizması efavirenz ve nevirapin tarafından indüklenebilir. Ayrıca, vorikonazol NNRTI ların metabolizmasını inhibe edebilir. Vorikonazol ve NNRTI lar birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi açısından dikkatle izlenmelidir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antiinfektif tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır. VFEND Film Kaplı Tablet, yemekten en az 1 saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır. Yetişkinlerde kullanım Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VFEND tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile

12 başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96) olması sebebiyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür. Tavsiye edilen dozlara ait detaylı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir: Yükleme Doz Rejimi (ilk 24 saat) İki kez Intravenöz 6mg/kg (12 saat ara ile) IV Oral* İdame Dozu 4 mg/kg 200 mg (12 saat ara ile) (12 saat ara ile) *Vücüt ağırlığı 40 kg ve daha fazla olan hastalarda Vfend in idame dozu tedavisi 200 mg(12 saat ara ile)olarak kullanmalı; Vücüt ağırlığı 40 kg dan düşük olan hastalarda ise idame doz tedavisi 100 mg(12 saat ara ile)olmalıdır. Doz ayarlaması Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300mg a yükseltilebilir. 40kg dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150mg a yükseltilebilir. Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 defa oral 300 mg), oral idame dozu 50mg lık kademelerle günde iki kez 200mg a (40kg dan az olan hastalar için günde iki kez 100mg) düşürülmelidir. Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200mg dan 400mg a yükseltilmişse (40kg dan az olan hastalar için günde iki kez 100mg dan 200mg a), vorikonazolle beraber rifabutin veya fenitoin de uygulanabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). Tedavi süresi hastaların klinik ve mikolojik cevabına bağlıdır. Yaşlılarda kullanım Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetikleri böbrek bozukluğundan etkilenmez. Bu sebeple hafif-ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun ayarlanması gerekli değildir. Diyalize giren hastalarda VFEND çalışılmamıştır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanım Karaciğer fonksiyon testlerindeki (ALT, AST) yükselmelerle kendini gösteren akut karaciğer hasarı olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

13 VFEND alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda VFEND çalışılmamıştır. VFEND, sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta, ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir. Çocuklarda kullanım Çocuklarda oral uygulamanın ardından hiçbir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. DOZ AŞIMI Klinik çalışmalarda 3 tane kaza sonucu doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakaların tümü, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda olmuştur. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir. Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımının semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir. Hemodiyalizin vorikonazolü plazmadan uzaklaştırması muhtemel değildir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Her tableti 50 mg vorikonazol içeren, 14 tabletlik blister ambalajlarda sunulmuştur. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ VFEND 200mg Film Kaplı Tablet; 14 tabletlik blister ambalajlarda sunulmaktadır. VFEND 200mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz formları da mevcuttur. - Reçete ile satılır. - HEKİME DANIŞMADAN KULLANILMAMALIDIR. - ÇOCUKLARIN ERİŞEMEYECEKLERİ YERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ. Ruhsat No: 117/55 Ruhsat Tarihi: 09/05/2005 Ruhsat sahibi: PFIZER INC. şirketinin izniyle PFIZER İlaçları Ltd. Şti Ortaköy İstanbul tarafından ithal edilmiştir. Heinrich Marck Nachf. GmbH & Co. KG ein Unternehmen der Pfizer-Gruppe, Illertissen Almanya da üretilmiştir. Prospektüs Onay Tarihi: