Kolestazis; en küçük safra sekresyon aygıtı

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji Kolestatik Karaci er Hastal klar nda Do al Seyir ve Prognostik ndeksler (1) Doç. Dr. Ömer fientürk, Uzm. Dr. Süleyman URAZ KOÜ T p Fakültesi ç Hast. Gastroenteroloji BD, Kocaeli Kolestazis; en küçük safra sekresyon aygıtı olan safra kanaliküllerinden ampulla vateriye kadar olan herhangi bir yerdeki patoloji sonucu safranın kısmen ya da tamamen duodenuma ula amamasına verilen addır ( ). Klinik olarak kolestaz dendi inde normal olarak safra ile birlikte atılması gereken tüm maddelerin kanda birikmesi olayı anla ılır.bunun sonucu olarak ta tüm hastalarda etiyolojiden ba ımsız olarak hastalı ın seyrine göre ka ıntı, ikter, alkalen fosfataz ve gamaglutamil transpeptidaz (GGT) yüksekli i ortaya çıkar ( ). Klinikte kolestazis ekstra veya intrahepatik, akut veya kronik olarak sınıflandırılabilir. Akut kolestazda ka ıntı, ya malabsorpsiyonu ve vit-k eksikli ine ba lı tablo ile kar ıla ılırken; kronik kolestazda bu üç klinik tabloya hiperlipidemi ve kemik hastalı ı da ilave olur (,2). NTRAHEPAT K KOLESTAZ NEDENLER : laçlar, Hormonlar Kolestatik hepatit (viral,alkolik,otoimmun) PBS,PSK Septisemi Benign rekürren intrahepatik kolestaz Kc in infiltratif ve depo hastalıkları (Hodgkin hst, amiloidoz) Gebelik kolestazı Progressif familyal intrahepatik kolestaz (tip 2) Kistik fibrozis nfantil kolestatik sendromlar Herediter metabolik defektler EKSTRAHEPAT K KOLESTAZ NEDENLER : Benign lezyonlar Koledokolitiazis Sklerozan kolanjit (primer/sekonder) Pankreas hastalıkları Mirizzi sendr. Penetran abdominal travma Post. op.(kc Tx, kolesistektomi) Konjenital koledok kisti nfeksiyonlar Güncel Gastroenteroloji 7/4 273

2 Rekürren kolanjit HIV (CMV, cryptosporidium) Tbc Parazitler (E.granulozis, Clonor is sinensis, F.hepatica, Ascaris Malign bilier striktürler Pankreas ve ampulla neoplazmları Kolanjiokarsinoma Safra kesesi karsinomu Metastatik karsinomlar Bu hastalıkların tümü, konunun ba lı ı altında dü- ünülebilirse de "kolestatik karaci er hastalıkları ve prognostik indeks " ifadesiyle hemen daima primer bilier siroz (PBS) ve primer sklerozan kolanjit (PSK) kastedilir. PR MER B L ER S ROZ (PBS) PBS; intrahepatik safra kanallarının progressif, nonsüpüratif inflamasyonu ve harabiyeti, ve serumda antimitokondriyal antikorların (AMA) varlı ı ile karakterize kronik kolestatik bir hastalıktır (,2,3). Hastalık nadir olup, sıklıkla (%90) orta ya (20-80 ya arası) kadınlarda görülür. Hastalık genelde sinsi ba lar.sarılık bazen hiç ortaya çıkmazken, genelde ka ıntıdan sonra 6 ay ile 2 yıl içerisinde görülür. Olguların %25 inde sarılık ve ka ıntı birlikte ilk belirti olarak ortaya çıkar.ka ıntısız sarılık ile ba lama nadirdir.ka ıntı bazen gebelikte ba lar ve gebelik kolestazı ile karı abilir.olguların /5 inde sa üst kadran a rısı görülür.yorgunluk-halsizlik sıktır (,2,3). PBS seyrinde 3 dönem gözlenir; 1.Asemptomatik dönem; 2-20 yıl sürer 2.Semptomatik dönem; sarılı ın olmadı ı veya hafif oldu u ve 5-0 yıl süren dönem 3.Son dönem; belirgin sarılı ın oldu u ve hastanın ya am süresinin artık aylarla de erlendirildi i dönem, birkaç ay ile 2 yıl sürer (4). PBS tanısı kondu unda olguların % 5-60 ı asemptomatiktir (5-8). En yüksek asemptomatiklik oranı Japonya dan bildirilmi tir (8). Laboratuar tetkiklerinin (karaci er testleri ve otoantikorlar) giderek yaygın olarak kullanılması asemptomatik olgularla kar ıla ma oranını arttırıyor olabilir. Hastalık oldukça yava seyirli olup, 2-20 yıl içerisinde olguların büyük ço unlu unda (%36-89) karaci er hastalı ı ile ilgili semptomlar geli ir (7,9-2). Asemptomatik olguların nasıl seyretti i, semptom geli tirmelerine ra men ilk tanıda semptomu olmayanların ya am sürelerinin kısalıp kısalmadı ı hala netlik kazanmı de ildir. Bazı çalı malarda asemptomatik olguların normal popülasyonla aynı sürviye sahip oldukları bildirilmekle beraber, bazılarında bu grupta da sürvinin azaldı ı ifade edilmektedir (5,6,9, 3, 4). Konu ile ilgili en ilgi çekici görü genel olarak asemptomatik grupta sürvinin azaldı ı, ancak bu grubun daha yakından incelenmesi ile esasen asemptomatik grupta sadece semptom geli tirenlerde sürvinin azaldı ı, aksine grup içinde semptom geli tirmeyenlerde sürvinin normal populasyonla aynı oldu u eklindedir (7, 0, 2, 5, 6). Asemptomatik PBS lu olgular histopatolojik olarak incelendi inde bunların 3/4 ünün evre I ve II ye sahip oldukları görülür. (% 43,4 Evre I, % 3,6 Evre II ve % 25 Evre III-IV) (8). Semptomatik olgular ise daha ileri histolojik evrelere sahip olup, ilerlemeleri de daha hızlı olmaktadır. Semptomatik olguların (222 hasta) tanı konuldu- unda histolojik evreleri ve sonuçları ( 7); Evre I Evre II Evre III Evre IV 5 (%7) 56(%25) 96(%43) 55(%25) 1 yıl sonra %4 %43 %35 2 yıl sonra %62 %62 %50 sinde histolojik ilerleme 4 yıl sonra %30 S ROZ %50 S ROZ Asemptomatik hangi olgularda ileride semptom geli ecektir sorusunun ne yazık ki kesin yanıtı yoktur.konu ile ilgili yapılan çalı maların bazılarının verileri a a ıdaki tabloda görülmektedir. (9) (18) Birlikte Hepatomegali otoimmun Histolojik Evre hastalı ın III-IV olması (14) (6) leri ya Hepatomegali (8) leri ya Albumin Total Kolesterol (15) Albumin (16) Albumin (7,10,12) Herhangi bir parametre ile ilgi Histolojik Evre Total Kolesterol BULUNMADI III-IV Histolojik Evre 274 Aral k 2003

3 Burada oldukça dikkat çekici olan konu; bazı ara tırıcıların semptom geli tirmede herhangi bir belirtecin etkili olamayaca ını ( 2), bazılarının ise daha önce yapılan ve semptom geli tirmede anlamlı bulunan parametrelerin esasen çalı mada kullanılan istatistik metodundan kaynaklandı ını, gerçekte böyle bir ili kinin olmadı ını ifade etmeleridir (7, 0). Asemptomatik olguların tanınmasından seyrine, histolojik olarak ilerlemesinden bu grubun hangi özellikleri sonucu semptom olu turdu unun ortaya konmasına kadar belirtilen farklılıkların nedenleri nelerdir? Konu ile ilgili çalı malar incelendi inde bu sorunun olası yanıtları unlar hususlar olabilir: Çalı malarda alınan örnek sayısının farklı olması ( arasında) zleme süresinin her çalı mada farklı olması ( 2 ay-20 yıl) Çalı ma yöntemlerindeki farklılıklar (retrospektifprospektif) Semptomların tanımlanmasındaki farklılık (örn.yorgunluk) Hasta popülasyonundaki farklılık Kullanılan istatistiksel yöntemlerdeki farklılık PBS DE PROGNOST K NDEKSLER PBS da hastalı ın prognozunu belirlemeye yarayan çe itli parametrelerden olu an farklı modeller ortaya konmu tur.bu modeller kullanılarak hastaların transplantasyona zamanında gönderilmeleri sa lanmaya çalı ılır. Kullanılacak model hastanın sürviyini do al seyrine en uygun, en yakın bir ekilde ortaya koymakla kalmayıp aynı zamanda pratik olmalı ve kolay uygulanabilmelidir.di er bir ifade ile içerdi i bazı parametreler nedeniyle invaziv (karaci er biyopsisi) yöntemler gerektiren bazı modeller bazı hastalar için uygun olmamaktadır.a a ıdaki tabloda PBS için geli tirilmi olan de i ik modellere ait parametreler görülmektedir: Bugün için Mayo modeli invaziv bir giri im içermemesi nedeniyle en sık kullanılan modeldir. Bu modelde yıl olarak hastanın ya ı, serum total bilirubini,serum albümini, protrombin zamanı ve diüreti- e cevap verip-vermeyen periferik ödem kullanılır (20). Modellerde belirtilmi olan parametrelerin de erleri a a ıdaki tabloda verilen formüllerde yerine konarak sonuç bulunur. Model Mayo Orijinal Mayo Updated Avrupa Oslo Sonuç R=0.039 (ya ) loge (bilirubin) loge (albumin) loge (PT) loge (ödem) R=0.05 (ya ) loge (bilirubin) loge (albumin) loge (PT) loge (ödem) R=.09 loge (bilirubin) x (ya (yıl)/ 0-2) x (albumin g/dl) (siroz varsa) (santral kolestaz varsa) (azothioprine almıyorsa) R=2.027 log (bilirubin) log (varis kanaması-0.25) Mayo klini in web sayfasında (bilgisayar ortamında) verilen parametreler hastanın de erleri yerine konarak hesaplanabilir ( Tüm modellerin dezavantajı bunların hastanın ya- am kalitesini ve HCC geli me riskini hiç de erlendirmemeleridir.hastalı ın seyri boyunca di er klinik de i kenler ile birlikte ba ımsız belirleyicilerin (modelde kullanılan parametrelerin) seri olarak öl- Yale (6) Avrupa (19) Mayo (20) Avustrulya (21) Glasgow (22) Oslo (23) Ya Ya Ya Ya Ya Varis kanam. Bilirubin Bilirubin Bilirubin Bilirubin Bilirubin Bilirubin Hepatomegali Albumin Albumin Albumin Asit Fibrozis Siroz PT Varis kanaması Siroz Kolestaz Ödem Fibrozis Mallory cisimleri GG 275

4 çülmesi temeline dayanan prognostik bir model muhtemel hastalı ın progresyon ve sürvilerini daha do ru bir ekilde tespit edebilecektir.hem PBS ve hem de PSK ile ilgili çalı maların yürütücüsü olan Mayo klinikten Dickson dahi bu modelleri ortaya koymasına ra men yine de kararın klinik olarak verilmesi gereklili ini ifade etmektedir (4). PBS VE URSODEOKS KOL KAS D (UDKA) UDKA hastalı ın progresyonunu yava latır. Esas etkisi asemptomatik veya semptomu olup da sarılı ı olmayanlarda de il ve fakat daha ileri olgularda görülmektedir (24). Örne in bir çalı mada total bilirubini.4 ün altında olanlarda UDKA plasebodan farksız iken,,4-3,5 arasında bilirubin de eri olanlarda etkisi anlamlı hale gelmektedir. Bu çalı mada total bilirubini 3,5 un üzerinde olanlarda UD- KA in etkisi daha anlamlı olarak bulunmu tur (25). Yine aynı çalı mada histolojik olarak evre I ve II de olanlarda UDKA plasebo ile aynı bulunurken, etkisinin ancak evre IV de anlamlı hale geldi i görülmektedir (Evre III de dahi etki plasebo ile aynı) (25). PBS VE KARAC ER TRANSPLANTASYONU PBS da belki de en önemli konu transplantasyondur. Çünkü hastalı ın gerçek anlamda tek tedavisi tansplantasyondur. Buraya kadar sayılan modeller, formüller hastanın ne zaman, hangi artlarda transplantasyona verilmesi gerekti ini ara tırmaya ve ortaya koymaya yöneliktir. Bu açıdan bakıldı ında PBS da transplantasyon endikasyonları u ekilde sıralanabilir (26); Semptomlar Giderilemez ve dayanılamaz ka ıntı Kar ı konulamaz letarji Son-dönem hastalık, klinik belirtiler Kas erimesi Artmı semptomatik osteopeni Ensefalopati Tedaviye dirençli asit Tekrarlayan, dirençli varis kanaması Spontan bakteriyel peritonit Hepatopulmoner sendrom Erken dönem HCC Biyokimyasal belirtiler Serum bilirubini > 70 mmol/l ( > 6 ay) Serum albümin < 25g/L Transplantasyon endikasyonuna Mayo modeli açısından bakıldı ında önerilen rakam (bu model kullanarak saptanan rakam) risk skorunun 7,8 ve altında olmasıdır (3). Transplantasyonda sonucu etkileyen faktörler teker teker incelendi inde bunlar arasında; Ya Böbrek yetmezli i (serum kreatinin > 2 mg/dl) Child-Pugh sınıflaması Hastanın performansı (UNOS status-united Network for Organ Sharing-) burada etkili bulunmu tur (27). Transplantasyondan Sonra Geli tirilmi Olan Model: Ameliyatta kaybedilen kan miktarı Transplantasyondan sonra yo un bakımda geçirilen günler Otuz günden önce giri imsel tedavi gerektiren majör komplikasyonlar dikkate alınarak belirlenir (27). Kan Kullanım Skoru Yo un Bakım Skoru Komplikasyonlar Sabite Ya (yıl).0..8 Renal yetmezlik* Child sınıfı** UNOS durumu*** * : 0= Normal renal fonksiyon, = Renal yetmezlik (kreatinin >2mg/dl) ** : = Child A veya 7, 2= Child B veya >7 ve<, 3= Child C veya *** : = Yo un bakımda/kc yetm, 2= hastanede, 3= sürekli gözlem altında, 4= evde 276 Aral k 2003

5 Sonuçta yine bulunan de erlerle hesaplar yapılarak prognoz durumu ortaya konur. Transplantasyondan sonra sonucun belirlenmesinde prognostik modelin formülle tirilmesi: Kan Kullanım Skoru: - 45+( xya ) + ( 9 x renal yetm.) + (29 x Child sınıflaması) - (2 x UNOS durumu) Yo un Bakım Skoru: (. x ya ) + (63 x renal yetm.) + (25 x Child sınıfl.) - ( 9 x UNOS durumu) Komplikasyon Skoru: (.8 x ya ) + (53 x renal yetm.) + ( 2 x Child sınıfl.) - ( 9 x UNOS durumu) Mayo klini in web sayfası kullanılarak sonuç tespit edilebilir. KAYNAKLAR 1. Sherlock S, Dooley J. Primary Bliary Cirrhosis. In: Sherlock S, Dooley J, (Eds). Disease of the liver and biliary system. 11 th ed. Oxoford. Blackwell-Science Ltd. 2002: Traiwalker JA, Lindor KT. Primary Bliary Cirrhosis. In: Zakim D, Boyer TD. Textbook of Liver Disease. 4 th ed. WB Saunders Company Ltd. 2003: Mackay IR. Autoimmunity and primary biliary cirrhosis. Clinical Gastroenterology 2000; 14: Angulo P, Dickson ER. The timing of liver transplantation in primary biliary cirrhosis. Bailliere s Clinical Gastroenterology 2000; 14: James O, Watson AJ, Macklon AF. Primary biliary cirrhosis a revised clinical spectrum. Lancet 1981; 8233: Roll J, Boyer JL, Barry D, Klatskin G. The prognostic importance of clinical and histological features in asymptomatic and primary biliary cirrhosiset. N Engl J Med 1983; 308: Mahl TC, Shocker W, Boyer JL. Primary biliary cirrhosis: survival of a large cohort of symptomatic and asymptomatic patients followed for 24 years. J Hepatol 1994; 20: Inoue K, Hirohara J, Nakano T, Seki T, Sasaki H, Higuchi K, Ohta Y. Prediction of prognosis of primary biliary cirrhosis in Japan. Liver 1995; 15: Beswick DR, Klatskin G, Boyer JL. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a progress report on long-term follow-up and natural history. Gastroenterology 1985; 89: Balasubramaniam K, Grambsch PM, Wiesner RH, Lindor KD, Dickson ER. Diminished survival in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1990; 98: Metcalf JV, Mitchison HC, Palmer JM, Jones DE, Bassendine MF, James BO. Natural history of early primary biliary cirrhosis. Lancet 1996; 348: Springer J, Dudek-Cauch K, O Rourke K, Wanless IR, Heathcote EJ. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: A study of its natural history and prognosis. Am J Gastroenterol 1999 ; 94: Long RG, Scheuer PJ, Sherlock S. Presentation and course of asymptomatic primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1977; 72: Uddenfeldt P, Danielson A. Primary biliary cirrhosis: survival of a cohort followed for 10 years. J Intern Med 2000; 248: Mitchison HC, Lucey MR, Kelly PJ, Neuberger JM, Williams R, James OFW. Symptom development and prognosis in primary biliary cirrhosis: a study in two centers. Gastroenterology 1990; 93: Nakano T, Inoue K, Hirohara J, Arita S, Higuchei K, Omata M, Toda G. Long-term prognosis primary biliary cirrhosis (PBC) in Japan and analysis of the factors of stage progression in asymptomatic PBC. Hepatol Res 2002; 22: Locke GR, Therneau TM, Ludwig J, et al. Time course of histological progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1996; 23: Neyberg A, Loof L. Primary biliary cirrhosis: clinical features and outcome with special reference to asymptomatic disease. Scand J Gastroenterol 1989; 24: Christensen E, Gunson B, Neuberger J. Optimal timing of liver transplantation for patients with primary biliary cirrhosis: use of prognostic modelling. Gastroenterology 1999; 30: Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, Fisher LD, Langworthy A. Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making. Hepatology 1989; 10: Jefrey GP, Reed WD, Shilkin KB. Primary biliary cirrhosis: clinicopathological characteristics and outcome. J Gastroenterol Hepatol 1990; 5: Goudie BM, Burt AD, Macfarlande GJ, et al. Risk factors and prognosis in primary biliary cirrhosis.. Am J Gastroenterol 1989; 84: Rydning A, Schrumpf E, Abdelnoor M, et al. Factors of prognostic importance in primary biliary cirrhosis. Scand J Gastroenterol 1990; 25: GG 277

6 24. Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 31: Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic scid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113: Neuberger J. Transplantation for primary biliary cirrhosis. Seminars in Liver Disease 1997; 17: Ricci P, Therneau TM, Malinchoc M, Benson JT, Petz JL, Klintmalm GB, Crippin JS, et al. A prognostic model for the outcome of liver transplantation in patients with cholestatic liver disease. Hepatology 1997 ; 25: Aral k 2003