Valproata Ek Olarak Düflük Doz Olanzapin Kullan m na Ba l fiiddetli Ekstrapiramidal Bulgular: Bir Olgu

Transkript

1 Olgu Sunumlar /Case Reports Valproata ek olarak düflük doz olanzapin kullan m na ba l fliddetli ekstrapiramidal bulgular: Bir olgu Valproata Ek Olarak Düflük Doz Olanzapin Kullan m na Ba l fiiddetli Ekstrapiramidal Bulgular: Bir Olgu Demet Dank 1, Nesrin Dilbaz 2, hsan Tuncer Okay 3 ÖZET: Valproata ek olarak düflük doz olanzapin kullan m na ba l fliddetli ekstrapiramidal bulgular: Bir olgu Olanzapinin di er atipik antipsikotiklerle ekstrapiramidal sistem (EPS) yan etkileri aç s ndan karfl laflt r ld birçok çal flmada bu ajan n risperidondan daha az, klozapinle efl de er düzeyde EPS belirtileri oluflturdu u bildirilmifltir. Olanzapinle ortaya ç kan az say da akatizi, distoni ve tardiv diskinezi belirtileri bildirilmifltir. Psikotik tablolarla seyreden durumlarda kullan lan antipsikotiklerin EPS yan etkilerine sebep olduklar bilinmektedir. EPS belirtileri için risk faktörleri aras nda antipsikoti in etki gücü, dozu, bafllama zaman, hastaya ait faktörler (yafl, cinsiyet), daha önceki EPS hikayesi ve duygudurum belirtilerinin bulunmas yer almaktad r. Bu olgu sunumu ile mental retardasyon, genç yafl ve afektif semptomlar n EPS belirtileri aç s ndan risk faktörleri oldu- una ve bu hastalarda olanzapinin çok düflük dozlar nda bile fliddetli EPS semptomlar oluflabilece ine dikkat çekmek amaçlanm flt r. Olgumuz davran m bozuklu u tan s ile valproik asit 1000 mg/gün kullanan, s n rda mental retardasyonu olan ve uykusuzlu u ve davran m bozuklu u semptomlar n düzeltmede faydal olabilece i sebebiyle 5 mg/gün olanzapin bafllanan, k sa bir süre sonra fliddetli EPS belirtileri gelifltiren adölesan bir bayan hastad r. Olanzapin kesilmesi ve biperiden-propranolol bafllanmas ile birlikte semptomlarda günler içinde belirgin bir düzelme gözlenmifltir. EPS belirtilerinin tedavisinde öncelikle mevcut antipsikotik tedavisi azalt l p ya da kesilip, klinik durumuna göre antikolinerjik, ß bloker, E vitamini bafllanmal, antipsikotik ilaç olarak da klozapin gibi EPS yan etkisi az olan baflka bir antipsikotik ilaca geçilmelidir. Olanzapinin EPS belirtilerini düzeltti ine yönelik çal flmalar da mevcuttur. Anahtar sözcükler: Olanzapin, ekstrapiramidal sistem, mental retardasyon, davran m bozuklu u, ilaç etkileflmeleri, valproat Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16:42-46 ABSTRACT: Severe extrapyramidal symptoms due to valproate plus low dose olanzapine: A case report In many studies comparing extrapyramidal system (EPS) side effects due to olanzapine and other atypical antipsychotics, it has been shown that olanzapine induces these effects less than risperidone and comparable to clozapine. There are a few cases reported on olanzapine-induced akathisia, dysthonia and tardive dyskinesia. By presenting this case report, we aimed to emphasize that mental retardation, young age and affective symptoms are risk factors for EPS symptoms and that these patients can develop EPS symptoms despite the utilization of very low doses of olanzapine. The case presented here is a 17- year old, female mentally retarded patient with behavioral disturbance using valproic acid 1000 mg/ day. Olanzapine 5 mg/ day was added to this treatment regimen due to insomnia and probability of improving behavioral disturbance symptoms; shortly after its addition she developed severe EPS symptoms. After discontinuation of olanzapine and starting propranolol and biperidene treatment, her symptoms showed a significant reduction which was evaluated by the Simpson Angus Extrapyramidal Side Effects Scale, Barnes Akathisia Scale and Brief Psychiatric Rating Scale. Treatment of EPS side effects include reducing or discontinuing the antipsychotic medication, using anticholinergic agents, ß blockers, vitamin E and initiating another antipsychotic drug with less propensity for EPS. There are also reported cases about olanzapine to reduce EPS symptoms. Key words: Olanzapine, extrapyramidal system, mental retardation, behavioral disturbance, drug interactions, valproate Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16: Dr., 2 Doç., 3 Uzm. Dr., Ankara Numune E itim ve Araflt rma Hastanesi, 2. Psikiyatri Klini i Alt nda, Ankara-Turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Dr. Demet Dank, Ankara Numune E itim ve Araflt rma Hastanesi, 2. Psikiyatri Klini i Alt nda, Ankara-Turkey Telefon / Phone: /5307 Elektronik posta adresi / address: daisydemet@yahoo.com Kabul tarihi / Date of acceptance: 25 Haziran 2005 / June 25, 2005 G R fi Atipik antipsikotik kullan m n n tipik antipsikotik kullan m na göre olan üstünlüklerinden biri bu ilaçlar n daha az say da ekstrapiramidal sistem (EPS) belirtileri göstermeleridir. Bir hipoteze göre klozapin, risperidon, olanzapin ve ketiapin gibi yeni kuflak antipsikotiklerin dopamin reseptöründen tipiklere göre daha h zl ayr lmalar ve bu reseptöre tipiklerden daha seçici etki göstermeleri nedeniyle daha az EPS belirtileri oluflturduklar öne sürülmektedir (1). Atipik antipsikotiklerin yapt serotonin (5-HT)2A reseptör antagonizmas EPS yan etkilerinin daha düflük olmas n aç klayan bir di er görüfltür. Atipik antipsikotiklerin mezolimbik yolakta oluflturdu u 5-HT2A antagonizmas bu bölgedeki dopamin blokaj n belirgin ölçüde etkilemez ve dolay s yla antipsikotik etkiyi azaltmazken, nigrostraital yolakta oluflturduklar 5-42 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 1, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 1,

2 D. Dank, N. Dilbaz,. T. Okay HT2A antagonizmas EPS belirtilerini azaltacak düzeyde dopamin blokaj n geri çevirmektedir (2). Olanzapin thienobenzodiazepin grubundan atipik antipsikotik bir ajan olup Ekim 1996 y l nda kullan ma girmifltir (3). Olanzapinle yap lan reseptör ba lanma çal flmalar bu ajan n dopamin (D1, D2, D3, D4), serotonin (5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6), muskarinik (M1), histaminik H1 ve alfa 1 adrenerjik reseptörlere yüksek affinitesi oldu unu göstermektedir (4,5). Bu reseptörlere olan etkinli i dolay s yla da olanzapinin kilo al m, sedasyon, a z kurulu u, prolaktin art fl ve EPS belirtileri gibi çeflitli yan etkiler gösterdi i bilinmektedir (6). Olanzapin in di er atipik antipsikotikler gibi düflük s kl kla ve hafif EPS belirtileri oluflturdu u bilinmektedir. Bu avantajl etkisinden muskarinik reseptörlere olan afinitesi, kronik kullan m n n striatal yolaklar n dopaminerjik aktivitesini artt rmamas, bazal ganglionlarda sitotoksik serbest radikallerin oluflumunu engellemesi ve serotonin reseptörlerine seçici etki göstermesi sorumlu tutulabilir (7,8). Yap lan bir PET (Positron Emission Tomography) çal flmas nda olanzapin verilen sa l kl gönüllülerde, olanzapinin dopamin D2 reseptörüne göre daha yüksek düzeyde 5-HT2A reseptör tutulumu oluflturdu u gösterilmifltir (9). Olanzapinin dopamin reseptörüne olan etkisinin araflt r ld baflka bir görüntüleme çal flmas nda SPECT le (Single Photon Emission Tomography) de erlendirilen hastalarda olanzapine cevap verenlerdeki striatal D2 reseptörü tutulumunun, tipik antipsikotiklere ve risperidona cevap verenlere göre daha düflük oldu u belirtilmifltir (10). Di er atipik antipsikotiklerle olanzapinin EPS yan etkileri aç s ndan karfl laflt r ld birçok çal flmada bu ajan n risperidondan daha az, klozapinle efl de er düzeyde EPS yan etkileri oluflturdu u bildirilmifltir (11-13). EPS belirtileri üzerindeki bu olumlu özelliklerine ra men olanzapinle ortaya ç kan nadir say da akatizi, distoni ve tardiv diskinezi belirtileri bildirilmifltir (14,15). Psikotik tablolarla seyreden durumlarda kullan lan antipsikotiklerin EPS yan etkilerine sebep olduklar bilinmektedir. EPS belirtileri için risk faktörleri aras nda antipsikoti in etki gücü, dozu, bafllama zaman, hastaya ait faktörler (yafl, cinsiyet), daha önceki EPS hikayesi ve duygudurum belirtilerinin bulunmas yer almaktad r (16-19). Bu olgu sunumu ile mental retardasyon ve davran m bozuklu u tan lar ba lam nda olanzapinin düflük dozlarda bile fliddetli EPS belirtileri ortaya ç karabilece- ine dikkat çekmeyi amaçlad k. OLGU Poliklini imize baflvuran 17 yafl nda bekâr, kad n hastan n en önemli yak nmalar özellikle ellerinde olmak üzere tüm vücudunda yayg n tremor, kol ve bacaklar nda kas lma hissi, kafas nda sallanma, yerinde duramama, huzursuzluk ve uykusuzluk idi. Yak nmalar n n öyküsü al nd nda 7 yafl ndan bu yana Çocuklukta Bafllayan Davran m Bozuklu u tan - s ile izlenen ve ilaç kullanmayan hastaya bir y l önce sinirlilik, sald rganl k, toplumu rahats z eden davran fllarda bulunma fleklinde yak nmalarla gitti i doktor taraf ndan valproik asit 1000 mg/gün bafllanm fl. Valproik asiti düzenli kullan rken 5 ay sonra uykusuzluk problemi nedeniyle olanzapin 5 mg eklenmifl. Olanzapini kullanmaya bafllad ktan 1 hafta sonra ellerinde, kol ve bacaklar nda titremeler, bafl nda sallanma hareketi, huzursuzluk hissi, yerinde duramama, kol ve bacaklar nda kas lma hissi ve uykusuzluk flikayetleri bafllam fl. Yak nlar bu flikayetlerin geçece ini ve bir k sm - n da hastan n bilinçli yapt n düflünerek doktora götürmemifller. Bu dönemde hasta 5 mg/gün olanzapin kullan m na devam etmifl. Yak nmalar için ailesi veya hasta herhangi bir önlem almam fl. Yak nmalar n n gittikçe fliddetlenmesi sonucu hasta ve yak nlar poliklini- imize baflvurmufl. Özgeçmiflinde hastan n 3 yafl na kadar olan motor ve mental gelifliminde herhangi bir anormallik yoktu. Üç yafl nda geçirdi i febril konvülziyondan sonra h rç nl k, sald rganl k gibi davran fllar oluflmaya bafllam fl ve 7 yafl nda Davran m bozuklu u ve s n rda mental reterdasyon (IQ:78) tan s konmufl. Onun d fl nda travma, ameliyat, madde-alkol kullan m, epilepsi veya nörolojik bozukluk öyküsü mevcut de ildi. Soy geçmiflinde özellik olarak 16 yafl nda Dikkat eksikli i hiperaktivite bozuklu u tan s olan bir erkek kardefli mevcuttu. Fizik muayenesi rijidite, akatizi ve tremor haricinde normaldi. Nörolojik muayenesinde akatizi, rijidite, ellerde daha belirgin olmak üzere her 4 ekstremitede tremor, motor muayenesinde diflli çark belirtisinden dolay k - Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 1, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 1,

3 Valproata ek olarak düflük doz olanzapin kullan m na ba l fliddetli ekstrapiramidal bulgular: Bir olgu s tl l k mevcuttu. Duyu ve serebellar muayene rijidite ve akatazisinden dolay de erlendirilemedi. Ruhsal muayenede s k nt l, yerinde duramayan, öz bak m normal olarak gözlendi. Bilinci aç k, oryante ve koopereydi. Spontan ve istemli dikkati, konsantrasyonu azalm flt. Konuflmas dizartrikti. Zekas s n rda izlenimi veriyordu. Alg kusuru saptanmad. Düflünce oluflumu ve yap s nda gerçe i de erlendirmesi, yarg lamas ve soyutlamas ola and. Düflünce ak fl nda, ça r - fl mlar düzenli, amac na uygun ve amac na ulafl yordu. Duygudurumu disforik, duygulan m k s tl yd. Psikomotor aktivitede art fl, ellerinde ve 4 ekstremitesinde tremor, bafl nda sallanma, dört ekstremitede rijidite ve diflli çark belirtisi, yerinde duramama ile birlikte akatizisi mevcuttu. Laboratuar ve görüntüleme çal flmalar nda patolojik bir bulguya rastlanmad. Hasta bu flikayetlerle poliklini imize kabul edilip ayaktan izleme al nd. Rutin kan ve görüntüleme tetkikleri istendikten sonra mevcut yak nmalar n n olanzapine ba l oldu u düflünüldü ve olanzapin kesilerek biperiden 4 mg/gün ve propranolol 40 mg/gün baflland. Valproik asit 1000 mg/gün dozunda kullan lmaya devam edildi. Hastan n 3 gün içinde mevcut yak nmalar nda tama yak n düzelme gözlendi. Kol ve bacaklar ndaki rijidite ve tremoru, diflli çark belirtisi, akatizisi kayboldu. Üç gün arayla uygulanan Simpson-Angus Ölçe i (SAÖ), Barnes Akatizi Ölçe i (BAÖ) ve K sa Psikiyatrik Derecelendirme Ölçeklerinin (KPDÖ) de erlerine yans yan belirgin bir düzelme gözlendi (1. gün saptanan de erler: SAÖ:28, BAÖ:11, KPDÖ:41, 3. gün saptanan de erler: SAÖ: 5, BAÖ: 3, KPDÖ: 27) Hastan n biperiden ve propranololu kesildi. Valproik asit 1000 mg/gün olarak tedaviye devam edildi. On gün sonra yap lan kontrol muayenesinde uykusu düzenli oldu undan ve pozitif psikotik belirtisi olmad ndan valproik asite ek olarak baflka bir antipsikotik ilaç bafllanmad. Bir y ld r düzenli olarak valproik asiti kullanmakta olan hastan n serum valproat düzeyi ilk izleminden bu yana normal s n rlar içerisindeydi. TARTIfiMA Atipik antipsikotik ilaçlar n psikotik bozukluklar, duygudurum bozukluklar, davran m bozukluklar gibi çeflitli klinik durumlarda tercih sebebi olmalar bu ajanlar n olumlu yan etki profilleri ile iliflkilidir. Düflük s kl kta olsa da bu ajanlar EPS belirtilerine sebep olmaktad rlar. EPS belirtileri antipsikotik kullan m sonucu özellikle nigrostriatal yolaktaki dopamin antagonizmas na ba l geliflen diskinezi, distoni ve parkinsonyen belirtileri içerebilen hareket bozukluklar n n tümüne verilen genel bir terimdir. Olanzapinin yan etkileri ile ilgili yap lan bir çal flmada bu ajan n mg/gün dozlarda bile plaseboya yak n EPS belirtileri gösterdi i belirtilmifltir (20). Olgumuzda bundan farkl olarak 5 mg/gün dozda EPS belirtileri olufltu u ve olanzapinin kesilmesi ile belirtilerin k sa zamanda düzeldi i gözlenmifltir. Olanzapinle ilgili yay nlanan tardiv diskinezi ve tardiv distoni olgular na bak ld nda EPS belirtilerinin özellikle olanzapinin kronik kullan mda ve 10 mg/gün ve üstündeki dozlarda olufltu u belirilmifltir (21-23). Bu ajan n n düflük düzeyde EPS belirtisi oluflturmas na ek olarak baflka antipsikotiklerin oluflturdu u EPS belirtilerine olan etkisini inceleyen bir çal flmada Baldwin ve arkadafllar EPS semptomlar gösteren 10 hastada 5 ya da 10 mg/gün olanzapin uygulanmas ndan 4 hafta sonra, EPS için SAÖ, BAÖ ve Anormal stemsiz Hareket Ölçe i (A HÖ) de erlerinde düflme oldu unu gözlemifllerdir (15). Bu sonuç bizim olgumuzla çeliflse de olanzapin kullanan hastalar n n tan lar n n, di er klinik durumlar n n ilaç yan etkilerinin geliflmesi aç s ndan ne kadar fark yaratabilece ini göstermektedir. Olgumuzun psikotik bozukluk tan s olmamas, davran m bozuklu unun hafif düzeyde devam etmesi ve uykusuzluk problemi nedeniyle olanzapin bafllanmas EPS belirtileri geliflme ihtimalini artt rabilir. Davran m bozuklu unda atipik antipsikotiklerin kullan ld bilinmekle birlikte, psikotik bozuklu u olmayan hastalar n psikotik bozuklu u olan hastalara oranla antipsikotik ilaçlar n yan etkilerine daha duyarl olduklar da göz önünde bulundurulmas gereken durumlardan birisidir. Bizim olgumuzda olanzapin kullan m ndan 1 hafta gibi k sa bir süre sonra ve 5 mg/gün gibi düflük bir dozla EPS belirtileri gözlenmesi dikkat çekicidir. EPS belirtilerinin bu kadar k sa bir sürede ve düflük dozda oluflmas nda hastan n mental retardasyon ve davran m bozuklu u tan s olan ve bu özellikleri nedeniyle EPS yan etkilerine daha duyarl bir adölesan olmas rol oynuyor olabilir. Ayr ca valproat ve olanzapinin özellikle CYP 2C19 izoenzimi 44 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 1, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 1,

4 D. Dank, N. Dilbaz,. T. Okay üzerinden etkileflmesi sonucunda özellikle olanzapinin kan düzeyinin yükselmesi beklenebilir. Türkiyede olanzapin kan düzeyini ölçme olana henüz olmad ndan, bu konuda fikir yürütmek ve bir sonuca varmak spekülatif olabilir. Buradan ç kar lacak ders antipsikotiklerle birlikte kullan lacak ilaçlar n etkileflmelerinin düflük dozda bile kullan lsa antipsikotik kan düzeylerini art raca, dolay s yla normalde EPS yan etkileri ç karmayacak dozda kullan lsa bile; ilaç etkileflmesi nedeniyle EPS yan etkilerinin ç kabilece ini gözönüne almak gerekir. Mental retardasyonda psikotrop ilaçlar %17-56 gibi yayg n bir kullan m alan na sahiptir (24). Özellikle davran m bozuklu uyla efl tan l mental retardasyonda kullan lan atipik antipsikotiklerin gerek daha düflük s kl kta ve fliddette EPS belirtileri göstermeleri, gerekse biliflsel fonksiyonlardaki olumlu etkileri nedeniyle tercih sebebi olduklar bilinmektedir (25,26). Advokat ve arkadafllar n n 51 mental retarde hasta ile yapt klar tipik antipsikotik, atipik antipsikotik ve plasebo verilen bir çal flmada, tipik antipsikotik alanlarda atipik antripsikotik ve plasebo alanlara oranla daha belirgin fliddette EPS belirtileri geliflti i, atipik antipsikotik ve plasebo alanlar n aras nda ise EPS belirtileri yönünden fark olmad belirtilmifltir (27). Adölesanlarda antipsikotik kullan m n n yetiflkinlere göre daha s k EPS belirtileri oluflmas n n sebeplerinden birisi de adölesanlar n striatumlar nda daha yüksek yo unlukta dopamin D2 reseptörünün bulunmas olabilir (1). Olanzapinin özgül serotonin blokaj yapmas, azalm fl EPS riski ile iliflkili olmakla birlikte çocuk ve adölesanlardaki serotonin ve dopamin sistemlerinin nörogeliflimleri ile olanzapin aras ndaki etkileflimlerin araflt r lmas bu yafllarda neden daha yüksek oranda EPS belirtileri oluflabilece ini ayd nlatmada bir bafllang ç olabilir (28). Bu sonuçtan farkl olarak Bozabal ve arkadafllar sunduklar olgu serisinde yafllar aras nda de iflen ve farkl psikiyatrik bozukluk tan lar mevcut olan 5 hastaya 10 hafta boyunca 5-15 mg/gün dozlar nda olanzapin vermifller ve hiçbir hastada EPS belirtisine rastlamad klar n belirtmifllerdir (39). Olgumuzda 5 mg/gün olanzapin kullan m n n 1. haftas nda geliflen ve giderek fliddeti artan parkinsonyen belirtiler, distoni ve akatizi mevcuttu. Olanzapinin kesilmesi ve propranolol-biperiden bafllanmas ile günler içerisinde EPS belirtilerinde kaybolma gözükmesi bu yak nmalar n olanzapin kullan m na ba l geliflti ini destekler niteliktedir. Bu belirtilerin tedavisinde öncelikle antipsikotik tedavisi azalt l p ya da kesilip, mevcut klinik durumuna göre antikolinerjik, ß bloker, E vitamini bafllanmal, antipsikotik ilaç olarak da EPS yan etkisi az olan klozapin gibi baflka bir antipsikotik ilaca geçilmelidir (30). Olanzapinin psikotik bozukluklar n yan s ra iki uçlu duygudurum bozuklu unda, dirençli depresyonda, dirençli ve psikotik özellikli obsesif kompulsif bozuklukta, davran m bozukluklar nda kullan m giderek artmaktad r. Giderek geniflleyen kullan m alan da düflünülerek, bu olgu sunumunda olanzapinin düflük dozlar n n da EPS belirtileri oluflturabilece inin göz önünde bulundurulmas, özellikle duygudurum belirtileri ve mental retardasyonu olan adölesanlarda daha dikkatli kullan lmas gerekti i vurgulanm flt r. Kaynaklar: 1. Seeman P, Bzowej NH, Guan HC, Bergeron C, Becke LE, Reynolds GP, Bird EO, Riederer P, Jellinger K, Watanabes et al. Human Brain dopamine receptors in children and aging adults. Synapse 1987;1: Stahl SM, Taneli B, Taneli Y, çev. editörleri. Temel Psikofarmakoloji Yelkovan yay nc l k, 2000: Casey DE. The relationship of pharmacology to side effects. J Clin Psychiatry 1997;58 (Suppl 10): Bymaster FP, Calligro DO, Falcone JF,Marsh RD, Moore NA, Tyne NC, Seeman P, Wong DT. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapin. Neuropsychopharmocology 1996;14: Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 1996;14 (Suppl 2):S Evren CE. Olanzapin: Yeni atipik antipsikotik. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998;8: Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, Marsh AD, Moore NA, Tye NC, Seeman P, Wong DT. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology 1996;14: Stockton ME, Rasmussen K. Electrophyiological effects of olanzapine, a novel antipsychotic, an A9 and A10 dopamine neurons. Neuropsychopharmacology 1996;14: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 1, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 1,

5 Valproata ek olarak düflük doz olanzapin kullan m na ba l fliddetli ekstrapiramidal bulgular: Bir olgu 9. Casey DE. Tardive dyskinesia,in Psychopharmacology: The Third Generation of progress.editd by Meltzer HY. New York, Raven Press, 1987: Nyberg S, Farde L, Halldin CA PET study of 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy induced by olanzapine in healty subjects. Neuropsychopharmacology 1997;16: Pilowsky LS, Busatto GF, Taylor M, Costa DC, Sharma T, Sigmundsson T, Ell PO, Nohria V, Kerwin RW. Dopamine D2 receptor occupancy in vivo by the novel antipsychotic olanzapine:a 123I IBZM single photon emission tomography (SPECT) study. Psychopharmacology 1996;124: Sacristan JA, Gomez JC, Ferre F, Gascon J, Perez Bravo A, Olivares JM. Incidence of extrapyramidal symptoms during treatment with olanzapine, haloperidol and risperidone: results of an observational study. Actas Esp Psiquiatr 2001;29: Gothelf D, Apter A, Reidman J, Brand-Gothelf A, Bloch Y, Gal G, Kikinzon L, Tyano S, Weizman R, Ratzoni G. Olanzapine, risperidone and haloperidol in the treatment of adolescent patients with schizophrenia. J Neural Transm 2003;110: Carlson CD, Cavazzoni PA, Berg PH, Wei H, Beasley CM, Kane JM. An integrated analysis of acute treatment-emergent extrapyramidal syndrome in patients with schizophrenia during olanzapine clinical trials: comparisons with placebo, haloperidol, risperidone, or clozapine. Clin Psychiatry 2003;64: Baldwin DS, Montgomery SA. First clinical experience with olanzapin (LY ): results of an open-label safety and doseranging study in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 1995;10: Addonizio G, Alexopoulos GS. Drug-induced dystonia in young and elderly patients. Am J Psychiatry 1988;145: Lewander T, Westerberg SE, Ogren SO, Von Bahr C, Kohler C. Remoxipride, a selective antagonist of dopamine D2 receptors, in the treatment of delusional psychoses. Encephale 1990;16: Casey DE, Keepers GA. Neuroleptic side effects: acute extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia. Psychopharmacol Ser 1988;5: Keepers GA, Clappison VJ, Casey DE. Initial anticholinergic prophylaxis for neuroleptic-induced extrapyramidal syndromes. Arch Gen Psychiatry 1983;40: Tran PV, Dellva MA, Tollefson GD, Beasley CM Jr, Potvin JH, Kiesher GM. Extrapyramidal symptoms and tolerability of olanzapine versus haloperidol in the acute treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1997;58 (Suppl 5):S Lu LM, Lane HY. Olanzapine-induced tardive dyskinesia. BMJ 2003;182: Conley RR, Meltzer HY. Adverse events related to olanzapine. J Clin Psychiatry 2000;61 (Suppl 8): Dunayevich E, Strakowski SM. Olanzapine-induced tardive dystonia Am J Psychiatry 1999;156:(Suppl 10): Robertson J, Emerson E, Gregory N, Hatton C, Kessissoglu S, Hallam A. Receipt of psychotropic medication by people with intellectual disability in residental settings. J Intellect Disabil Res 2000;44: Van Bellinghen M, De Troch C. Risperidone in the treatment of behavioral disturbances in children and adolescents with borderline intellectual functioning:a double blind,placebocontrolled pilot trial. J Child Adol Psychopharmacol 2001;11: Cueta MJ, Peralta V, Zarzuella A. Effects of olanzapine and other antipsychotics on cognitive function in chronic schizophrenia:a longtidunal study. Sch Res 2001;48: Advokat CD, Mayville EA, Matson JL. Side effect profiles of atypical antipsychotics,or no psychotropic medications in persons with mental retardation. Res Dev Disabil 2000;21: Woods SW, Martin A, Spector SG, McGlashan TH. Effects of development on olanzapine-associated adverse events. J Am Acad Child Adolesc. Psychiatry 2002;41: Bozabal ÖG, Baykara B, Baykara A. Çocuk ve ergenlerde 5 farkl psikiyatrik bozuklukta olanzapin kullan m. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2002;12: Beasley CM Jr; Tollefson GD; Tran PV. Safety of olanzapine. J Clin Psychiatry 1997;58 ( Suppl 10):S Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 1, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 1,