ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

Transkript

1 ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ YÜKSEK LİSANS TEZİ İbrahim Halil KANAT YAYGIN KULLANILAN BAZI AĞRI KESİCİ ve VETERİNER İLAÇLARININ KOAGÜLASYON ile GİDERİM VERİMLERİNİN İNCELENMESİ ÇEVRE MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI ADANA, 2011

2 ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ YAYGIN KULLANILAN BAZI AĞRI KESİCİ ve VETERİNER İLAÇLARININ KOAGÜLASYON ile GİDERİM VERİMLERİNİN İNCELENMESİ İbrahim Halil KANAT YÜKSEK LİSANS TEZİ ÇEVRE MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI Bu tez 04/02/2011 Tarihinde Aşağıdaki Jüri Üyeleri Tarafından Oybirliği İle Kabul Edilmiştir.... Prof.Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK DANIŞMAN.. Prof. Dr. Ahmet YÜCEER ÜYE.... Doç.Dr. Ramazan BİLGİN ÜYE Bu tez Enstitümüz Çevre Mühendisliği Anabilim Dalında hazırlanmıştır. Kod No: Prof. Dr. İlhami YEĞİNGİL Enstitü Müdürü Bu çalışma Ç.Ü. Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: MMF2010YL7 Not: Bu tezde kullanılan özgün ve başka kaynaktan yapılan bildirişlerin, çizelge, şekil ve fotoğrafların kaynak gösterilmeden kullanımı, 5846 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Kanunundaki hükümlere tabidir. I

3 ÖZ YÜKSEK LİSANS TEZİ YAYGIN KULLANILAN BAZI AĞRI KESİCİ ve VETERİNER İLAÇLARININ KOAGÜLASYON ile GİDERİM VERİMLERİNİN İNCELENMESİ İbrahim Halil KANAT ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ÇEVRE MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI Danışman: Prof. Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK Yıl : 2011, Sayfa : 71 Jüri : Prof. Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK Prof. Dr. Ahmet YÜCEER Doç.Dr. Ramazan BİLGİN Bu çalışmada, insan ve veteriner ilaçları olan Gentamisin Sülfat, Diklofenak Sodyum, Metamizol Sodyum ve İvermektinin, koagülasyonla giderim özellikleri incelenmiştir. Bu amaçla, yaygın olarak kullanılan koagülantlardan demir üç klorür, alum ve magnezyum klorür kullanılmıştır. Buna ek olarak doğal bir malzeme olan profillit de yardımcı koagülant olarak kullanılmıştır. Çalışmada kullanılan her bir koagülant için etkili olduğu doz ve ph değerleri araştırılarak optimum koşullar belirlenmeye çalışılmıştır. Her bir koagülant için belirlenen optimum koşullarında koagülasyon işlemi gerçekleşririlerek sonuçlar değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre kogaülasyonverimi ilaç türüne bağlı olarak %19-68 arasında değişim gösterdiği görülmüştür. Ayrıca yardımcı koagülant olarak kullanılan profillit arıtma verimi yaklaşık % 9 luk bir artış sağladığı tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Tıbbi ilaçlar, Koagülantlar, Optimum Koşullar I

4 ABSTRACT MSc. THESIS INVESTIGATION OF THE REMOVAL PROPERTIES OF SOME COMMON PAIN KILLER DRUGS AND VETERINARY MEDICINE BY COGAULATION İbrahim HALİL KANAT ÇUKUROVA UNIVERSITY INSTITUTE OF NATURAL AND APPLIED SCIENCES DEPARTMENT OF ENVIROMENTAL ENGINEERING Supervisor : Prof. Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK Year : 2011, Page : 71 Jury : Prof. Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK Prof. Dr. Ahmet YÜCEER Assoc.Prof.Dr. Ramazan BİLGİN In this work, removal properties of some human and veterinary drugs namely Gentamycin sulphate, Diclofenac, Metamizol sodium and Ivermectin by coagulation process were investigated. For this purpose, ferric chloride, alum and magnesium chloride were used as coagulants. Additionally, profillit which is a natural material was also used as a coagulant aid. For each cogaulant used, optimum conditins were determined including ph and dose. Under optimum conditions for each coagulant, cogaulation experiments were performed and results were evaluated. According to results obtained, depending on the type of pharmaceuticals, removal rates varied between 19-68%. Additionally, the usage of profillit contributed to removal rate about 9 % rise for each pharmaceutical tested. Key Words: Pharmaceuticals, Coagulants, Optimum Condition II

5 TEŞEKKÜR Yüksek Lisans öğrenimim boyunca değerli fikirlerinden ve yardımlarından faydalandığım ve bu tezi hazırlamamda bana büyük destek veren, danışman hocam sayın Prof. Dr. Mesut BAŞIBÜYÜK e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Tecrübelerinden faydalandığım ve desteğini esirgemeyen Çukurova Üniversitesi Çevre Mühendisliği Bölüm Başkanı Prof. Dr. Ahmet YÜCEER e içten teşekkürlerimi sunarım. Fikirleri ile beni destekleyen tüm bölüm hocalarıma özellikle her konuda fikrini çekinmeden sorduğum Arş. Gör. Elçin ERKURT a, yardımlarını benden esirgemeyen Arş. Gör. Ayşe ERKUŞ ve diğer tüm hocalarıma teşekkürlerimi sunarım. Maddi ve manevi her konuda beni destekleyen, annem Miyese KANAT, babam Mustafa KANAT a ve ablam Evrim KANAT GÜLABİ ye bana gösterdikleri sabır, sevgi ve desteklerinden dolayı teşekkür ederim. III

6 İÇİNDEKİLER SAYFA ÖZ I ABSTRACT TEŞEKKÜR İÇİNDEKİLER... ÇİZELGELER DİZİNİ. ŞEKİLLER DİZİNİ GİRİŞ 1.1. İlaç Sektörü Tanımı ve Konumu Beşeri İlaç ve Hammaddeleri Veteriner ilaçları İlaç Üretim ve Kullanım Oranları Tıbbi İlaçların İnsan Organizması Tarafından Metabolizması Uygulama (Kullanım) Resorpsiyon ve Yayılım Tesir Atılım ve Biyolojik Parçalanma Sucul Ortamdaki Tıbbi İlaçların Kaynakları Çevresel Ortamdaki Tıbbi İlaçların Kaynakları Çevresel Ortamdaki Tıbbi İlaçların Oluşumları ve Akıbetleri Tıbbi İlaçların Ekolojiye Etkileri Tıbbi İlaçların Atıksulardan Giderilmesinde Teknik Olasılıklar Tıbbi İlaçların Atıksu Arıtma Tesislerinde Giderim Prosesleri Biyolojik Parçalanma Abiyotik Prosesler (1). Sorpsiyon (2). Sıyırma ve Uçuculuk (3). Abiyotik Hidroliz (4). Abiyotik Oksidasyon.. II III IV VIII X IV

7 İleri Arıtma Yöntemleri Fiziko-Kimyasal Arıtma Pıhtılaştırma-Yumaklaştırma (1). Kolloidal Sistem (2). Kolloidlerin Stabilitesi (3). Kolloidlerin Destabilizasyonu Yumaklaştırma Mekanizması Koagülant Maddeler Çökelme ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR. 3. MATERYAL VE METOD 3.1. Materyal Çalışmada Kullanılan Tıbbi İlaçlar ve Özellikleri Diklofenak (Diklofenak Sodyum) Gentamisin Sülfat İvermektin Metamizol Sodyum Çalışmada Kullanılan Koagülantlar ve Özellikleri Alüm Demir (III) Klorür Magnezyum Klorür Profillit 3.2. Metodlar Standart Stok Çözeltilerin Hazırlanması Koagülasyon Çalışmaları (Jar Test) 4. ARAŞTIRMA BULGULARI VE TARTIŞMA İçme Suyundan Tıbbi İlaçların Giderimin de Demir III Klorürür ve Alüm Koagülantının Etkileri İçme Suyundan Tıbbi İlaçların Giderimin de Demir III Klorürür Koagülantının Etkisi Optimum ph Doz Deneyleri V

8 Optimum Koagülant Doz Deneyleri İçme Suyundan Tıbbi İlaçların Giderimin de Alüminyum Sülfat Koagülantının Etkisi Optimum ph Doz ve Optimum Koagülant Deneyler İçme Suyundan Tıbbi İlaçların Giderimin de Magnezyum Klorürür Koagülantının Etkisi Optimum ph Doz ve Optimum Koagülant Deneyleri 5. SONUÇLAR VE ÖNERİLER... KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ VI

9 VII

10 ÇİZELGELER DİZİNİ SAYFA Çizelge 1.1. Çizelge 1.2. Çizelge 1.3. Çizelge 1.4. Çizelge 1.5. Çizelge 3.1. Çizelge 3.2. Çizelge 3.3. Çizelge 3.4. Çizelge 3.5. Çizelge 3.6. Çizelge 3.7. Çizelge Mevcut Kapasite Kullanım Oranı (KKO) Beşeri İlaç Üretim Miktarı Türkiyede ve Diğer Ülkelerde İlaç Sayısı ve Sunuş Biçimleri Suda Bulunan Partiküller ve Kolloidal Maddelerin Boyutları Koagülant Olarak Kullanılan Maddeler... Diklofenak-Diklofenak Sodyumun Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri.. Gentamisin Sülfat'ın Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri İvermektin'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri. Metamizol Sodyum'un Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri Çalışmada kullanılan koagülantlar..... Pirofillitin Genel Özellikleri Çalışmada Kullanılan İlaçların Maksimum Absorbans Yaptığı Dalga Boyları Jar Testi Uygulama Şartları VIII

11 IX

12 ŞEKİLLER DİZİNİ SAYFA Şekil 1.1. Şekil 1.2. Şekil 1.3. Şekil 1.4. Şekil 1.5. Şekil 3.1. Şekil 3.2. Şekil 3.3. Şekil 3.4. Şekil 3.5. Şekil 3.6. Şekil 4.1. Şekil 4.2. Şekil 4.3. Şekil 4.4. Şekil 4.5. Şekil 4.6. Şekil 4.7. Şekil 4.8. Şekil 4.9. Şekil Şekil Ağız Yoluyla Alınan İlacın İnsan Vucudundaki Geçirdiği Evreler... Tıbbi İlaçların Çevresel Sucul Ortamlara Muhtemel Taşınım Yolları. Negatif Yüklü Küresel Bir Kolloidin Etrafındaki Benzer Ve Zıt İyonların Dağılımı. Kolloidlerin Polimerler İle Köprü Oluşturma Şekli.. Jar testi düzeneği... Dilofenak, Diklofenak Sodyum Etken Maddesi ve Yapısal Formülü. Gentamisin Sülfat'ın Etken Maddesi. İvermektin'in Ticari Olarak Piyasada Bulunan Formu... Metamizol Sodyum'un Ticari Olarak Piyasada Bulunan Formu Çalışmada Kullanılan Spektrofotometre.. Alüminyum ve Demir 'in Hidroksitlerinin ph 'nın Fonksiyonu Olarak Çözünürlükleri... Gentamisin Sülfat İçin Optimum ph Doz Deneyleri Metamizol Sodyum İçin Optimum ph Doz Deneyleri. Diklofenak Sodyum İçin Optimum ph Doz Deneyleri Diklofenak Sodyum İçin Optimum ph Doz Deneyleri İvermektin İçin Optimum ph Doz Deneyleri... Gentamisin Sülfat İçin Optimum Koagülant Doz Deneyleri Metamizol Sodyum İçin Optimum Koagülant Doz Deneyleri Diklofenak Sodyum İçin Optimum Koagülant Doz Deneyleri... Diklofenak Sodyum için optimum koagülant doz deneyleri İvermektin için optimum koagülant doz deneyleri X

13 Şekil Şekil Şekil Şekil Şekil Şekil Şekil Gentamisin Sülfat için optimum ph doz deneyleri... Gentamisin Sülfat için optimum koagülant doz deneyleri İvermektin için optimum ph doz deneyleri.. Gentamisin Sülfat için optimum ph doz deneyleri... Gentamisin Sülfat için optimum koagülant doz deneyleri Demir Klorür, Profilit, Alüm ve Magnezyum Klorürün verimlerinin karşılaştırılması Her bir ilaç için Demir Klorürün farklı ph lardaki giderim verimlerinin karşılaştırılması XI

14 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT 1. GİRİŞ Farmosetik maddeler organik kimya biliminin gelişmesine paralel olarak 20. yüzyılda insan hayatına yaygın bir şekilde girmeye başlamış ve günümüze kadar kullanılan miktar ve çeşitleri de sürekli artış göstermektedir. Farmosetik maddeler, günümüzde modern toplumların gerek beşeri ve gerekse veteriner alanlarında artık vazgeçilmez bir yer almıştır. Öte yandan, son dönemlerde daha hassas analitik yöntemlerin kullanılmaya başlanmasıyla beraber sucul ve diğer ortamlarda yapılan araştırmalar sonucunda, kullanılan beşeri ve veteriner ilaçlarının çeşitli ortamlarda bulunduğu ortaya konmuştur. Söz konusu bu kimyasal maddelerden kaynaklanan mikro kirleticilerin görülmesi ve bunların bu ortamlarda yaşayan canlılara olan olumsuz etkilerinin ortaya konması, endişeleri arttırmıştır (Richardson ve Brown, 1985; Halling-Sorensen ve ark., 1998; Ternes, 1998; Daughton ve Ternes, 1999; Heberer, 2002). Bu çalışmalarda organizmalar üzerinde tıbbi ilaçlardan kaynaklanan ve tespit edilen bazı etkiler, cinsiyet oranlarının değişmesi, cinsiyet tersinimleri, popülasyonların azalması, yumurtlama ve canlı kalma oranlarının azalmasıdır. Avrupa Birliği ülkelerinde ağrıkesiciler, doğum kontrol, antibiyotik, kalp ilaçları, kolestrol, sinir ve kemoterapi ilaçları vb. tıbbi ilaç yapımında yaklaşık 3000 farklı madde kullanılmaktadır (Fent ve ark, 2005). Bunların yanında veteriner ilacı olarak da çok miktarda ilaç maddesi kullanılmaktadır. Özellikle steroidal olmayan ağrıkesiciler (NSAİD) birçok ülkede yıllık yüzlerce ton mertebesinde kullanılmaktadır (Schwarzenbach ve ark., 2003). Günümüze kadar çeşitli Avrupa ülkelerinde yapılan çalışmalarda arıtma tesisi çıkış sularında, yüzeysel sular ve yeraltı sularında 100 ün üzerinde ilaç bileşimine rastlandığı bildirilmiştir (Heberer, 2002). Bu bileşiklerin çevreye olan potansiyel etkileri çoğunlukla bilinmemektedir (Lange ve Dietrich, 2002). Kullanılan birçok tıbbi ilaç ise atıksu arıtma tesislerinde metabolitleri ve farklı kimyasal yapılarından dolayı farklı oranlarda arıtılmakta veya hiç arıtılamamaktadır. Arıtma tesislerindeki ilaçların giderim oranları üzerindeki çalışmalar çoğunlukla giriş 1

15 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT ve çıkış suyu konsantrasyonlarının ölçülmesi esasına dayanmaktadır. Giderim oranları kullanılan arıtma teknolojisine, hidrolik bekletme süresine, mevsimsel koşullara ve arıtma tesisinin performansına bağlı olarak büyük değişiklikler göstermektedir (Ternes, 1998; Heberer, 2002; Clara ve ark., 2004; Carballa ve ark., 2004). Gelişmiş ülkelerde tıbbi kimyasalların arıtılması amacıyla ileri arıtma teknolojileri kullanılmaktadır. Bunlar ozonlama, ultrafiltrasyon, ters osmoz gibi yüksek basınçlı membran sistemleri, fiziksel kimyasal prosesler ve adsorpsiyondur (Ternes ve ark., 2002). İnsan ve hayvan sağılığı için kullanılan çeşitli farmasotik kimyasallara yalnızca atıksu arıtma tesisleri çıkış sularında değil aynı zamanda içme sularında da rastlandığı bilinmektedir (Garsion ve ark., 1976). Bu kimyasal maddeler çeşitli taşınım mekanizmaları ile içme suyu kaynaklarına da ulaşabilmekte ve içme suyu arıtma prosesinde de geçerek tüketicilere ulaşabilmektedir (Heberer, 2002). Fizikokimyasal arıtma gerek atıksu arıtımında ve gerekse içme suyu arıtımında sık başvurulan bir konvansiyonel arıtma yöntemidir. Bu amaçla alum, demirüç klorür, demir sülfat gibi çeşitli koagülantlar yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada beşeri ve veteriner amaçlı olarak kullanılan bazı farmosetiklerin çeşitli koagülantlar kullanımı sonucunda ortaya çıkan giderim verimleri üzerinde durulmuştur. Bu amaçla, literatürde evsel atıksu, yüzeysel ve yer altı sularında ençok karşılaşılan, hem insanlar tarafından kullanılan farmasötiklerin, ve hem de veteriner ilaçlarının laboratuar ortamında Alüm, FeCl 3, MgCl 2 6H 2 O koagülantları kullanılmıştır. Ayrıca koagülasyona etkisini gözlemlemek için çalışmaların bir bölümü de koagülantlarla beraber profillit de kullanılmıştır. Buna göre elde edilen değerler yardımıyla optimum koşullarda koagülasyon işlemi sonucunda ortaya çıkan sonuçlar değerlendirilmeye çalışılmıştır. 2

16 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT 1.1. İlaç Sektörü Tanımı ve Konumu İlaç Sanayii beşeri ve veteriner hekimlikte tedavi edici, koruyucu, besleyici, tanı aracı olarak kullanılan sentetik, biyolojik, bitkisel ve hayvansal kaynaklı ilaç etkin ve yardımcı maddeleri ile farmasötik teknolojiye uygun olarak müstahzar ilaç üreterek sağlık hizmetlerine sunan bir sanayii dalıdır Beşeri İlaç ve Hammaddeleri Tıbbi farmasötik ürün insanlarda ve hayvanlarda hastalıklardan korunma, tanı, tedavi veya bir fonksiyonun düzeltilmesi ya da insan (hayvan) yararına değiştirilmesi için kullanılan, genelde bir veya daha fazla yardımcı maddeler ile formüle edilmiş etkin madde(ler) içeren bitmiş dozaj şeklidir döneminde ekonomik dalgalanmalar, ilaç pazarını ve firmaların faaliyetini önemli ölçüde etkileyen ruhsatlandırma, fiyatlandırma ve geri ödeme vb. sistemlerin uygulanmasında yetkili mercilerin bazı radikal değişim kararları nedeniyle sektörde yıllar itibariyle değişken bir profil ortaya çıkmıştır. Üretimde miktar olarak mamul ilaçta %6 artış, hammaddede %7 artış gerçekleşmiştir. Artışların düşük seyretmesindeki en önemli etken bu dönemde yaşanan ekonomik krizler olmuştur. Pazarda değer olarak ortalama mamul ilaçta %36 artış, hammadde de %40 artış yaşanmıştır. Bu olguda kur değişikliklerinin önemli etkisi olmuştur. İlaç tüketimi dönem başında kişi başına 40 USD den dönem sonunda 85 USD ye ulaşmıştır Veteriner ilaçları Veteriner müstahzar; hayvanlarda hastalıkları tedavi etmek, hastalıklardan korumak, tanı koymak, fizyolojik fonksiyonları düzeltmek veya değiştirmek amacıyla hayvanlarda kullanılan, uygulanan kimyasal veya biyolojik etkin madde(ler) ve yardımcı maddelerin farmasötik teknolojiye göre oluşturulmuş kombinasyonu olarak tanımlanır. 3

17 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Veteriner ilaçları ve diğer veteriner sağlık ürünlerini üreten ve sağlayan endüstri sektörü ilaç sanayii içinde yer alan bir özel faaliyet alanıdır. Veteriner sağlık ürünleri hayvan sağlığında sağladığı katkılarla, hayvan yetiştiriciliğinde kazanılan verimlilik artışı, yaşam kalitesi ve süresinde kazanılan iyileştirmelerle ülkelerin hayvancılık faaliyetinde önemi ve vazgeçilmezliği kabul edilmiştir. Veteriner ilaçların da beşeri ilaçlar gibi etkin, kaliteli ve güvenirlilik özelliklerine sahip olması temel koşuldur İlaç Üretim ve Kullanım Oranları İlaç endüstrisinde teorik kapasite ile pratik kapasite birbirinden büyük ölçüde farklıdır:21 İlaç sanayiinde diğer sektörlerden farklı olarak aynı makinelerde, bileşimi birbirinden farklı çok sayıda ilaç üretilmektedir. Bir üretimden diğerine geçerken, GMP kuralları gereği makinelerin ve ambalaj hatlarının bir önceki üretime ait maddeler ve malzeme kalmayacak şekilde bulaşmalardan arındırılması, üretimin ara safhalarındaki zorunlu beklemeler, kalite kontrol sonuçları alınmadan bir sonraki kademeye geçilememesi veya kontaminasyon riski nedeniyle bazı makinelerin sadece belirli ilaçlara tahsis edilmesi (örneğin penisilin türevleri için ayrı, sefalosporin türevleri için ayrı, bazı hormonlar için ayrı bina, ayrı alt yapı, ayrı makinalar kullanılması gibi) zorunluluğu vb. nedenler teorik kapasitenin tamamen kullanılabilmesine imkan bırakmamaktadır. Bazen bir ürün elde etmek için aynı makinenin 2-3 defa kullanılması (örnek, liyofilize ampul, briket baskı vs.) gibi nedenler pratik kapasitenin teorik kapasiteden düşük olmasının bir diğer sebebidir. Ürün yelpazesine bağlı olarak aynı tesisten farklı ürün skalası ile farklı miktarlarda üretim sağlanabilmektedir. Kapasite kullanım oranları Çizelge 1.1. de gösterilmiştir. 4

18 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Çizelge 1.1. Mevcut Kapasite Kullanım Oranı (KKO) (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 2006) Tedavi Grubu Milyon Kutu Tüm Satışlarda Payı % Antibiyotikler Soğuk algınlığı, öksürük ilaçları 67 9 Analjezikler 66 9 Sindirim sistemi ilaçları 61 8 Parenteral solusyonlar 58 8 Kapasite kullanım oranları tüm farmasötik şekillerde yılları arasında istikrarlı bir artış göstermiştir yılında tüm formlarda kapasite kullanım oranı ortalama %60 olarak gerçekleşmiştir. En yüksek kapasite kullanımı oranı %82,4 ile parenteral preparatlar, en düşük kapasite kullanım oranı %39,4 ile suppozituvar ve ovul formlarında olmuştur. Ülkemizde kurulu ilaç hammaddeleri üretim tesislerinde 96 değişik madde üretilmekte olup bu tesislerin toplam üretim kapasitesi ton/yıl dolayındadır. Çizelge 1.2. de yer alan 4 madde toplam kapasitenin %80 ini oluşturmakta olup, yıllık kapasite kullanımı ortalama %70 tir. En büyük kapasiteye sahip olduğumuz Parasetamol de kapasite kullanımı ancak %60 a Morfinde %97 ye ve antibiyotiklerde %85 e ulaşmaktadır. Üretilen Morfinin %95 i ihraç edilmekte olup bu tesis halen dünya morfin ihtiyacının %30 nu karşılayacak kapasitededir. Türkiye de ilaç hammadde üretimi beşeri ilaç üretimi ile benzerlik göstermekte olup, girdi hammaddesinin değer olarak %54 ünü ithalat yoluyla sağlamak durumundadır. Bunun da en önemli nedeni ülkemizde sektörün gerekliliklerine yönelik temel kimya sektörünün yeterince gelişmemiş olmasından kaynaklanmaktadır. Sektörün 1500 ton/yıl kurulu kapasitenin yalnızca %10 u, yani 153 ton/yıl kısmı ihraç edilmekte geri kalan kısım yurtiçi talep için kullanılmaktadır yılları ortalama ihracat tutarının 60 milyon USD olması ve bu miktarın yıllık %4 artışlarla 2013 yılında milyon USD ulaşması beklenmektedir. Sektör 5

19 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT ihracatının 2005 yılında %23 ünün AB ülkelerine, %46 sının ABD ye yapıldığı belirtilmiştir. İlaç hammadde üretimi yaklaşık 200 Milyon USD/yıl değerinde olup bu değerde 2011 yılına kadar bir değişiklik beklenmemektedir. Üretim miktarlarında ise yılda %4 civarında bir artış öngörülmüştür. Çizelge 1.2. Beşeri İlaç Üretim Miktarı (İlaç Sanayi Özel İhtisas Komisyonu Raporu, 2006) İlaç Hammedesi (ton/yıl) Yıllık Üretim Parasetamol Morfin 76,5 97 Kodein fosfat 22,5 70 Antibiyotikler Kullanım % Üretim değerinde en yüksek payı %64 ile katı formlar oluşturmaktadır. Üretim değerindeki yıllık artışlar yıllık enflasyonun düşmesinin etkisi ile son yıllarda düşüş göstermektedir yılında üretim değerindeki artış %52 iken 2005 yılındaki artış sadece %12 olmuştur. Ülkemizde ilaç endüstrisi bütün gelişmiş ülkelerde olduğu gibi bazı ürünleri bitmiş halde ithal etmektedir. Bu ilaçların içinde, çok yeni ve ileri teknoloji gerektiren, biyoteknoloji ile üretilen preparatlar, yeni ilaç taşıyıcı sistemler (örneğin TTS), aşılar, kan faktörleri, insülin, kanser ilaçları, bazı hormonlar, radionüklidler, bazı oftalmik preparatlar ve antidotlar yer almaktadır Tıbbı İlaçların İnsan Organizması Tarafından Metabolizması Tıbbi ilaçların etki mekanizması, organizmadaki sayısız ve karmaşık prosesler sonucu meydana gelmektedir. Şekil 1.1 de ağız yoluyla alınan bir ilacın organizmada geçirdiği en önemli evreler (etki mekanizmaları) görülmektedir. 6

20 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Farmosetik Evre Uygulama İlacın Ayrışması Etki Maddesinin Çözülmesi Farmokinetik Evre Resorpsiyon Biyolojik Dönüşüm Birikim Dağılma (Yayılma) Ayrılma Farmodinamik Evre Hücre Tesiri (İndirgeyiciler) Farmakolojik Etki Klinik Etki Toksik Etki Şekil 1.1. Ağız Yoluyla Alınan İlacın İnsan Vucudundaki Geçirdiği Evreler (Mutschler ve ark., 2001) Uygulama (Kullanım) Tıbbi ilaçlar çoğunlukla (yaygın) ağız yoluyla alınır ve mide ve bağırsak yoluyla emilir (Tabletler, kapsüller). Bunun dışında ilaçlar burundan (spreyler), rektumdan (fitiller), deriden (kremler), akciğerden (aerosol), gözden ve kulaktan (göz 7

21 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT ve kulak damlaları) uygulanabilirler. Diğer önemli bir uygulama şekli ise enjeksiyondur Resorpsiyon ve Yayılım Bir ilacın vücut yüzeyinden vücut içine adsorpsiyonu resorpsiyon olarak adlandırılmaktadır. Resorpsiyondan sonra ilaçlar kan yoluyla vücuda yayılır ve tesir edeceği hücrelere taşınır. Daha sonra mide bağırsak kanallarında emilen ilaçlar kılcal ve toplardamar vasıtası ile karaciğere iletilir. İlk buradan kandaki ilaçlar kalp aracılığı ile akciğer ve vücut kan dolaşımına iletilir. Bir ilacın etkisinin derecesi, bu ilacın karaciğerden ilk geçişte ne kadar bir kısmının metabolize olduğu veya tutulduğu ile yakından ilgilidir Tesir Bir ilacın hedeflenen terapik (iyileştirici) etkisi, o ilacın etki ettiği hücredeki konsantrasyonuna bağlıdır. Bir ilacın iyileştirici etkisinin görülmesi için etki ettiği hücredeki minimum etki konsantrasyonuna ulaşmalı ve etki sınırını aşmamalıdır. Hücredeki ilaç konsantrasyonları çoğunlukla doğrudan saptanamaz, daha ziyade kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonunun ölçümü ile tahmin edilmektedir (Plazma konsantrasyonu). Hedeflenen terapik konsantrasyon alanı, ilacın etki sınırı ve minimum toksik konsantrasyon aralığında yer almaktadır. Bir ilacın farmakolojik etkisi o ilacın biyolojik dönüşüm veya ayrışma ile konsantrasyonunun minimum terapik konsantrasyona düşmesine bağlıdır. İlaçların hücrelerdeki parçalanma hızları plazma yarılanma ömrü ile anlaşılabilmektedir. Yarılanma ömrü ile ilacın plazma konsantrasyonundaki değerinin yarıya düşmesi için gerekli zaman gösterilmektedir Atılım ve Biyolojik Parçalanma İlaçların insan metabolizmasından ana atılım yolları idrar, dışkı, dermal ve soluk verme şeklinde olmaktadır. Lipofilik (yağ seven) maddeler böbrek yoluyla 8

22 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT yavaş atılırlar. Şayet bu maddeler kimyasal değişime uğramazlarsa, vücutta birikerek yağ dokularının artması tehlikesini doğurmaktadırlar. İlaçların insan organizması tarafından metabolizması yöntem olarak iki evrede oluşmaktadır. Bu evreler aşağıda Şekil 1.2 de şematik olarak gösterilmiştir. Evre-I reaksiyonları biyolojik dönüşüm olarak adlandırılmakta ve ilaçlar yükseltgenme, indirgenme veya hidroliz reaksiyonları ile değişime uğramaktadır. Evre-II reaksiyonları ile vucuttaki Evre-I matabolitlerinin birleşmesi (konjugasyon) sağlanmaktadır. Birleşme reaksiyonları hidroliz grubu, sülfit grubu, amino ve karboksil gruplarının aktifleşmiş vucut içindeki maddelere bağlanması ile ayırt edilmektedir. En önemli Evre-II reaksiyonları aktifleşmiş glukoronikasit, sülfürikasit, asetikasit, aminoasit ile olan reaksiyonlardır. Eğer ilaç bu gruplardan bir veya birkaçını içeriyorsa, Evre-II reaksiyonu doğrudan da yürüyebilir. (Lishman ve ark, 2006). Evre-I Reaksiyonu Evre-II Reaksiyonu İlaç Evre-I-Metabolit Evre-II-Metabolit Yükseltgenme İndirgenme Hidroliz İle Birleşme; akt.glukoronikasit akt. Sülfirikasit akt. Asetikasit akt. Aminoasitler ve diğerleri Şekil 1.2. Tıbbi İlaçların İnsan Organizması Tarafından Metabolizması (Mutschler ve ark., 2001) Eğer Evre-I ve Evre-II ürünleri arıtma prosesleri sırasında orijinal bileşiklerini oluşturan metabolitlerini serbest bırakmak için dönüştürülürse ve bu dönüşümler atıksu arıtma tesislerinde toplama ve taşıma esnasında oluşursa giderim verimlerinde dalgalanmalara neden olabilmektedir. 9

23 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT 1.3. Sucul Ortamdaki Tıbbi İlaçların Kaynakları Sucul sistemlerde çeşitli ilaç gruplarına ait oldukça fazla tıbbi ilaç ve metabolitleri tespit edilmiştir (Jones ve ark, 2001; Heberer, 2002). En fazla tespit edilen ilaç grupları ağrıkesiciler, kolestrol, sara, antibiyotik ve kalp ilaç gruplarıdır. Sucul ortamlarda ilk kez tespit 1970 li yılların ortalarına dayanmaktadır ve 1977 yıllarında Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD) yapılan bir çalışmada atıksu arıtma tesisi çıkışında klofibrikasit ve aktif metabolitleri tespit edilmiştir (Garrison ve ark., 1976; Hignite ve Azarnoff, 1977). Daha sonra 1990 lı yılların başlarında klofibrikasit, ilk defa ilaç kalıntısı olarak yer altı suyunda da tespit edilmiştir (Stan ve Linkerhägner, 1992). Bu ve bundan başka birçok tıbbi ilaç ve metabolitlerinin sucul ortamlarda tespiti ile bunların sucul ortamdaki etkileri ve davranışları üzerinde Avrupa ve ABD de birçok ayrıntılı ve detaylı bilimsel araştırmalar yapılmaya başlanmıştır. (Stan ve Heberer, 1997; Halling-Sorensen ve ark., 1998; Daughton ve Ternes, 1999; Stumpf ve ark., 1999; Daughton ve Jones- Lepp, 2001; Kümmerer., 2001; Zuccato ve ark., 2000; Kolpin ve ark., 2002). Sucul ortamlarda yapılan bu çalışmalarda tıbbi ilaç kullanımından kaynaklanan mikrokirleticilerin görülmesi ve bunların bu ortamda yaşayan canlılara muhtemel etkilerinin ortaya konması, endişeleri iyice arttırmıştır. Sucul ortamlarda bulunan bazı kimyasalların organizmaların normal hormonal fonksiyonlarını engelleyip endokrin sistemlerini bozabileceği çeşitli çalışmalarla ortaya konmuştur. Bu kimyasallar genel hatlarıyla endokrin-üreme sistemini bozan kimyasallar (Endocrine Disrupting Chemicals, (EDCs ler), tıbbi ilaçlar ve kozmetikbakım ürünleri (Pharmaceuticals and Personal Care Products (PPCPs ler), hormonal olarak aktif maddeler (Hormonally Active Agents (HAAs lar) ve antibiyotikler olarak sıralanabilir. Yapılan çalışmalarda organizmalar üzerinde tespit edilen bazı etkiler cinsiyet oranlarının değişmesi, cinsiyet tersinimleri, popülasyonların azalması, yumurtlama ve canlı kalma oranlarının azalmasıdır. Tıbbi birçok kimyasalın kullanım sonucu, bunların çevresel ortamlardaki taşınımı, bozunumu, dönüşümü, miktarları ve nihai akıbetleri konularında sınırlı bilgi mevcuttur.. 10

24 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Çevresel Ortamdaki Tıbbi İlaçların Kaynakları Yıllık binlerce ton mertebesinde kullanılan tıbbi ilaçlar çeşitli yollarla alıcı sucul ortamlara taşınmaktadır. Aşağıda Şekil 1.3 te tıbbi ilaçların çevresel sucul ortamlara muhtemel taşınım yolları gösterilmiştir. Günümüzde Avrupa birliği ülkelerinde ağrıkesiciler, doğum kontrol, antibiyotik, kalp ilaçları, kolestrol, sinir ve kemoterapi ilaçları vb. tıbbi ilaç yapımında yaklaşık farklı etken madde kullanılmaktadır. Bunun yanında antibiyotik ve ağrıkesici olarak büyük miktarlarda veteriner ilaçları da kullanılmaktadır (Fent ve ark, 2005). Çöpe atılan ilaçlar çöp alanlarından sızıntı suyuna karışarak sucul sistemlere karışabilmekte ve kirliliğe neden olabilmektedir. Hastahanelerde ve evlerde kullanılan ilaçların yanında hiç kullanılmadan doğrudan kanalizasyon sistemine ve çöpe atılan ilaçlarlar da başlıca kirletici kaynaklardır. (Holm ve ark., 1995). Tarımda veya araziye serilen gübreler ve arıtma çamurları toprağa sızarak yeraltı sularına, nihai olarak da içme sularına ulaşmakta ve kirliliğe neden olabilmektedir. Yağışlı havaların etkisi ile bu işlem daha hızlı meydana gelmektedir. Atıksu arıtma tesislerinde kolayca giderilemeyen tıbbi ilaçlar, akarsulara, göllere, haliçlere deşarj edilerek yeraltı sularının ve içmesularının kirlenmesine neden olmaktadır. 11

25 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Tıbbi İlaçlar Veteriner İlaçları Toz Dışkı (Hastane Atığı) Dışkı (Evlerden ) Kullanılmayan (Tıbbi İlaçlar) Dışkı Kentsel Atıksu Evsel Atık Gübre Güb. Dep Arazide Arıtma Atıksu Arıtma Tesisi Arıtma Çamuru Katı Atık Uzaklaştırma Alanı Toprak Yüzeysel Sular Yeraltı Suları Sucul Kültürler İlaç Üretim Tesisleri İçme Suları Şekil 1.3. Tıbbi İlaçların Çevresel Sucul Ortamlara Muhtemel Taşınım Yolları (Heberer ve ark., 2004) Çevresel Ortamdaki Tıbbi İlaçların Oluşumları ve Akıbetleri Atıksu arıtımında çoğunlukla iki giderim prosesi önemlidir; bunlar aktif çamur adsorpsiyonu ve biyolojik bozunmadır. Adsorpsiyon tıbbi ilacın hem hidrofobik ve 12

26 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT elektrostatik etkileşim özelliklerine hem de aktif çamurun özelliklerine bağlıdır. (Ternes, 1998; Kahn ve Ongerth, 2002). İlaçların birçoğu oldukça polar olup bunun sonucunda çevresel ortamda oldukça hareketlidirler. Bu nedenle bu ilaçlar yer altı sularına sızabilmektedir. Genel olarak ilaçların akıbetleri sadece o ilaçların fizikokimyasal özelliklerine bağlı olmayıp aynı zamanda alıcı çevresel ortamın yapısına (durumuna) da bağlıdır (ph, yükseltgenme-indirgenme şartları vs.) Tıbbi İlaçların Ekolojiye Etkileri Son yıllarda yürütülen birçok çalışma eser miktardaki bu ilaç kalıntılarının analizleri üzerine yoğunlaşmıştır. Özellikle daha polar organik bileşiklerin oluşturduğu eser halindeki organik kirleticileri belirleyebilen (ölçebilen) (sıvı kromotografisi, kütle spektrometresi v.b.) analiz metotlarının geliştirilmesi ile birçok ülkede sucul ortamlardaki ilaç kalıntıları üzerine çok sayıda çalışma gerçekleştirilmiş olup bu çalışmalar çeşitli raporlarda özetlenmiştir (Halling-Sorensen ve ark., 1998; Doughton ve Ternes, 1999; Kümmerer, 2004). Yapılan çalışmalarda çeşitli tedavi gruplarından 100 farklı ilacın toksisite verileri elde edilmiştir. Diğer türlerle kıyaslandığında alglerin planktonlara karşı bu farklı 100 ilaç türlerine karşı çok daha hassas olduğunu, en az hassasiyetin ise balıklarda olduğu gösterilmiştir (Webb, 2001). Birçok sucul ortamda yaşayan canlı türü uzun süreli veya tüm yaşamı boyunca tıbbi ilaç gibi mikrokirleticilerin etkisinde kalabilir. Bu nedenle bu mikrokirleticilerin kronik potansiyel etkilerinin değerlendirilmesi önem arz etmektedir. Ancak ilaçların kronik etkileri hakkında veri bulunmamakta olup, bunların kronik toksisite etkileri genellikle bilinmemektedir. Bu konuda çok daha spesifik çalışmaların yapılması gerekmektedir. (Halling-Sorensen ve ark., 1998 ve Webb, 2001) 13

27 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT 1.4. Tıbbi İlaçların Atıksulardan Giderilmesinde Teknik Olasılıklar Tıbbi İlaçların Atıksu Arıtma Tesislerinde Giderim Prosesleri Atıksudan mikro kirleticilerin giderimi için temelde, dört farklı yaklaşım vardır bunlar; Var olan arıtma teknolojilerinin en iyi şekilde optimize edilerek kullanımı, Var olan arıtma tesisleriyle yeni son arıtma teknolojilerinin birlikte kullanımı, Kaynakta ayırma metotları, Kaynak kontrol ölçümleri. Atıksu arıtma tesislerinin iyileştirilmesi ve kaynakta kontrol önlemlerinin uygulanması, atıksu deşarj ve alıcı ortam standartlarının geliştirilmesi için geleneksel yöntemlerdir. Bunlardan kaynakta ayırma son zamanlarda atıksu arıtım çevrelerinde gittikçe artan bir oranda kabul gören bir yaklaşımdır (Heberer, 2002; Henze, 1997; Larsen ve Gujer, 2001). Tıbbi ilaçların atıksu arıtma tesisi çıkışlarında ve sucul ortamlarda eser miktarlarda dahi tespit edilmesi ve bunların sucul ortamlardaki canlılara olan olumsuz etkilerinin ortaya konması, atıksu arıtma tesisi dizaynlarına yeni yaklaşımların getirilmesine neden olmuştur. Geleneksel (konvansiyonel) atıksu arıtma tesisleri büyük hacimlerde ve tesise düzenli gelen organik maddelerin (öncelikle azot fosfor gibi nütriyentlerin) giderimi üzerine projelendirilmiştir. Tıbbi ilaçların büyük çoğunluğu organik madde, azot, fosfor gibi nütriyentlerin giderimi üzerine projelendirilmiş konvansiyonel atıksu arıtma prosesleri ile etkin olarak giderilememekte ve olumsuz etkiler yapacak konsantrasyonlarda sucul ortamlara deşarj edilmektedirler. Yapılan bilimsel çalışmalarda bu ilaçların çoğunun uygulanan atıksu arıtım tesislerinde tamamıyla giderilmediği, bu nedenle çıkış suyunda bulundukları belirtilmiştir (Ternes, 1998; Boyd ve ark., 2003; Metcalfe ve ark., 2003; Gomez ve ark., 2007; Gagnéet ve ark., 2006; Roberts ve Thomas, 2006). Çıkış suyunda bulunan bu kirleticilerin alıcı ortama deşarjıyla yüzey sularına, yeraltı sularına ve içme sularına karıştığı belirlenmiştir (Sacher ve ark., 2001; Heberer, 2002; Kolpin ve ark., 2002; Bendz ve ark., 2005). Sudan kirleticilerin giderimine etki eden en önemli faktör doğal (kil, sediment, mikroorganizmalar) veya ortama eklenen 14

28 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT (aktif karbon, koagülant) katı partiküllerin birbirlerini etkileyerek fizikokimyasal (çökme, flotasyon) veya biyolojik proseslerle (biyolojik ayrışma) giderimidir. Tipik bir Avrupa ülkesi atıksu arıtma tesisinde biyolojik giderim, tıbbi ilaç gibi mikrokirleticilerin giderilmesinde en etkili arıtma (giderim) prosesidir. Arıtma çamurlarının yakıldığı yerlerde adsorpsiyon prosesi de önemli bir giderim verimi sağlamaktadır. Özel durumlarda, fiziksel prosesler yakılabilecek nitelikte olan yoğun mikrokirletici içeren çözeltileri oluşturabilirler. Fotokimyasal prosesler sucul ekosistemlerdeki mikrokirleticilerin giderilmesinde önemli bir katkı sağlarken, atıksu arıtma tesislerinde daha az rol oynamaktadırlar (Jürgens ve ark., 2002). Çıkış sularında kimyasal oksidasyon uygulaması henüz deneysel çalışma aşamasında (evresinde) olan yeni bir arıtma teknolojisidir. Adsorpsiyon mikrokirleticilerin nihai gideriminde önemli bir proses olup ancak gerçek giderim arıtma çamurlarının akıbetine bağlıdır. Sıyırma (stripping) sucul ortamdaki mikrokirleticilerin atmosfere taşınımını sağlamaktadır Biyolojik Parçalanma Organik kirleticiler atıksu arıtma tesislerinde g/l konsantrasyon aralığında bulunurlar (Golet ve ark., 2002). Bu kirleticiler kısmi parçalanırlar; bu bileşiklerden bazıları giderilemezken, bazıları kısmen ve bazıları da tespit sınırının altındadırlar (Golet ve ark., 2002). Günümüzde giderim verimini etkileyen parametreler tam olarak anlaşılamamıştır. Üzerinde yoğunlaşılan araştırmalarda çamur yaşı, substrat varlığı (substrat inhibisyonu), redoks şartları (aerobik, anoksik veya anaerobik), adsorpsiyon ve reaktör konfigürasyonu üzerinde durulmaktadır. Atıksu arıtma tesislerinde tıbbi ilaçların biyolojik parçalanma ile giderimi üzerinde yapılan çalışmalar gerçek arıtma tesislerinden ziyade, laboratuar ortamlarında oluşturulan test sistemlerinde gerçekleştirilmiştir (Kümmerer ve ark., 2000; Steger-Hartmann ve ark., 1998). 15

29 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Bir maddenin biyolojik parçalanması oksijen tüketiminin ölçülmesi, karbondioksit oluşturması veya çözünmüş organik karbon konsantrasyonunun giderimi ile anlaşılmaktadır Abiyotik Prosesler Birçok toksik ve biyolojik olarak ayrışmaya dirençli organik bileşikler, biyolojik atıksu arıtma tesislerine girmektedir. Biyolojik olmayan, adsorpsiyon, sıyırma, uçurma gibi abiyotik giderimler bazı durumlarda biyolojik giderimden daha önemli olabilmektedir ( Metcalf ve Eddy., 2003) (1). Sorpsiyon Atıksu arıtma tesislerinde organik mikrokirleticilerin aktif çamura sorpsiyonu iki ana mekanizmaya bağlıdır bunlar; adsorpsiyon ve absorpsiyondur. Absorpsiyon bir bileşiğin düz ve halkalı grupları ile mikroorganizmaların lipofilik hücre membranı ve çamurların lipit kısmının hidrofobik etkileşimidir. Adsorpsiyon bir kimyasalın pozitif yüklü grupları ile biokütlenin negatif yüklü yüzeyi arasındaki eloktrostatik etkileşimlerdir (Schwarzenbach ve ark., 2003) (2). Sıyırma ve Uçuculuk Uçucu xenobiotik organik bileşikler (XOC s ) su fazından havaya sıyırma ve uçurma ile taşınmaktadır. Sıyırma mekanik havalandırmadan dolayı aktif bir proses iken, uçurma difüzyon ile yönlendirilen pasif bir prosesdir (3). Abiyotik Hidroliz Abiyotik hidroliz, su ve xenobiotik organik bileşikler arasındaki reaksiyondur. Xenobiotik organik bileşiklerin metabolitlerine parçalanması sonucu oluşmaktadır. 16

30 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Xenobiotik organik bileşiklerden hidrolize karşı hassas olanlar alkil halidler, amidler, karbamik asitler ve esterlerdir (Connell, 1997) (4). Abiyotik Oksidasyon Atıksulardaki abiyotik oksidasyon, oksidanlar (O 2, NO - 3 vb.) ve tipik olarak ilave oksijen içeren xenobiotik organik bileşikler arasındaki reaksiyonlardır. Proses çözünmüş oksijenin konsantrasyonuna, nitrat ve xenobiotik organik bileşiğin özelliklerine bağlıdır (Connell, 1997) İleri Arıtma Yöntemleri Gelişmiş ülkelerde kullanılan tıbbi kimyasalların arıtılması amacıyla ileri arıtma teknolojileri uygulanmaktadır. Bunlar; Ozonizasyon, ultrafiltrasyon, ters osmoz gibi yüksek basınçlı membran sistemleri ve aktif karbon adsorpsiyonudur Fiziko-Kimyasal Arıtma Biyolojik sistemler gerekli Kimyasal Oksijen İhtiyacı (KOİ) ve Biyolojik Oksijen İhtiyacı (BOİ 5 ) giderme verimlerini her zaman sağlayamaz. Bu durumda fazla KOİ, BOİ 5 ve Askıda Katı Madde (AKM) yi gidermek için fizikokimyasal arıtma uygulanır. En çok kullanılan koagülantlar alüminyum sülfat ve polimerlerdir Pıhtılaştırma-Yumaklaştırma Kendiliğinden çökelmeyen ve stabil halde olan bu taneciklerin fiziksel ve kimyasal etkilerle stabilliğinin bozulması işlemi pıhtılaştırma (koagülasyon) olarak tanımlanır. Yumaklaştırma (flokülasyon) işlemi ise, pıhtılaşmış taneciklerin yumaklar teşkil ederek çökelebilir büyüklüğe ulaşmasıdır. (Şengül ve Küçükgül, 1995). 17

31 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT (1). Kolloidal Sistem Çözünmeyen bir maddenin çok küçük tanecikler halinde homojen bir ortamda dağılmasıyla oluşan sisteme kolloidal sistem denir. Suda bulunan partiküler ve kolloidal maddelerin boyutları Çizelge 1.4 de gösterilmiştir (Faust ve Aly, 1983). Çizelge 1.4. Suda Bulunan Partiküller ve Kolloidal Maddelerin Boyutları (Faust ve Aly, 1983) Partikül Çap(mm) Toplam Yüzey Alanı (m 2 ) Çökelme Süresi (saat) Çakıllı kum 10 3, , Kaba kum 1 3, , Ince kum 0,1 3, , Silt 0,01 0,314 0,55 Bakteri 0,001 3,14 55 Kolloidler 0,0001 3, Kolloidler 0, Kolloidler 0, (2). Kolloidlerin Stabilitesi Kolloidler tanecik yapıyı oluşturan moleküllerin uç kısmında bulunan reaktif grupların ayrışması veya su ortamında bulunan iyonların tanecik yüzeyinde adsorblanması ile meydana gelen ve birincil yük olarak adlandırılan bir elektriksel yüke sahiptir. Su ve atıksu arıtımında karşılaşılan kolloidlerin çoğunun birincil yükü negatiftir. 18

32 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Şekil 1.4. Negatif Yüklü Küresel Bir Kolloidin Etrafındaki Benzer Ve Zıt İyonların Dağılımı (Faust ve Aly,1983). Yükün işareti ve büyüklüğü sıvı fazın iyon içeriği ve ph ile yakından ilgilidir. Şekil.1.4 de görülen negatif yüklü bir kolloidal taneciğin taşıdığı elektrik yüküne zıt iyonlar tanecik etrafında birikir ve sabit bir tabaka meydana getirir. Bu tabakanın dışında yine aynı iyonlardan oluşan ikinci bir tabaka (Gouy Chapman tabakası) vardır. Bu iki tabakaya çift tabaka denir. Çift tabakada kolloidin yüküne zıt yükler bulunmasına rağmen aynı yüklü iyonlarda bulunur. Tanecik yüzeyinden uzaklaştıkca 19

33 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT + ve - yükler denkleşmeye başlar ve belli bir mesafede konsantrasyonlar birbirine eşit olur. Bu noktaya izoelektrik nokta denir ve bu noktada potansiyel sıfırdır. Tanecikler birlikte hareket eden sıvı tabaka ile birlikte hareket etmeyen sıvı tabaka arasındaki yüzeye kesme yüzeyi denir. Kesme yüzeyindeki elektrostatik potansiyele de zeta potansiyeli denir ve bu yüzey ayrılma düzlemini karekterize eder (3). Kolloidlerin Destabilizasyonu Kolloidal destabilizasyon, kolloidlerin stabilliğinin bozularak taneciklerin agregasyon teşkil etmesidir. Destabilizasyon pıhtılaştırma-yumaklaştırma işleminin ilk safhası olan pıhtılaştırma sürecinde gerçekleşir. 4 farklı destabilizasyon mekanizması vardır. Bunlar çift tabakanın sıkıştırılması, adsorbsiyonla yük nötralizasyonu, çökelek içinde tutma ve adsorbsiyonla tanecikler arası köprü oluşturma olarak sıralanır (Faust,1983). Çift Tabakanın Sıkıştırılması: Ortama ilave edilen zıt yüklü iyonlar çift tabakaya girer. Çift tabakada zıt yüklü iyonların derişiminin artması çift tabaka kalınlığını azaltarak zeta potansiyelinin düşmesine neden olur. Böylece benzer tanecikler arasında itme kuvvetleri azalaır ve destabilizasyon meydana gelir. Adsorbsiyon ile Yük Nötralizasyonu: Zıt yüklü iyonların ilavesi ve hızlı karıştırmanın etkisiyle kolloidin yüzeyi etkili bir şekilde katyonlarla kaplanır. Görünür flok teşkilinden önce gerçekleşen bu olay sonucunda oluşan mikrofloklar H + adsorbsiyonundan dolaylı asit ortamda bir pozitif yük tutar. Bu mikrofloklar kolloidal partikülleri kaplayarak onları nötralize eder. Bu şekilde zeta potansiyeli azalır ve tanecik destabilize olur. Zeta potansiyeli sıfır olduğunda optimum pıhtılaşma gerçekleşir ve izoelektrik nokta olarak tanımlanır (Eckenfelder, 1989). Çökelek İçinde Hapsetme: Belirli metal tuzları [ Al 2 (SO 4 ) 3, FeCl3 ] suya eklendiğinde, metal hidroksit formunda hızlı bir tortu oluşumu gözlenir. Kolloidler ya bu tortuların çekirdeğini oluşturarak ya da tortu yoğunları içerisinde kalarak destabilize olurlar (Duran, 1997). Tanecikler Arasında Köprü Oluşumu: Polimer molekülü tanecik yüzeyinde reaksiyona girebilecek reaktif gruplar içerir. Polimerler ortama ilave edildiğinde 20

34 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT reaktif gruplar tanecik yüzeyinde tutulur. Şekil 1.5' de polimerlerin taneciklerle köprü oluşturma reaksiyonları şematik olarak gösterilmiştir. Polimer molekülünde bulunan uyumlu uçlar tanecikle temas ettiğinde bu uyumlu uçlar tanecik yüzeyinde adsorblanır. Polimerin serbest ucu başka bir uyumlu tanecikle temas ederse bu uç da yüzeyde tutulur ve köprü oluşur. Polimerin serbest ucu başka bir tanecikle temas edemezse, bu uç aynı tanecik yüzeyinde tutulur ve köprü oluşumu gerçekleşmez. Tanecik yeniden stabil olur. Aşırı polimer ilavesi sonucu tanecik yüzeyinde birden fazla uç tutunacağından köprü oluşmaz ve tanecik stabil olur. Uzun süreli karıştırmalar neticesinde flok partikülü parçalanır ve parçalanan floklar yeniden stabil olur. Şekil 1.5. Kolloidlerin Polimerler İle Köprü Oluşturma Şekli ( Şengül ve Ark., 1995) Yumaklaştırma Mekanizması Destabilize olmuş taneciklerin çarpışarak daha büyük ve çökebilir floklar haline gelmesi yumaklaştırma işlemi olarak tanımlanmaktadır. Destabilize olmuş taneciklerin yumaklaştırılmasında üç mekanizma etkin rol oynar, Bunlar perikinetik 21

35 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT yumaklaşma, ortokinetik yumaklaşma ve çökelme hızları farkından dolayı yumaklaşmadır (Faust, 1983). Destabilize olmus taneciklerin yumaklaştırılmasında üç mekanizma etkin rol oynar. Bunlar; 1. Perikinetik Yumaklaşma 2. Ortokinetik Yumaklaşma 3. Çökelme Hızları Farkından Dolayı Yumaklasmadır Koagülant Maddeler Pıhtılaştırma-yumaklaştırmada genellikle metal tuzları ve sentetik polimerler kullanılır. Su ve atıksu arıtımında yaygın olarak kullanılan metal tuzları (koagülantlar) Çizelge 1.5' de verilmiştir. Pıhtılaştırma tam olarak koagülant dozuna ve ortamın ph ına bağlıdır. Alüminyum tuzları ile optimum koagülasyon ph 5-7, demir tuzları ile ph 4-10 arasında gerçekleşir. Bu tip pıhtılaştırma işleminde kolloidler hidrate polimerik yapı içerisinde tutulur. Su ve atıksu arıtma işlemlerinde en çok kullanılan koagülant Alüm [Al 2 (SO 4 ) 3.18H 2 O] dür. Alüminyum hidroksit genellikle Al 2 O 3.xH 2 O kimyasal formundadır ve amfoterdir. Hem baz hemde asit gibi davranış gösterebilir. Alüm flokları yaklaşık olarak ph=7 de en az çözünür durumdadır. ph=7,6 nın altında flok yükü pozitif, ph 8,2 nin üstünde negatiftir (Eckenfelder, 1989 ). Pıhtılaştırma - yumaklaştırma işleminin etkin bir şekilde gerçekleşmesi için ortamda jelatinimsi magnezyum hidroksit [Mg(OH) 2 ] çökeleklerininde bulunması gerekir. Mg(OH) 2 yüksek ph seviyelerinde iyi çökelir (Eckenfelder, 1989). 22

36 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Çizelge 1.5. Koagülant Olarak Kullanılan Maddeler(Göknil ve Ark.,1984) Bileşik Adı Formülü Molekül Ağırlığı Özelliği Alüminyum Sülfat Sodyum Alüminat Demir III Klorür Demir III Sülfat Demir II Sülfat Sönmemiş Kireç Sönmüş Kireç Al 2 (SO 4 ) 3.18H 2 O NaAlO 2 FeCl 3.6H 2O Fe 2 (SO 4 ) 3. 9H 2 O FeSO 4.7H 2 O CaO Ca(OH) Asidik Alkali Asidik Asidik Asidik Alkali Alkali Çökelme Suda askıda bulunan ve sudan daha ağır olan katı maddelerin yerçekimi etkisiyle sudan ayrılması olayıdır. Askıda katı madde ihtiva eden bir sıvı, durgun veya yarı durgun bir ortama bırakılırsa, sıvıdan daha ağır olan partiküller çökelirken hafif olanlar sıvı içinde yükselir. Sularda ve atık sularda bulunan partiküllerin birçoğu yumaklaşan karakterdedir. Askıda katı madde konsantrasyonuna ve parçacıkların birleşme özelliğine göre sudaki katı maddelerin çökmesi dört şekilde olur; Serbest Çökelme Engelli Çökelme Örtü Çökelme Sıkışma Çökelme Münferit Tanelerin Çökelmesi Süspansiyonların Çökelmesi Yumaklaşan Süspansiyonların Çökelmesi Serbest Çökelme: Seyreltik süspansiyonlarda yumaklaşma özelliği göstermeyen ayrı parçacıkların çökelmesidir. Tanelerin çökelmesi klasik çökelme teorisine göre gerçekleşir. Çökelme parçacık ve akışkanın özelliğine bağımlıdır. Kum tanelerinin çökelmesi bunun tipik örneğidir. 23

37 1. GİRİŞ İbrahim Halil KANAT Engelli Çökelme: Seyreltik süspansiyonlarda birleşme özelliği gösteren parçacıklar yumaklaşarak çökelirler. Çökelme hidrolik koşullara, hız değişimine, sıcaklığa, parçacık büyüklüğüne ve konsantrasyonuna ayrıca çöktürme tankının derinliğine bağlıdır. Örtü Çökelme: Derişik süspansiyonlarda (>2000 mg/l) parçacıklar birbirleriyle birleşerek kütleler halinde çökelirler. Çökelme gerçekleştikçe; kütlenin üzerinde nispeten temizlenmiş bir sıvı hacmi meydana gelir ve sıvı-katı ara yüzeyi belirgin bir şekilde ortaya çıkar. Bu tip çökelme hızı partikül konsantrasyonunun ve büyüklüğünün bir fonksiyonudur (Vesilind, 1965). Sıkışma Çökelme: Bu tip çökelme, partiküllerin birbirine değmesiyle baslar. Çökelme birbiri üzerine gelen partiküllerin sıkışması ile ortaya çıkar. Partikülleri destekleyen kuvvet kısmen hidrolik kısmen de mekaniktir (Handley, 1974). Bu olaya; çamur kütlesinin dip kademelerinde, ikincil çökeltme birimlerinin diplerinde ve çamur yoğunlaştırma işlemlerinde rastlanır. Münferit Tanelerin Çökelmesi: Şekli, büyüklüğü ve ağırlığı çökelme sırasında değişmeyen bir tanecik durgun halde bulunan bir sıvı içinde çökelmeye bırakılırsa taneciğin hızı, sıvının göstereceği mukavemet taneyi hareket ettiren kuvvete eşit oluncaya kadar artar. Bundan sonra tanecik sabit bir hızla yoluna devam eder. Süspansiyonların Çökelmesi: Bir partikülün çökelme hızı, onun ağırlığına, büyüklüğüne, şekline, sıvının viskozitesine ve yoğunluğuna bağlı olmakla beraber, aynı zamanda partikülün bir yüzeye veya diğer partiküllere yakınlığına da bağlıdır. Yumaklaşan Süspansiyonların Çökelmesi: Su ve atıksulardaki katı maddeler kolloidal partiküller halinde bulunur. Çapları çok küçük olan partiküllerin çökelme hızları oldukça düşüktür. Bu partiküller herhangi bir yöntemle koagülasyona veya flokülasyona uğratılırsa, çapları büyümekte ve normal bir şekilde çökelebilmektedir. Yumaklaşan bir süspansiyon için çökelme hızlarının hesabında uygulanabilecek teorik bir ifade gelistirmek güçtür. Bununla birlikte, yumaklaşan bir süspansiyonun çökelme hızı deneysel yollarla elde edilmekte ve yolun bir fonksiyonu olarak belirtilmektedir (Bond, 1961). 24

38 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR İbrahim Halil KANAT 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Garrison ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada; atıksu arıtma tesisi çıkışında tespit edilen ilk tıbbi ilaç, klorofibrik asittir. Klorofibrik asitin atıksu arıtma tesisindeki çıkış konsantrasyonunun µg/l olduğu bildirilmiştir (Garrison ve ark., 1976). Poiger ve ark., (2000), yaptıkları çalışmada atıksu arıtma tesisi girişi ve çıkışı diklofenak konsantrasyonunu ölçmüşler ve giderim veriminin % 5-50 gibi geniş bir aralıkta değişim gösterdiğini bildirmişlerdir. Heberer (2002), Sucul çevredeki tıbbi ilaçların durumunun çevre kimyasının önemli bir konusu olduğunu bildirmiştir. Avusturya, Kanada, İngiltere, Almanya, Yunanistan, İtalya, İspanya, İsviçre, Hollanda ve Amerika'da yürütülen bazı araştırmalarda sucul çevrede 80'den fazla bileşik, tıbbi ilaç ve çeşitli ilaç metabolitlerine saptandığını bildirmiştir. Bu çalışma PPCP lerin belediye atık su arıtma tesisleri tarafından giderilemediğini böylece yüzey sularına ve hatta yer altı sularına bulaştığını göstermiştir. Jones ve arkadaşları (2002), İngiltere'de Ulusal Sağlık Servisi'nin 2000 yılında tıbbi ilaçlarla ilgili değerlendirme yaptığını belirtmişlerdir. Çalışmada eritromisinin yılda kg/yıl ve aspirinin kg/yıl olarak kullanıldığı rapor edilmiştir. Sebastine ve Wakeman (2003), farmasötik maddelerin tüketimi ve kullanımını araştırmışlardır. Çeşitli farmasötik maddelerin boşaltım veya endüstriyel atıklar yoluyla çevreye girişini bildirmişlerdir. Farmasötik maddeler eğer tamamen parçalanmazlarsa veya arıtılmazlarsa, alıcı ortamlara ulaşabilirler. Bu maddelerin biyolojik parçalanmasıyla ilgili çok az çalışma bulunmaktadır. Çalışmada ayrıca çevresel risk değerlendirmesi ve sudan bu maddelerin giderimi için yöntemler önerilmiştir. Wiegel ve arkadaşları (2004), 1998 yılında yapılan çalışmalarda diclofenac, ibuprofen ve carbamazepine, çeşitli antibiyotikler ve kolestrol ilaçlarına rastlanmıştır ve 2000 yıllarında yapılan çalışmalarda ilaçların (phenazone, 25

39 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR İbrahim Halil KANAT isopropyl-phenazone ve paracetamol) metabolitleri, toplam tıbbi ilaç konsantrasyonuna önemli miktarda katkıda bulunduğunu belirtmişlerdir. Carballa ve ark., (2005), koagülasyon-flokülasyon ve flotasyon gibi, iki fizikokimyasal prosesle kanalizasyon atıksuyu içinde mevcut bazı tıbbi ilaçlar ve personel bakım ürünleri nin giderimini araştırmışlardır. Koagülasyon-flokülasyon analizleri sonucu diklofenak, galaxolide ve tonalid in %70 giderildiği, diazepam, carbamazepin, ibuprofen ve naproksen in %25 den daha az miktarda giderildiği gözlemlenmiştir. Flotasyon analizleri farklı iki sıcaklık (12 ve 25 0 C) ve atıksuyun farklı iki yağ içeriğinde (60 mg/l ve 150 mg/l) çalışılmıştır. Auriol ve arkadaşları (2006), endokrin sistemini bozan kimyasalların (östrojenler ve alkil fenoller) giderimiyle ilgili çok sayıda arıtma işlemini araştırmışlardır. Çalışmada fiziksel, kimyasal, biyolojik arıtma işlemlerinin yanında, ileri arıtma yöntemleri de ele alınmıştır. İleri arıtım prosesiyle rekalsitrant (inatçı) bileşiklerin giderildiğini, membran biyoreaktörlerin adsorpsiyon ve biyolojik parçalanma işlemleriyle birleştirildiğinde endokrin sistemini bozan kimyasalların yanı sıra karbon, azot ve fosforu da giderdiğini belirtmişlerdir. Carlsson ve arkadaşları (2006), tıbbi ilaçların çevreye etkileri konusunda İsveç Tıbbi Ürünler Ajansı na resmi bir rapor hazırlattığını belirtmişlerdir. Raporda biyolojik parçalanma, çevresel olaylar ve İsveç teki satış istatistikleri göz önüne alınarak, risk değerlendirmesi için aralarında Ranitidin nin de bulunduğu 27 tıbbi ilaç seçilmiştir. Bu maddelerin çoğu için eksik bilgiler olmasına rağmen, 9 tıbbi ilaç sucul çevre için tehlikeli olarak tanımlanmıştır. Fent ve arkadaşları (2006), daha önce yapılan çalışmalarda farmasötikler hakkında varolan bilgileri özetlemişlerdir. Sucul çevrede hangi tip farmasötiklerin hangi konsantrasyonlarda bulunduğunu, atıksu arıtma tesislerindeki ve yüzey sularındaki durumlarını, sucul organizmalar üzerine olan akut ve kronik ekotoksikolojik etkilerini araştırmışlardır. Gomez ve arkadaşları (2006), seçtikleri on altı tıbbi ilacı içeren hastane atıksularının ölçümünde yeni bir metot geliştirmişlerdir ng/l arasındaki konsantrasyonda çalışmışlardır. Geliştirilen analitik metodun hastane atıksularının ölçümü için uygun olduğu tespit edilmiştir. 26

40 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR İbrahim Halil KANAT Sarmah ve arkadaşları (2006), Veteriner antibiyotikleri, çoğu ülkede hayvan sağlığını korumak için geniş oranda kullanıldığını belirtmişler. Bu antibiyotikler aynı zamanda hayvanların büyüme hızlarını da etkilemişlerdir. Çalışmada antibiyotiklerin kimyasal yapısı, doğası, varlığı, toprak organizmaları, bitkiler ve bakteriler üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Jones ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada; atıksu arıtımı süresince tıbbi ilaçların büyük bir çoğunluğunun durumu hala tam olarak bilinmemesine rağmen, daha önce yapılmış olan çalışmalar, bu bileşiklerin klasik atıksu arıtma teknolojileriyle tam olarak giderilmediğini göstermiştir. Bu ilaçların bazılarının çevrede nispeten parçalanırken, diğerlerinin biyolojik parçalanmaya karşı dirençli olduğu tespit edilmiştir (Jones, ve ark., 2007). Nikolaou ve arkadaşları (2007), su ve atıksu çevrelerinde farmasötiklerin varlığını araştırmışlardır. Çevrede farmasötiklerin ve onların metabolitlerinin varlığının önemli bir ilgi alanı olduğunu belirtmişlerdir. İnsan ve veteriner famasotiklerinin artan bir şekilde kullanıldığını ve bu farmasötiklerin canlı organizmalar üzerine olumsuz etkiler yapabileceğini vurgulamışlardır. Velagaleti ve arkadaşları (2007), çevrede farmasötik kimyasalların saptanmasını ve insan sağlığı üzerindeki risklerini araştırmışlardır. Farmasötiklerin yaşam döngüsünü tartışmakla birlikte potansiyel çevresel maruziyet, kullanım, atık minimizasyonu ve giderimlerini daha önce yapılan çalışmalarla birlikte özetlemişlerdir. Feldmann ve arkadaşları (2008), ağrı kesici ilaç sınıfına giren metamizolün varlığını Almanya nın Berlin şehrinde askeri bir hastane, şehir kanalizasyon sistemi ve atıksu arıtma tesisinden alınan numunelerde incelemişlerdir. Kabak (2008), diklofenak, parasetamol, ibuprofen ve naproksenin kesikli sistemde canlı aktif çamur tarafından adsorpsiyonla giderim özelliklerini incelemiştir. Giderim verimi ilaç türüne bağlı olarak %40-79 arasında değişim göstermiştir. Yapılan denge deneylerinde elde edilen sonuçlar Langmuir ve Freundlich izoterm modellerine uygulanmış ve her bir ilacın aktif çamur tarafından adsorpsiyonunun Freundlich izotermine daha iyi uyum gösterdiği tespit edilmiştir. Her bir ilacın canlı aktif çamur tarafından adsorplanma kinetikleri incelenmiş ve 27

41 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR İbrahim Halil KANAT adsorpsiyon hızlarının yalancı ikinci dereceden hız modeline uyduğu bulunmuştur. Çalışmada ayrıca deneysel olarak elde edilen değerler adsorpsiyon katsayılarının (Kd) hesaplanmasında da kullanılarak canlı aktif çamurun ilaçları adsorplama özellikleri değerlendirilmiştir. Kemper (2008), Antibiyotiklerin, metabolitlerinin veya onların parçalama ürünlerinin tarımda kullanılan gübreler yoluyla veya hayvanların meraya bırakılmasıyla direk olarak sucul ve karasal çevrelere ve sürüklenmeler yoluyla toprağın derin tabakalarına ulaştığını belirtmişlerdir. Bazı antibiyotiklerin çevrede özellikle toprakta uzun süre kaldığını, diğerlerinin ise çok hızlı parçalandığını kaydetmiştir. Zhang ve arkadaşları (2008), Yapılan çalışmada sucul çevrelerde farmasötiklerin büyük oranda bulunduğundan söz etmişlerdir. Bu farmasötikler arasında carbamazepine ve diclofenakın en yüksek seviyelerde saptandığını rapor etmişlerdir. Her iki ilacın çevresel etkilerinin değerlendirilmesi için tüketim değerlerini tahmin etmişlerdir. Bu farmasötiklerin metabolitlerinin de sularda aynı konsantrasyonlara sahip olduğunu belirtmişlerdir. Her iki ilacın da varlığını, atıksu arıtma tesislerinde, yüzey sularında, içme sularında ve yer altı sularında araştırmışlardır. Çalışmada bu ilaçların kimyasal, fiziksel ve fizikokimyasal özellikleri de belirlenmiştir. Kümerer (2009), sucul çevrede antibiyotiklerle ilgili daha önce yapılmış çalışmaları araştırmıştır. Son on yılda büyük miktarda antibiyotik kullanılmasına rağmen, çevrede bu maddelerin varlığının son yıllarda fark edilmeye başladığını belirtmiştir. Prasse ve arkadaşları (2009), aerobik sediment su sisteminde ivermektinin çevresel durumunu araştırmışlardır. Maksimum dağılma katsayılarını K d = 160 L/kg ve K oc = 3550 L/kg olarak hesaplamışlardır. Türkdoğan ve Yetilmezsoy (2009), Türkiye de insanlar tarafından kullanılan antibiyotik bileşikler ile ilgili bir risk değerlendirmesi yapmışlardır. Çalışmada Türkiye deki antibiyotiklerin kapsamlı bir analizi, 2007 yılında Türkiye de antibiyotik tüketimi ile birlikte potansiyel çevresel risk değerlendirmesi yürütülmüştür. 28

42 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR İbrahim Halil KANAT Postigo ve arkadaşları (2010), İlaçları ve onların metabolitlerini çevreye yayılan organik kirleticiler olarak tanımlamışlardır. Kokain, benzoylecgonine, ephedrine ve ecstasy sucul ortamlarda en fazla bulunurken, liserjik bileşikleri, heroin ve onların metabolitleri olan 6-monoacetyl morphine, ve Δ 9 -tetradhydrocannabinol daha az tespit edilmiştir. Atıksu arıtma tesislerindeki giderim oranları % 45 ile % 95 arasında değişmektedir. Bazı farmasötikler örneğin kokain ve amphetamine % 90'ın üzerinde giderim gösterirken, ecstasy ve methamphetamine, hiç bir şekilde giderim göstermemiştir. Tambosi ve arkadaşları (2010), atıksu artıma tesislerinde, yeraltı sularında, içme sularında ve yüzey sularında farmasötik bileşiklere rastlandığını belirtmişlerdir. Sonuç olarak bu bileşiklerin atıksu arıtma tesislerinde minimize edilmesinin gerekliliğini vurgulamışlardır. 29

43 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR İbrahim Halil KANAT 30

44 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT 3. MATERYAL VE METOD 3.1. Materyal Çalışmada Kullanılan Tıbbi İlaçlar ve Özellikleri Deneysel çalışmada insanlar için kullanılan ilaç (Diklofenak (Diklofenak Sodyum)) piyasada en fazla tüketilmesi nedeniyle seçilmiştir. Hayvanlar için kullanılan ilaçlar (Gentamisin sülfat, Metamizol Sodyum, İvermektin) ise yine en fazla tüketilenler göz önüne alınarak belirlenmiştir. Hem beşeri ve hem veteriner ilaçları piyasaya sunulmuş haliyle ecza deposundan temin edilmiştir. Koagülant madde olarak alüm ( Al2 ( SO4 ) 318 H2O), demir (III) klorür ( FeCl3 6H2O) ve magnezyum klorür ( MgCl2 6H2O) kullanılmıştır ve yardımcı koagülant olarak da profillit kullanılmıştır. Ayrıca ph ayarlamak için 1M NaOH ve HCl çözeltileri kullanılmıştır. Arıtılabilirlik çalışmaları Şekil 3.1 de şematik olarak gösterilen, karıştırma hızı devir/dakika arasında olan ve her pedal için ayrı ayarlanabilen jar test düzeneğinde yapılmıştır. Şekil Jar testi düzeneği Diklofenak (Diklofenak Sodyum) Diklofenak-Sodyum anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik etkiye sahiptir. Özellikle romatizmal olgularda, ağrı, sabahları görülen katılık ve eklem 31

45 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT enflamasyonlarında yarar sağlarken fonksiyonları da düzeltir. İntramüsküler yoldan uygulanan 75 mg diklofenak sodyum (bir ampul) yaklaşık 20 dakika içerisinde plazmadaki doruk düzeyine ulaşır. Plazma konsantrasyonu, verilen dozla doğru orantılıdır. Önerilen doz ve sürelerde kullanıldığında plazmada birikim yapmaz. Diklofenak Sodyum'un %99'undan fazlası, geri dönüşümlü olarak plazma albuminine bağlanır. Terminal yarı ömrü 1-2 saattir. En yüksek plazma düzeyine ulaşıldıktan 2-4 saat sonra sinoviyal sıvıda da doruk düzeylere erişilir ve bu konsantrasyonda, plazmadakinden daha yüksek olarak kalır. Biyotransformasyonun çoğunluğu hidroksilasyonla oluşan metabolitleri ve %1'den az miktarı değişmeyen molekül biçiminde idrarla atılır. Geri kalan kısmının atılması ise fecesledir. Diklofenak-Sodyum kokusuz, hafifçe sarımtırak beyaz-bej renginde hafif hidroskopik kristalize toz halindedir. Aşağıda Şekil 3.2 de diklofenak-sodyum etken maddesi ve yapısal formülü Çizelge 3.1 de ise fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri verilmiştir. Diklofenak metanolde kolayca çözünürken sulandırılmış asit ve kloroformda pratik olarak çözünmez. Suda ise yavaş ve zor çözünmektedir. İnsan plazmasında ve üresinde diklofenak ın 5 metaboliti tesbit edilebilmiştir. Bunlar 4'- hydroxy-, 5-hydroxy-, 3'-hydroxy-, 4',5-dihydroxy- ve 3'-hydroxy-4'-methoxy diklofenak tır (Todt ve Sorkin, 1988). Şekil 3.2. Dilofenak, Diklofenak Sodyum Etken Maddesi ve Yapısal Formülü 32

46 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT Çizelge 3.1. Diklofenak-Diklofenak Sodyumun Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri Diklofenak-Diklofenak-Sodyum Diklofenak Diklofenak Sodyum İlaç Sınıfı Nonsteroidal, Antipiretik ve Analjezik CAS Numarası [2-(2,6-diklorofenil) aminofenil] asetik asit-monosodyum Kimyasal İsmi tuzu Kimyasal Formülü C 14 H 11 Cl 2 NO 2 C 14 H 11 Cl 2 NO 2 -Na Yapısal Formülü Moleküler Ağırlığı [g/mol] 296,16 318,14 Sudaki Çözünürlüğü [mg/l] 2, Erime Noktası [ C 0 ] Henry Yasası Sabiti [atm-m 3 /mol] 4,73* Buhar Basıncı [mm Hg] 6,14*10-8 Log K ow 1,10-4,51 1,10-4,51 pka 4-4,2 - Plazma Yarılanma Ömrü [sa] UV Spektrumu (Dalgaboyu) (λ max ) nm Çözünürlüğü Metanolde kolay,suda az çözünür Metanolde kolay,suda az çözünür Fiziksel Görünümü Kristalize toz Kristalize toz Kokusu Kokusuz Kokusuz Biyolojik Dönüşümü Kolayca Biyolojik Dönüşüme Uğramaz Kolayca Biyolojik Dönüşüme Uğramaz Gentamisin Sülfat Gentamisin Sülfat sığır ve atlarda duyarlı bakteriler tarafından meydana getirilen solunum, sindirim ile yumuşak doku enfeksiyonlarında kullanılır. Gentamisin Micromonospora purpurea kültüründen elde edilen, aminoglikozid grubu bir antibakteriyel olup, bakterisid etkilidir. Bakterilerde ribozomları etkileyip protein sentezini engelleyerek etkili olmaktadır. Gentamisine başlıca duyarlı bakteriler; Enterobacter sp. E. Coli, Klebsiella sp., Serratia sp., Yersinia sp., Campylobacter sp., Haemophilus sp., Pasteurella sp olarak belirtilmiştir. Gentamisin kas içi enjeksiyondan sonra 1-2 saat içinde gentamisinin etkili olduğu bakterilere karşı bakterisit etki yapan zirve serum düzeyine ulaşır. Kandaki 33

47 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT terapötik konsantrasyonu 8-10 saattir. Vücutta başlıca hücre dışı sıvıda dağılır. Böbrek, kas ve karaciğerde toplanır. Gentamisin in tamamına yakını (%70 veya daha fazlası) 24 saat içinde idrarla atılır, safra yolu ile atılım minimal düzeydedir. Şekil 3.3.'de Gentamisin Sülfat'ın piyasadan temin edilmiş ticari formu verilmiştir. Şekil 3.3. Gentamisin Sülfat'ın ticari olarak piyasada bulunan formu verilmiştir. Çizelge 3.2.'de Gentamisin Sülfat'ın fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri 34

48 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT Çizelge 3.2. Gentamisin Sülfat'ın Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri GENTAMİSİN SÜLFAT İlaç Sınıfı Antibakteriyel CAS Numarası Kimyasal İsmi 2-[4,6-diamino-3-[3-amino-6-(1- methylaminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2- hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4- methylaminooxane-3,5-diol Yapısal Formülü Mol Kütlesi (g/mol) Sudaki Çözünürlüğü (mg/l) 10 4 Erime Noktası ( 0 C) Log Kow - ph - Plazma Yarılanma Ömrü [sa] 2 UV Spektrumu (Dalgaboyu) (λmax) 255 nm Çözünürlüğü Suda Fiziksel Görünümü Sıvı Kokusu Kokusuz İvermektin İvermektin, Streptomyces avermilitis kültüründen elde edilen makrosiklik lakton grubu bir bileşiktir ve 22,23 dihidroavermektin B1a (H 2 B1a) (en az %80) ve 22,23 dihidroavermektin B1b (H 2 B1b) (en çok %20) nin karışımıdır. İvermektin parazitlerin motorik ganglion sinapsislerinde (nematodlar) veya nöyromuskuler son plaklarda (artropodlar) Gama Amino Butirik Asit (GABA) salgısını artırmak suretiyle klor (Cl -1 ) kanallarını açık tutarak motorik sinir impulsunun geçişini önler; 35

49 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT parazit felç olur ve ölür. Buna karşılık ivermektin memeli hayvanlarda kan/beyin bariyerini aşıp merkezi sinir sistemi içinde yer alan GABA-erjik sinirlere yeterince nüfuz edemediği için, konak hayvana zarar vermeksizin parazitleri öldürür. Deri altı uygulamada maksimal plazma konsantrasyonuna erişme zamanı ortalama 1.3 gün, plazma eliminasyon yarı ömrü koyunlarda ortalama 3.5 gün, sığırlarda 8 gündür. Plazma proteinlerine bağlı olarak taşınır. Dağılım hacmi yüksektir. Beyin-omurilik sıvısı hariç bütün dokulara, vücut sıvısına nüfus eder. Yağ dokularında depolanarak yavaş yavaş salındığı ve elimine edildiği için parazit türlerine göre 2-4 hafta arasında değişen kalıcı etkisi vardır. Esas olarak safra salgısı ile ve çok düşük oranda da idrarla atılır. Atılan maddenin %90 dan fazlası metabolize olmamış ana bileşiktir. Sığır ve koyunlarda iç ve dış parazitlerin mücadelesi ve kontrolünde kullanılır. Sığırlarda; Haemonchus placei, Thelezia sp., Dictyocaulus viviparus, Hypoderma bovis, Dermatobia hominis, Boophylus sp. ve Ornithodorus savignyi nin koyunlarda ise Melophaga ovinus, Oestrus ovis, Chrysomia bezziani,haemonchus placei ve Boophylus sp. parazitleriyle mücadelede başarıyla kullanılır. Şekil 3.4.'de İvermektin'in piyasadan temin edilmiş ticari formu verilmiştir. Şekil 3.4. İvermektin'in ticari olarak piyasada bulunan formu. Çizelge 3.3.'te İvermektin'in fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri verilmiştir. 36

50 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT Çizelge 3.3. İvermektin'in Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri İVERMEKTİN İlaç Sınıfı Antiparazit CAS Numarası Kimyasal İsmi 22,23-hidroavermektin Yapısal Formülü Mol Kütlesi (g/mol) Bileşik BIa=874 Bileşik BIb=860 Sudaki Çözünürlüğü (mg/l) 4 Erime Noktası ( 0 C) Log Kow - ph - Plazma Yarılanma Ömrü [sa] 18 UV Spektrumu (Dalgaboyu) (λmax) 245 nm Çözünürlüğü Etanol, Metanol, Diklorometan ve Toluen'de çözünür, Hekzan'da çözünmez Fiziksel Görünümü Beyaz opak veya beyaz kristal toz Kokusu Kokusuz 37

51 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT Metamizol Sodyum Metamizol Sodyum, enjeksiyonluk çözelti, sığır, at ve köpeklerde analjezik, antipiretik, spazmolitik ve antiromatizmal etki amacıyla kullanılan, bir pirazolün türevi olan piramidon molekülünün değiştirilmesi ile elde edilmiş non-steroid bir antienflamatuvardır. Evcil hayvanlarda her türlü ağrı ve sancı durumlarında parenteral kullanılan analjezik, spazmolitik, antipiretik, antiromatizmal ve genel sedatif etkili bir preparattır. Merkezi sinir sistemindeki ağrı ile ilgili merkezlerin ağrı algılama eşiğini yükseltmek suretiyle analjezik etki gösterir. Otonom merkezleri uyararak antispazmotik etki oluşturur. Dolayısıyla peristatik hareketleri azaltır, fakat tümüyle durdurmaz. Böylece bağırsak peristaltik hareketleri düzenlenmiş olur. Metamizol sodyum uygulama yerinden kolayca ve hızla emilir. Suda kolay çözünür olması yoğun çözeltiler halinde paranteral uygulama olanağı sağlar. Metamizol çabuk metabolize olur, hidrolize uğrar. Metabolitlerinden hiç biri plazma proteinlerine yaygın bir şekilde bağlanmaz. İlaç uygulandıktan sonra dozun büyük bir kısmı (%90 dan fazlası) idrarla metabolitlerine dönüşerek atılır. Şekil 3.5.'da Metamizol Sodyum'un piyasadan temin edilmiş ticari formu verilmiştir. Şekil 3.5. Metamizol Sodyum'un ticari olarak piyasada bulunan formu. 38

52 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT verilmiştir. Çizelge 3.4.'da Metamizol Sodyum'un fiziksel-kimyasal ve diğer özellikleri Çizelge 3.4. Metamizol Sodyum'un Fiziksel-Kimyasal ve Diğer Özellikleri METAMİZOL SODYUM İlaç Sınıfı Aneljezik-Antienflamatuvar CAS Numarası Kimyasal İsmi Sodium [(1,5-dimethyl-3-oxo-2 phenylpyrazol-4-yl) methylamino]methanesulfonate] Yapısal Formülü Mol Kütlesi (g/mol) ph - Plazma Yarılanma Ömrü [h] 1-4 UV Spektrumu (Dalgaboyu) (λmax) 253 nm Çözünürlüğü Suda Fiziksel Görünümü Sıvı Kokusu Kokusuz Çalışmada Kullanılan Koagülantlar ve Özellikleri Çalışmada gerek endüstriyel atıksuların arıtılmasında ve gerekse içme suyu arıtımında yaygın olarak kullanılan koagülantlar kullanılmışlardır. Kimyasal arıtmada en çok kullanılan koagülantlar ve özellikleri Çizelge 3.5 de verilmiştir. 39

53 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT Yumaklaştırma işlemini hızlandırmak ve daha büyük yumaklar elde etmek için yumaklaştırma işleminde aktif silika, polielektrolitler, kil ve kalsit gibi yardımcı koagülant maddeler de kullanılmaktadır. Bu çalışmada; koagülasyona olan etkisinin gözlenebilmesi için kolloidal boyuta (100 µm) getirilmiş profillit kullanılmıştır. Koagülant madde olarak da alüm ( Al2 ( SO4 ) 318 H 2O ), demir (III) klorür ( FeCl3 6H2O) ve magnezyum klorür ( MgCl2 6 H2O ) kullanılmıştır. Çizelge 3.5. Kimyasal arıtmada kullanılan koagülant maddeler (Eroğlu, 1991) Kimyasal Madde Formülü Rengi Asit veya Alkaliliği Alüminyum Sülfat Al 2 (SO 4 ) 3.14H 2 O Beyaz, katı form Asit Sodyum Aluminat NaAlO 2.nH 2 O Beyaz Alkali Demir Klorür FeCI 3.6H 2 O Kahverengi, katı veya sıvı form Asit Demir Sülfat Fe(SO 4 ) 3.9H 2 O Sarımsıkahverengi, katı form Asit Demir Sülfat FeSO 4.7H 2 O Yeşil, katı Asit Sönmüş Kireç Ca(OH) 2 Beyaz Alkali Sönmemiş Kireç CaO Alüm Alüm koagülasyon-flokülasyon işleminde en yaygın kullanılan koagülant maddelerden biridir. Su veya atıksuya eklendiğinde hidroliz olarak asit oluşturur Al + 3H 2O Al( OH ) 3( k ) + 3H Al OH + 2H 2O Al( OH ) 3( k ) + 2H + + Al ( OH ) 2 + H 2O Al( OH ) 3( k ) + H 40

54 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT Bundan dolayı kullanımı sırasında hidroksitleri formuna dönüşebilmesi için oluşan bu asidi nötralizeedebilecek miktarda alkalinite gereksinimi vardır ve stokiyometrik eşitliği aşağıda verilmiştir. Al g / mol 3x162 g / mol 2 ( SO4 ) 3.18H 2O 3Ca( HCO3 ) 2 2Al( OH ) 3 + 3CaSO4 + 18H 2O 6 CO Demir (III) Klorür Demir (III ) klorür alüm gibi çok yaygın kullanımı olan diğer bir koagülant maddedir ve benzer şekilde hidroliz olarak asit oluşturur Fe + 3H 2O Fe( OH ) 3( k ) + 3H FeOH + 2H 2O Fe( OH ) 3( k ) + 2H + + Fe ( OH ) 2 + H 2O Fe( OH ) 3( k ) + H Alüm de olduğu gibi demir (III) klorürün hidroksitleri halinde çözünürlüğü düşük forma dönüşebilmesi ve koagülant etkide bulunabilmesi için alkalinite ihtiyacı vardır. Alkalinite ihtiyacı aşağıda verilen stokiyometrik eşitlikle belirlenir. 2FeCl 3 3Ca ( HCO3) 2 2Fe ( OH ) 3 + 3CaCl + 6CO + 252g / mol 3x162 g / mol Magnezyum Klorür çökelmesidir. Diğer önemli reaksiyon ise aşağıdaki denklemde verilen magnezyum Mg OH Mg( OH ) 2 41

55 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT Bu ikili dengenin çözümünden çözünen her 1 mol Mg(OH) 2 için 1 mol Mg +2 oluştuğundan Mg(OH) 2 nin çözünürlüğü Mg +2 ye eşittir denilebilir. Kütle ve Yük denklikleri yazılacak olursa: ( OH ) = 2( Mg ) + ( H 3O +2 + ( OH ) = 2( Mg ) + ( H 3O +2 + ) ) Her iki eşitliğinde aynı olduğu görülmektedir. Eşitlikler de 2[Mg +2 ] çözeltide çözünmüş olan Mg(OH) 2 den kaynaklanan hidroksil iyonu konsantrasyonunu, [H 3 O + ] ise suyun iyonlaşmasından gelen hidroksil iyonu konsantrasyonunu göstermektedir. Mg OH Mg( OH ) 11 0 Mg( OH ) 2 K çç = 1,8 10 (25 C) 2 pk çç = 10,74 ph = 11,5 poh = 14 11,5 = 2, 5 ( OH 1,8 ) = 3, = ( Mg M ).(3, ) 2 Denklemde verilen reaksiyon ph=11 den önce tamamlanmamaktadır. Magnezyum hidroksit atıksudan kolloid gidermede yardımcı jelatimsi bir maddedir (Anonim 2004). Atıksularda Mg(OH) 2 çöktürmesi ph=11 11,5 tamamlanmaktadır. Dolayısıyla arıtma proseslerinde NaOH ve Ca(OH) 2 kullanılarak gerçekleştirilen çöktürme işlemlerinde ham atıksu ph ı 11-11,5 a kadar yükseltilmelidir. Kimyasal çöktürme prosesinde ph ayarlaması atıksudaki çözünmüş halde bulunan metallerin, az çözünür veya çözünmez forma dönüştürülmesi sağlanmaktadır. Kısa reaksiyon süreleri ve düşük işletme maliyetleri yöntemin avantajları olup, hidroksit çöktürmesiyle askıda katı madde (AKM), renk, kimyasal 42

56 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT oksijen ihtiyacı (KOİ) ve birçok metalin hidroksit formunda çöktürülerek giderilmesi sağlanabilmektedir ( Semerjian ve Ayoub 2003) Profillit Profillit, Al2Si 4 O ıo (OH) 2, bir hidrate alüminyum silikat mineralidir. Yapısında teorik olarak %28,3 A1203, %66,7 Si0 2 ve %5 H 2 0 vardır. Görünüş ve fiziksel özellikleri bakımından talka benzer ve birçok araştırmacı tarafından aynı grupta sınıflandırılır. Talkta, profillitten farklı olarak, Al 3+ iyonlarının yerini Mg 24 iyonları almıştır. Ayrıca profillit talktan daha sert olup, ergime sıcaklığı oldukça yüksektir. Bu nedenle yüksek kaliteli seramik ve refrakter ürünlerin üretiminde önemli bir hammadde konumundadır (Konrad, 2000). Çizelge 3.6. Pirofillitin Genel Özellikleri Kimyasal Bileşim : Al 2 Si 4 O 10 (OH) 2 % 28.3 % 66.7 % 3.0 Tipik Analiz : SiO 2 : Al 2 O 3 : Fe 2 O 3 : CaO : K 2 O : Kızdırma Kaybı : Toplam : Ergime Sıcaklığı : Sertlik : Özgül Kütle : % % % 0.08 % 0.08 % 0.21 % 3.67 % o C 1-2 Mohs Metod İlaç etken maddelerinin ölçümü 10 mm kuartz tüplü PERKIN ELMER UV- VIS spektrofotometrede yapılmıştır. Çalışmada kullanılan spektrofotometre Şekil 3.6.'da verilmiştir. Her bir ilaç için dalga boyu taraması yapılmış maksimum absorbans veren dalga boyları seçilmiş bunların literatüre uygunluğu kontrol 43

57 3. MATERYAL VE METOD İbrahim Halil KANAT edilmiştir. Kullanılan ilaçlar diklofenak-sodyum, gentamisin sülfat, ivermektin ve metamizol sodyumun maksimum absorbans yaptığı dalga boyları ve bu çalışma için seçilen dalga boyları Çizelge 3.7 de verilmiştir. Çizelge 3.7. Çalışmada Kullanılan İlaçların Maksimum Absorbans Yaptığı Dalga Boyları (λmax) İlaç Adı Dalga Boyu (nm) Referanslar Diklofenak (277)* (Bucci ve ark., 1998) (Saheb ve ark., 2004) (European Pharmacopoeia, 2001) Gentamisin Sülfat (255) * (European Pharmacopoeia, 2001) İvermectin 244 (245)* (European Pharmacopoeia, 2001) Metamizol Sodyum (253) * (European Pharmacopoeia, 2001) * Bu Çalışmada Seçilen Dalga Boyları Hazırlanan standart çözeltilerden belirli konsantrasyonlarda (5, 10, 20 ve 40 mg/l) hazırlanan ilaç etken maddeleri spektrofotometrede belirlenen dalga boylarında okunarak kalibrasyon eğrileri hazırlanmış, ilaç konsantrasyonları kalibrasyon eğrileri üzerinden ölçülmüştür. Şekil 3.6. Çalışmada Kullanılan Spektrofotometre 44