KLİNİK ARAŞTIRMALARDA SÜREKLİ SONUÇLU ÖLÇÜM TEKNİKLERİNİN UYUMUNUN İNCELENMESİNDE KULLANILAN İSTATİSTİKSEL YÖNTEMLER

Transkript

1 TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KLİNİK ARAŞTIRMALARDA SÜREKLİ SONUÇLU ÖLÇÜM TEKNİKLERİNİN UYUMUNUN İNCELENMESİNDE KULLANILAN İSTATİSTİKSEL YÖNTEMLER Gamze AKKOCA BİYOİSTATİSTİK ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS TEZİ DANIŞMAN Doç. Dr. Yasemin GENÇ 01 ANKARA 1

2 Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Biyoistatistik Anabilim Dalı Yüksek Lisans Programı çerçevesinde yürütülmüş olan bu çalışma, aşağıdaki jüri tarafından Yüksek Lisans Tezi olarak kabul edilmiştir. Tez Savunma Tarihi: 08 / 05 / 01 Doç. Dr. Yasemin GENÇ Ankara Üniversitesi Jüri Başkanı Prof. Dr. Atilla Halil ELHAN Ankara Üniversitesi Doç. Dr. Pınar ÖZDEMİR Hacettepe Üniversitesi Yrd. Doç. Dr. S. Kenan KÖSE Ankara Üniversitesi Yrd. Doç. Dr. Derya ÖZTUNA Ankara Üniversitesi ii

3 İÇİNDEKİLER Kabul ve Onay İçindekiler Önsöz Simgeler ve Kısaltmalar Şekiller Çizelgeler ii iii v vi vii viii 1. GİRİŞ Genel Kavramlar Doğruluk ve Kesinlik (Accuracy and Precision) Ölçüm Hatası (Measurement Error) Güvenilirlik (Reliability) Geçerlilik (Validity) Metot Karşılaştırma Çalışmalarında Uyumun Değerlendirilmesi Uyumu Değerlendirmede Kullanılan İstatistiksel Yaklaşımlar Tanımlayıcı Yöntemler Saçılım Grafiği (Scatter Plot) Bland Altman Uyum Sınırları Grafiği (Difference Plot) Ölçeklendirilemeyen Uyum İndisleri (Unscaled Summary 19 Indices) Bland-Altman Yöntemi ile Uyum Sınırları (Limits of 19 Agreement with Bland-Altman Approach) Karşılaşılabilecek Problemler ve Çözüm Yolları Logaritmik Dönüşüm Regresyon Yaklaşımı Tekrarlanabilirlik (Repeatability) Tekrarlı Ölçümler Kullanıldığında Uyumun Hesaplanması Gerçek Değerin Değişmediği Durumlarda Her Bir 33 Denek Üzerinden Eşit Sayıda Tekrarlı Ölçüm Elde Edilmesi Durumu Gerçek Değerin Değişmediği Durumlarda Her Bir 39 Denek Üzerinden Eşit Sayıda Olmayan Tekrarlı Ölçüm Elde Edilmesi Gerçek Değerin Değiştiği Durumlarda Tekrarlı 40 Ölçümler ile Oluşturulan Eşleştirilmiş Çiftler Tekrar Elde Edilebilirlik (Reproducibility) Ölçeklendirilebilen Uyum İndisleri (Scaled summary indices) Sınıf İçi Korelasyon Katsayısı (Intraclass Correlation 43 Coefficient) Çalışmanın Tasarımına Göre SKK Tahminleri İki Yönlü Karma Etki Modeli Çalışmanın Amacına Göre SKK Tahminleri Kullanılan Ölçümlerin Elde Edilme Biçimine Göre SKK 49 Tahminleri Concordance Korelasyon Katsayısı (Concordance 5 Correlation Coefficient) Regresyon Yöntemleri 57 iii

4 Deming Regresyon Yöntemi Passing - Bablok Yöntemi 6. GEREÇ VE YÖNTEM Uygulama Verisi 65.. Veri analizinde Kullanılan Programlar BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ VE ÖNERİLER 90 ÖZET 91 SUMMARY 9 KAYNAKLAR 93 ÖZGEÇMİŞ 96 iv

5 ÖNSÖZ Klinik araştırmalarda, metot karşılaştırma çalışmaları oldukça önemlidir. Tıpta, zaman içersinde teknolojik gelişmelere paralel olarak daha çabuk yanıt veren, daha ekonomik yeni bir metot önerilebilir. Geliştirailen yeni metodun ölçümlerinin, referans (eski) metodun ölçümleri ile uyumu metot karşılaştırma yöntemleri yardımıyla incelenir ve önerilen yeni metodun kullanılabilir olup olmadığına karar verilir. Yüksek Lisans tez konusunu seçerken ve tez süresince önemli katkıları olan, her türlü yardım ve desteği sağlayan danışman hocam Doç. Dr. Yasemin GENÇ e teşekkür ederim. Ayrıca tezin hazırlanma aşamasında yardımlarını ve desteğini hiç esirgemeyen annem, babam, nişanlım Güvenç GÜRBÜZ, kardeşlerim Umut Can ve Onur AKKOCA ya teşekkür ederim. v

6 SİMGELER VE KISALTMALAR BSI CKK EKK FDA ISO SKK British Standards Institute Concordance Korelasyon Katsayısı En Küçük Kareler Food and Drug Administration International Organization for Standardization Sınıf-İçi Korelasyon Katsayısı vi

7 ŞEKİLLER Şekil 1.1. Doğruluk ve Kesinlik kavramlarının görsel ifadesi 5 Şekil 1.. Hata türlerinin şematik gösterimi 7 Şekil 1.3. Sabit Hata 7 Şekil 1.4. Orantısal Hata 7 Şekil 1.5. Rastgele Hata 8 Şekil 1.6. Hata türleri 8 Şekil 1.7. Eşitlik Doğrusu ile Saçılım Grafiği 13 Şekil 1.8. Saçılım grafiği ve Bland-Altman grafiğinin karşılaştırılması 19 Şekil 1.9. İki farklı metotla elde edilen kan basıncı değerleri 7 Şekil Deming Regresyon ve EKK regresyon yöntemlerinde hata 60 değerlerinin minimize edilmesi Şekil.1. Kifotik deformasyonu ölçmek için kullanılan metotlar 67 Şekil.. MedCalc programının ana menüsü 68 Şekil.3. MedCalc programında metot karşılaştırma menüsü 69 Şekil 3.1. TL değerlerinin Post-op ve Bending metodu ile elde edilen 7 ölçümlerinin farklarına karşı ortalamalarının grafiği Şekil 3.. TL değerlerinin Post-op ve Truga metodu ile elde edilen 74 ölçümlerinin farklarına karşı ortalamalarının grafiği Şekil 3.3. PT değerleri için Deming regresyon grafiği 78 Şekil 3.4. MT değerleri için Deming regresyon grafiği 80 Şekil MT değerleri için Passing-Bablok regresyon grafiği 81 Şekil 3.6. Kifoz deformasyonu ölçmede Metot 1 ve Metot Karşılaştırması 84 Şekil 3.7. Kifoz deformasyonu ölçmede Metot 1 ve Metot 3 Karşılaştırması 84 Şekil 3.8. Kifoz deformasyonu ölçmede Metot 1 ve Metot 4 Karşılaştırması 85 vii

8 ÇİZELGELER Çizelge 1.1. Sınıf içi korelasyon katsayısının hesaplanmasında kullanılan veri 44 seti için uygun notasyonel veri seti Çizelge 1.. Varyans analizi modelleri için varyans bileşenleri 46 Çizelge 1.3. SKK nın kabul edilebilir seviyeleri 48 Çizelge 1.4. Çalışmanın tasarımına, amacına ve ölçümlerin elde edilme 51 biçimlerine göre hesaplanabilecek farklı SKK türleri Çizelge 1.5. CKK nın kabul edilebilir seviyeleri 56 Çizelge.1. Kifotik deformasyonu ölçmede kullanılan metotların tanımları 67 Çizelge 3.1. Veri setindeki değişkenlerin tanımlayıcı istatistikleri 70 Çizelge 3.. Bland-Altman yönteminin uygulanabilmesi için Bending TL ve 71 Post-op TL ölçümlerine ilişkin varsayımların testi Çizelge 3.3. Bland-Altman yöntemi uygulanan Bending TL ve Post-op TL 7 ölçümlerine ilişkin sonuçlar Çizelge 3.4. Bland-Altman yönteminin uygulanabilmesi için Truga TL ve 73 Post-op TL ölçümlerine ilişkin varsayımların testi Çizelge 3.5. Bland-Altman yöntemi uygulanan Truga TL ve Post-op TL 74 ölçümlerine ilişkin sonuçlar Çizelge 3.6. Bending metodu ile elde edilen MT değerleri ile Post-op MT 75 değerleri arasındaki SKK tahmini Çizelge 3.7. Truga metodu ile elde edilen MT değerleri ile Post-op MT 76 değerleri arasındaki SKK tahmini Çizelge 3.8. Bending metodu ile elde edilen MT değerleri ile Post-op MT 76 değerleri arasındaki CKK tahmini Çizelge 3.9. Truga metodu ile elde edilen MT değerleri ile Post-op MT 77 değerleri arasındaki CKK tahmini Çizelge PT değerleri için Deming regresyon analizi sonuçları 78 Çizelge MT değerleri için Deming regresyon sonuçları 79 Çizelge 3.1. MT değerleri için Passing-Bablok regresyon analizi sonuçları 80 Çizelge Veri setindeki değişkenlerin tanımlayıcı istatistikleri 8 Çizelge Kifoz deformasyonu ölçmede kullanılan metotların Bland- 85 Altman yöntemi ile uyumunun değerlendirilmesi Çizelge Kifoz deformasyonu ölçmede kullanılan metotların SKK ile 86 uyumunun değerlendirilmesi viii

9 1. GİRİŞ Teknolojik gelişmelere paralel olarak her geçen gün eskisinden daha iyi olduğu düşünülen yeni metotlar önerilmektedir. Örneğin kan basıncı, kalp atışı oranı, kolesterol düzeyi gibi klinik ölçümleri elde etmek için kullanılan referans (eski) metotların yerini teknolojik ilerlemelerle birlikte yeni metotlar alabilir. Ancak klinisyenlerin, konu ya da denek üzerindeki diğer etkiler olmadan ölçülen değerin gerçek değerini (true value) tespit etmesi neredeyse imkansızdır. Tüm ölçümlerin belirli bir hata içermesinin kaçınılmaz olduğu unutulmamalıdır. Güvenilir ve doğru ölçüm basitçe, yeni ölçümün gerçek değer ile aynı olması veya gerçek değer ile uyumlu olması olarak tanımlanabilir. Fakat yeni ölçümün, gerçek değer ile tam olarak aynı olması pratikte pek mümkün değildir. Yeni ölçüm tolere edilebilecek bir hata miktarı ile kabul edilebilir. Bu nedenle, yeni metot gerçek değerler yerine referans metot ile kıyaslanarak değerlendirilir. Klinisyenler, bir parametreyi ölçmeye yarayan ve eskisine göre daha ucuz ve çabuk yanıt veren yeni bir metot bulunduğunda, bu metodu yaygın olarak kullanılan referans metot ile karşılaştırarak metotların ne derece uyumlu sonuç verdiğini bulmak isterler. Burada uyum ile kastedilen iki yöntemden elde edilen ölçüm değerlerinin eşit olmasıdır. Aynı parametreyi ölçmek için kullanılan farklı metotlara ait ölçümler arasında genellikle tam bir uyumun olması mümkün değildir. Ancak yeni metodun referans (eski) metottan ne kadar farklı olduğunu bulmak mümkündür. Bu fark, klinik yorumlamada problem yaratacak düzeyde değilse, yeni yöntem eski yöntem yerine kullanılabilir ya da değişimli olarak her ikisi de kullanılabilir (Bland ve Altman, 1999). Yeni bir ölçüm metodu ile referans olarak kullanılan ölçüm metodunun uyum düzeyi çeşitli istatistiksel yöntemler kullanılarak incelenir. Daha önceki yıllarda yapılan metot karşılaştırma çalışmalarında, uyumun ölçümünde genellikle klasik istatistik yöntemlerinin kullanıldığı görülmektedir. Ancak bilinen bu klasik 1

10 yöntemlerin uyumu ölçmede yanlış sonuçlar verdiği gözlenmiş ve bu yöntemlere alternatif yöntemler önerilmiştir. Pearson korelasyon katsayısı, regresyon analizi, bağımlı gruplarda t testi gibi klasik istatistiksel yöntemlere karşılık, Sınıf-İçi Korelasyon Katsayısı (SKK), Concordance Korelasyon Katsayısı (CKK), Bland-Altman yöntemi, Deming regresyon ve Passing-Bablok yöntemleri önerilen yöntemlerden bazılarıdır. Ölçümlerin güvenilirliğini ve doğruluğunu ölçmek amacıyla yapılan çalışmalar 1886 yılında Galton ile başlamış olup, Bartko (1966), Shrout ve Fleiss (1979) ve Vangeneugden (004) in güvenilirlik ölçütlerinden Sınıf-İçi Korelasyon Katsayısı (SKK) konusundaki çalışmaları ile devam etmiştir. Ardından, SKK ye alternatif olarak Lin (1989) Concordance Korelasyon Katsayısını (CKK) geliştirmiş; Donner (1998), Dunn (00), Shoukri (004) ise güvenilirlik çalışmalarının dizaynı konusunda çalışmalar yapmışlardır. Deming (1943), klasik regresyon analizinden farklı olarak her iki değişkenin de hata içerebileceği konusu üzerinde durmuş; Passing ve Bablok (1983) da Deming regresyon tekniğine ek olarak her iki değişkene ait verilerin hata değerlerinin normal dağılım varsayımını sağlamaması durumu üzerinde durmuşlardır. Metotlar arasındaki uyumu değerlendirmek amacıyla ise, Bland ve Altman (1986, 1995, 1999); Banhart (00, 005) gibi önemli araştırmacılar farklı ölçütler geliştirmişlerdir. Metot karşılaştırma çalışmalarında uyumu ölçmek için geliştirilen yaklaşımlar aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir: (1) Tanımlayıcı yöntemler: 45 0 lik eşitlik doğrusu (identity (equality) line) ile eşleştirilmiş veri çiftleri için saçılım grafiği Bland Altman saçılım grafiği

11 () Ölçeklendirilmeyen özet indisler (Unscaled summary indices): Bland-Altman yöntemi ile uyum sınırları Ölçümlerin farklarının mutlak değerine dayanan tekrarlanabilirlik (repeatabilitiy) ve tekrar elde edilebilirlik (reproducibility) katsayıları (3) Ölçeklendirilebilen özet indisler (Scaled summary indices): Sınıf-İçi Korelasyon Katsayısı Concordance Korelasyon Katsayısı (4) Regresyon Modelleri Deming regresyon yöntemi Passing Bablok regresyon yöntemi Bu tez çalışmasında amaç, metot karşılaştırma çalışmalarında uyum düzeyini belirlemek amacıyla geliştirilen istatistiksel yöntemleri tanıtmak, aralarındaki farkları incelemek, metot karşılaştırma çalışmalarının dizaynını sunmak ve çalışma dizaynına en uygun yöntemin nasıl seçileceğini açıklamaktır Genel Kavramlar Uyum kavramını ve uyum düzeyini ölçmede kullanılan yöntemleri kavrayabilmek için öncelikle, bu çalışmalarda sıklıkla kullanılan, Doğruluk ve Kesinlik, Ölçüm Hatası, Güvenilirlik ve Geçerlilik kavramlarının anlaşılması önemlidir. Bu amaçla, aşağıda bu kavramlara ilişkin açıklamalar yer almaktadır Doğruluk ve Kesinlik (Accuracy and Precision) Birçok bilim dalında, bir ölçüm sisteminin doğruluğu, bir niceliğin ölçüm değerinin asıl (gerçek) değerine olan yakınlığının derecesidir. Bir ölçüm sisteminin kesinliği 3

12 (tekrarlanabilirliği veya yinelenebilirliği) ise, aynı koşullarda elde edilen tekrarlı ölçümlerin aynı sonucu verme derecesidir; ancak birçok sözlükte, doğruluk ve kesinlik eş anlamlı olarak kullanılır. Doğruluk, hatadan veya yanlışlıktan arınmışlık veya ölçüm değerinin, gerçek veya standart değer ile uyumunun derecesi olarak tanımlanır. Kesinlik ise, elde edilen ölçümlerin saflığının (refinement) derecesi veya elde edilen tekrarlı ölçüm değerlerinin birbirine yakınlığı olarak tanımlanır. Burada saflığın derecesi (degree of refinement) ve uyumun derecesi (degree of conformity) aynı şeyi ifade etmektedir. Bu iki terim arasındaki ince fark, gerçek (referans) değere gereksinim duyulup duyulmamasıdır (Barnhart ve ark., 007). Bir ölçüm sisteminin doğruluğu belirlenmek istendiğinde, gerçek değere gereksinim duyulurken; kesinlik belirlenmek istendiğinde elde edilen ölçümlerin birbirine ne kadar yakın olduğu ile ilgilenilir ve bu nedenle gerçek değere gereksinim duyulmaz. Geçmişten bu yana, doğruluk ve kesinlik kavramlarının anlamları birbiriyle karıştırılmaktadır. Bu iki kavram arasındaki karmaşa, her bir kavramın farklı tanımlarının olmasından ve zaman zaman birbirlerinin yerine kullanılmalarından dolayı günümüzde de giderilebilmiş değildir. Örneğin, biyoanalitik metot doğrulama kılavuzu (Food and Drug Administration (1999)) olan FDA doğruluğu, bir metot ile elde edilen test sonuçlarının ortalamasının gerçek değere yakınlığı (closeness) olarak tanımlamıştır. Ortalamanın gerçek değerden sapması, yani sistematik yanlılık, doğruluğun değeridir. FDA, kesinlik terimini ise, benzer koşullar altında aynı homojen örneklemden seçilen örneklerden elde edilen bir grup ölçüm değeri arasındaki uyumun yakınlığı olarak tanımlar. Bunun yanı sıra, ISO (International Organization for Standardization (1994)), doğruluk terimini hem sistematik yanlılık (trueness) hem de rastsal hatanın (kesinliğin) ölçüsü olarak kullanmıştır. Burada, sistematik yanlılık, elde edilen birçok test sonucunun ortalaması ile gerçek değer (veya kabul edilen referans değer) arasındaki uyumun yakınlığını (closeness of agreement) ifade ederken; kesinlik, test sonuçları arasındaki uyumunun yakınlığını ifade etmektedir. Diğer bir ifadeyle, ISO nun tanımına göre doğruluk teriminin, sistematik yanlılık ve rastsal hatanın her ikisini birden içerdiği söylenebilir. 4

13 ISO nun, hem sistematik yanlılık (sistematik hata) hem de rastsal hatanın ölçümü için sadece doğruluk terimini kullanmasına rağmen, istatistiksel araştırmalarda ve medikal literatürde sistematik yanlılığı ölçmek için doğruluk teriminin; rastsal hatayı ölçmek için ise kesinlik teriminin sıklıkla kullanıldığı gözlenmektedir. Bu nedenle, bu tez çalışmasında da, sistematik yanlılık doğruluk teriminin ifadesi olarak kullanılırken; kesinlik terimi beklenen değer etrafındaki rastsal hatanın ifadesi olarak kullanılacaktır. Doğruluk ve kesinlik kavramları arasındaki farkın daha iyi anlaşılması açısından Şekil 1.1 in incelemesi faydalı olacaktır. Düşük doğruluk Düşük kesinlik Düşük doğruluk Yüksek kesinlik Yüksek doğruluk Düşük kesinlik Yüksek doğruluk Yüksek kesinlik Şekil 1.1. Doğruluk ve Kesinlik kavramlarının görsel ifadesi Şekil 1.1 de verilerin ortadaki nokta içersinde yer alması ölçümlerin doğruluğunun arttığı anlamına gelirken; verilerin birbirine olan yakınlığı ise ölçümlerin kesinliğinin arttığını ifade eder. Ölçümlerin hem birbirine yakın olması hem de 5

14 gerçek değere yakın olması ise hem doğruluğun hem de kesinliğin yüksek olduğunu gösterir Ölçüm Hatası (Measurement Error) Ölçüm, gerek ölçülen değişkeni, gerekse ölçüm işlemlerini az ya da çok etkileyen birçok etkenin etkisi altında yapılan bir işlemdir. Ölçülen özelliğin gerçek değeri ile ölçüm sonucu arasındaki farka ölçüm hatası denir. İstatistiksel anlamda hata terimi, bağımsız değişkenle açıklanamayan değişkenliğin bütün kaynakları olarak tanımlanır (Bruton ve ark., 000). Ölçüm sonuçlarına karışan hatalar, gözlemciden, ölçme aracından veya metodundan, ölçümün elde edildiği ortamdan, ölçümlerin elde edildiği deneklerin sözü edilen bu etkenlerle etkileşiminden kaynaklanabilir. Klinik çalışmalarda tam olarak güvenilir ölçümler elde etmek neredeyse imkânsızdır. Çünkü bütün gözlemcilerin, ölçüm aletlerinin, ölçümleri elde eden kişilerin (raters) ölçümlerini bir miktar hata ile elde etmesi olasıdır; benzer olarak deneklerden elde edilen yanıtlar da tutarlı olmayabilir. Bu nedenle, gözlenen ölçüm değeri ( x i ), gerçek değer ( t i ) ve hata ( e i ) bileşenlerinden oluşur. Bu durum, x i t i e i şeklinde gösterilebilir. Sistematik hata (SE), rastgele hata (RE) olmak üzere iki hata türü vardır. Sistematik hata da kendi içinde sabit ve orantısal hata olmak üzere ikiye ayrılır. Şekil 1.. ve 1.6. da hata türleri gösterilmiştir. 6

15 HATA RASTGELE HATA SİSTEMATİK HATA SABİT HATA ORANTISAL HATA Şekil 1.. Hata türlerinin şematik gösterimi Sistematik hata (SE veya bias), ölçülen değerin, gerçek değerden uzaklaşma derecesidir. Ölçülen büyüklüğe, ölçümü elde eden kişiye ve ölçme koşullarına bağlı olarak sistematik hatalar değişebilir. Sabit hata, hata miktarının her ölçümde aynı olması, değişmemesidir. Her bir ölçme işlemi için aynı yönde olup, hata miktarı her bir ölçüm için değişmez. Orantısal hata ise, ölçümlerin büyüklüğü ile orantılı olarak azalan ya da artan hatalardır ve regresyon doğrusunun eğiminden bulunur. Sabit ve orantısal hataya ilişkin grafikler Şekil 1.3. ve Şekil 1.4 te gösterilmiştir. Şekil 1.3. Sabit Hata Şekil 1.4. Orantısal Hata Rastgele hata (RE), ölçülen değer için verilerin ortalama etrafındaki dağılımına göre değişir. Verilerin ortalama etrafında yayılım ölçütü olan standart sapma (s) düzeyi, rastgele hatanın göstergesidir. Hatanın kaynağı bilinmez. Ölçme sonuçlarına gelişi 7

16 güzel karışan ve şansla ortaya çıkan hatalardır. Çok sayıda ölçme yapılarak rastgele hataların ortalaması sıfıra yaklaştırılır. Şekil 1.5. Rastgele Hata Şekil 1.6. Hata türleri Toplam hata ise, matematiksel olarak rastgele hata ve sistematik hatanın toplamı olarak tanımlanabilir. 8

17 Güvenilirlik (Reliability) Uzun yıllardan bu yana, güvenilirliği (reliability) ölçmek amacıyla farklı yöntemler geliştirilmektedir. Güvenilirlik ilk olarak, sosyal ve davranışsal bilimler ile eğitim alanlarında yapılan çalışmalarda kullanılmış; ardından psikoloji, biyoloji ve medikal bilimlerde de yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır (Bartko, 1966; Donner, 1998; Fisher, 195; Lord ve Novick, 1968; Müller ve Büttner, 1994; McGraw ve Wong, 1996; Shrout ve Fleiss, 1979; Shrout, 1998; Shoukri ve arkadaşları, 004; Vangeneugden ve ark., 004). Güvenilirlik, tekrarlı ölçümlerin tutarlılığı ya da ölçümlerin tekrarlanabilirliği olarak tanımlanır ve gerçek farklardan kaynaklanan toplam varyansın miktarının bir ölçüsüdür (Bruton ve ark., 000). Gözlenen ölçüm değeri ( x i ), gerçek değer ( t i ) ve ölçüm hatası ( e i ) unsurlarını da dikkate alarak aşağıdaki şekilde ifade edilir: x i t e i i Uygulamada, sadece gözlem değeri ( x i ) olan ölçüm değeri bilinebilir. Gerçek değer ( t i ) ve hata değeri ( e i ) hakkında bir bilgi elde edilemez. Hataların rastgele olarak dağıldığı varsayımıyla, hatalar rastgele olarak pozitif ve negatif yönde gelişir ve birbirlerini elemeleri sayesinde ölçüm hataları ortalaması sıfır olur (E( e i )=0). Bu varsayımdan hareketle ölçmenin varyansı aşağıdaki gibi formüle edilebilir (Ercan ve ark., 004) : x t e x : Gözlenen değerlerin varyansı t : Gerçek değerlerin varyansı 9

18 e : Ölçüm hatalarının varyansı Klasik test teorisinde, yukarıdaki bilgilerden faydalanarak bir ölçme aracının ne derece güvenilir olduğu, gerçek değerlerin varyansının, toplam varyansa (gözlenen değerler varyansına, x ) oranıyla elde edilen güvenilirlik katsayısı ile anlaşılır. Güvenilirlik katsayısı aşağıdaki formül yardımıyla bulunur: x t x Elde edilen ölçümler, gerçek değere yaklaştıkça, ölçeğin güvenilirliği artar. Elde edilen ölçümün gerçek değere yaklaşması, yani hata değerinin sıfıra yaklaşması durumunda güvenilirlik katsayısı 1 e yaklaşır; bu durumda ise ölçme aracının güvenilirlik düzeyi mükemmel olur. Bu durumun tam aksine, hata miktarı arttıkça güvenilirlik azalır ve güvenilirlik katsayısı ise sıfıra yaklaşır (Bruton ve ark., 000). Literatürde yaygın olarak kullanılan güvenilirlik indisleri, Yanlılık için hipotez testleri (Örneğin eşleştirilmiş t-testi, varyans analizi vb.) Korelasyon katsayıları (Örneğin Pearson korelasyon katsayısı, SKK vb.) Ölçümlerin standart hatası Değişim katsayısı Tekrarlanabilirlik katsayısı Bland-Altman %95 uyum sınırları dır (Bruton ve ark., 000). 10

19 Geçerlilik (Validity) Geçerlilik, bir metodun ölçmeyi amaçladığı özelliği, başka herhangi bir özellikle karıştırmadan, doğru olarak ölçebilme derecesidir. Başka bir ifadeyle, bir ölçme aracının, geliştirilmiş bulunduğu konuda amaca hizmet etmesidir. Söz gelimi, uzunluk ölçmek için geliştirilmiş bir araç olan metre, kişilerin boylarını ölçme amacına hizmet eder; fakat kişilerin ağırlıklarını ölçme amacına hizmet etmez. Bu demektir ki, bir ölçme aracı olarak metre uzunluk ölçmede geçerlidir; fakat ağırlık ölçmede geçerli değildir. Bir metodun kullanılmadan önce, geçerliliğinin incelenmesi ve değerlendirilmesi gerekir. Bir metodun geçerliliğinin nasıl değerlendirileceği sorusundan önce bilinmesi gereken konu, bir metotta birden çok geçerlilik türünün ve yönteminin olabileceğidir. Uygulamada, geçerliliği birden fazla yöntemle belirlenmiş metotların daha çok tercih edildiği bilinmektedir. Seçilen referans değere (kriter veya gold standart) bağlı olarak, içerik geçerliliği (content validity), yapı geçerliliği (construct validity), ölçüt geçerliliği (criterion validity) gibi bazı önemli geçerlilik türleri vardır (Barnhart, 007). İçerik geçerliliği, geliştirilen ölçüm metodunun incelenen konuların tüm önemli alt konularını içermesi olarak tanımlanır (Alpar, 010). Yapı geçerliliği, doğrudan ölçülemeyen bir özelliği ölçen bir metodun ölçme derecesi olarak tanımlanır ve endişe, merak gibi doğrudan gözlemlenemeyen gizli yapıların ölçülmesi için kullanılır. Ölçüt geçerliliği, bir referans değere göre geçerliliğin belirlenme sürecidir ve uyum (concurrent) ve kestirim (predictive) geçerliliği olmak üzere ikiye ayrılır. Uyum (var olan durum) geçerliliği, geçerli olduğu bilinen referans metot yerine daha az zaman alan ya da kişiye belirli oranda daha az zarar vermesi gibi nedenlerden dolayı başka bir metot önerildiğinde kullanılır. Kestirim geçerliliği, standart ölçümü kestiren metot ya da değişkenlerden elde edilen bir ölçümü kullanarak standardın kestirilme derecesi olarak tanımlanabilir (Alpar, 010; Barnhart, 007). 11

20 Geçerli bir metotta bulunması gereken en önemli özellik, metodun güvenilir olmasıdır. Metodun güvenilirliği ile ilgili kavramlardan bir önceki bölümde bahsedilmiştir. 1.. Metot Karşılaştırma Çalışmalarında Uyumun Değerlendirilmesi Metot karşılaştırma çalışmalarında, aynı denek üzerinden farklı metotlarla elde edilen ölçümler arasındaki uyum düzeyi merak edilir. Uyum, farklı metotlar ile elde edilen ölçümlerin birbirine benzerliği iken; uyumsuzluk, elde edilen ölçümlerin birbirine benzer olmayışlık düzeyini ifade eder. Ancak benzer koşullar altında aynı metotla aynı denek üzerinden elde edilen tekrarlı ölçüm değerleri veya aynı amaç için geliştirilmiş metotlarla aynı denek üzerinden alınan ölçümler, her bir ölçüm prosedüründe karşılaşılması kaçınılmaz olan hata değeri nedeniyle genellikle tamamen aynı olmazlar. Bu nedenle, ölçüm değerleri arasındaki uyumun ya da yakınlığın tespit edilmesi gerekir. Uyum, hem doğruluk (accuracy) hem de kesinlik (precision) terimlerini içerir. Eğer ölçüm değerlerinden biri referans değer olarak kabul edilirse, uyum aynı zamanda geçerlilik terimi ile de ilgili olacaktır. Bütün ölçüm değerlerinin aynı dağılımdan geldiği varsayılırsa, uyum, bu ölçüm değerlerinin ortalamaları etrafındaki kesinliği (precision) değerlendirir. Ölçüm değerleri arasında uyumsuzluk söz konusu olduğunda, uyumsuzluğun sistematik yanlılıktan mı (systematic bias) ya da rastsal hatadan mı kaynaklandığı tespit edilmelidir. Çünkü sistematik yanlılık (inaccuracy) genellikle kalibrasyon yardımıyla sabitlenebilir; ancak rastsal hatayı (imprecission) kontrol altına almak oldukça güçtür (Barnhart, 007). Uyum düzeyinin tahminine, iki metot ile aynı denek üzerinden elde edilen ölçümler arasındaki farkın hesaplanması ile başlanır. Tüm denekler için ölçüm değerleri birbirine eşit olduğunda, iki metot ya da aletin sonuçları arasında mükemmel uyum olduğu söylenebilir. Bu durumda, iki metot ile elde edilen ölçüm değerlerine ait 1

21 saçılım grafiği çizildiğinde Şekil 1.7. de görüleceği gibi tüm noktalar eşitlik doğrusu üzerinden geçer (Bland ve Altman, 1999). Şekil 1.7. Eşitlik Doğrusu ile Saçılım Grafiği Daha önce de bahsedildiği gibi, ölçüm değerleri çoğu zaman bir miktar hata ile elde edildiğinden yukarıdaki grafik ile genellikle karşılaşılmaz. Elde edilen ölçüm değerleri çoğunlukla birbirine yakın değerler çıkar. Bu nedenle, ölçüm değerleri arasındaki uyum ya da yakınlığa (closeness) ihtiyaç duyulur. Uyum, mutlak uyum ve ilişkisel uyum olmak üzere iki şekilde incelenebilir. Mutlak uyum, Stine (1989) tarafından tanımlanan ilişkisel (relational) uyum kavramının özel bir durumudur (Barnhart, 007). Uyum ölçüm değerleri arasındaki farkın mutlak değerinin bir fonksiyonu olarak tanımlandığında, bu tür uyuma mutlak uyum denir (Barnhart, 007). Her bir denekten aynı ölçüm değerinin elde edilmesi bekleniyorsa veya elde edilen ölçüm değerleri arasındaki herhangi bir sistematik fark tolere edilmiyorsa mutlak uyum kavramı kullanılır. Mutlak uyum, farklı metotlar ile aynı denek üzerinden elde edilen ölçümlerin uyumunu mutlak farklara dayanarak değerlendirir ve literatürde yaygın olarak kullanılan uyum türüdür (Barnhart, 006). 13

22 İlişkisel uyum, metotlardan biriyle elde edilen ölçüm değerlerinin, diğeriyle elde edilen ölçüm değerlerinin bir fonksiyonu olması durumudur (Barnhart, 006). İlişkisel uyum katsayısını tanımlamak için, öncellikle uyumu sağlamak amacıyla ölçüm değerlerine uygulanacak olan dönüşümler (transformations) tanımlanmalıdır. Örneğin, iki metot ile elde edilen iki ölçüm değeri arasındaki fark bir sabitse, metotlar ile elde edilen ölçüm değerleri birbirleri ile uyumludur ve bu durumda uygulanacak dönüşüm, aynı sabit değeri her bir ölçüm değerine eklemektir (eklemeli uyum (additive agreement) ile ilgilidir). Yani metotlardan biriyle elde edilen ölçüm değerlerinin her birine aynı sabit değer eklendiğinde diğer metoda ait ölçüm değerleri elde edilir. Bu durum, T( x) x a şeklinde gösterilebilir. Benzer olarak, ilgilenilen durum doğrusal (linear) uyum olduğunda, metotlardan biri ile elde edilen ölçümler, diğer metot ile elde edilen ölçümler ile sabit bir doğrusal fonksiyon oluşturuyorsa, metotlar ile elde edilen ölçümlerin birbirleri ile uyumlu olduğu söylenir (Barnhart, 007). Bu durum ise, T( x) a bx, b 0 şeklinde gösterilebilir. İlişkisel uyum kavramına daha çok sosyal bilimler ile ilgili çalışmalarda rastlanır. Biyomedikal ya da sağlık bilimlerinde ise, ilgilenilen her bir denek için gerçek değerin belirlenmesi istendiğinden yaygın olarak mutlak uyum kavramı kullanılır. Metot karşılaştırma çalışmalarında uyum gibi güvenilirlik kavramı ile de sıkça ve farklı şekillerde karşılaşılır. Vangeneugden ve arkadaşları (005) ve Molenberghs ve arkadaşlarına (007) göre, uyum bir denekten elde edilen ölçümlerin yakınlığının 14

23 derecesini değerlendirirken; güvenilirlik denekler arasındaki farkın derecesini yani bir popülasyonda deneklerin birbirlerinden ayrılışlarını değerlendirir (Barnhart, 007). Güvenilirlik değerlendirilirken, ölçüm hataları, denekler arasındaki değişkenlik ile ilgilidir ve deneklerin birbirinden ayrılışları hakkında bilgi edinilmesini sağlar. Eğer deneklerden elde edilen değerler birbirinden farklı ise, ölçüm hatası denekler arasındaki ayrılışın tespit edilmesini engellemeyecektir; ancak deneklerden elde edilen ölçüm değerleri birbirine çok yakınsa, ölçüm hatası ile denekler arasındaki ayrılış tespit edilemeyecek ve güvenilirlik parametreleri oldukça küçük çıkacaktır. Bu nedenle, homojen popülasyonlarda uyum düzeyi yüksek, güvenilirlik düzeyi düşük çıkarken; heterojen popülasyonlarda uyum düzeyi düşük, güvenilirlik düzeyi yüksek çıkabilir. Bu durum, ölçeklendirilemeyen indisler uyumu değerlendirmede, ölçeklendirilebilen indisler ise güvenilirliği değerlendirmede kullanılıyorsa geçerlidir. Çünkü ölçeklendirilebilen indisler kimi zaman denekler arası değişkenliğe (between-subject variability) bağlıdır ve sonuç olarak, bir popülasyondan seçilen deneklerin birbirinden ayrılışlarının derecesini değerlendirir (Barnhart, 007). Medikal çalışmalarda uyumun değerlendirilmesi konusuna, metot karşılaştırma ve deney doğrulama çalışmalarında sıkça rastlanır. Bu tez çalışmasında, uyumu değerlendirmek için kullanılan istatistiksel yaklaşımlar tanımlayıcı yöntemler, ölçeklendirilemeyen uyum indisleri, ölçeklendirilebilen uyum indisleri ve regresyon teknikleri başlıkları altında sınıflandırılacak ve tartışılacaktır Uyumu Değerlendirmede Kullanılan İstatistiksel Yaklaşımlar Bu bölümde, metot karşılaştırma çalışmalarında uyumu değerlendirmek amacıyla kullanılan yöntemler; tanımlayıcı yöntemler, ölçeklendirilemeyen özet indisler, 15

24 ölçeklendirilebilen özet indisler başlıkları altında incelenecek ve detaylandırılacaktır: Tanımlayıcı Yöntemler Tanımlayıcı istatistikler, karşılaştırılacak metotlar ile elde edilen ölçüm değerleri hakkında sezgisel olarak tahminlerde bulunabilmek açısından önem teşkil eder; ancak bu tanımlayıcı istatistikler m metot ile elde edilen ölçüm değerleri arasındaki uyumun derecesini ölçmek için yeterli değildir. Metot karşılaştırma çalışmalarında, tanımlayıcı yöntemler saçılım grafiği (scatter plot) ve Bland Altman grafiği (difference plot) başlıkları altında incelenecektir. Bu grafikler, verileri görsel olarak yorumlamak ve ölçümler arasındaki ilişkileri incelemek açısından da önemlidir Saçılım Grafiği (Scatter Plot) n birimden elde edilen X, Y değerler çifti xy koordinat alanında X değerleri x ekseni, Y değerleri y ekseni ölçekleri kullanılarak kesişme noktaları biçiminde belirlenir. Bu noktalardan oluşan grafiğe saçılım grafiği denir (Özdamar, K., 003). Saçılım grafiği, iki değişken arasındaki ilişkinin tipini, yönünü ve büyüklüğünü belirlemeye yardımcı olan bir grafik türüdür. Bu grafik, iki metoda ait tüm ölçümlerin tam olarak eşit olduğunu varsayan eşitlik doğrusunu da (identity line) göstermektedir. Regresyon doğrusu için hesaplama yapılmaz ya da regresyon doğrusu çizilmez. Çünkü burada bir metodun diğer metot aracılığıyla bulunan tahmini ile ilgilenilmez; ancak teorik eşitlik ilişkisi ve bu eşitlikten sapmalar ile ilgilenilir. Eşitlik doğrusu, yatay ve dikey eksendeki ölçümlerin eşit olmasını simgeler ve her iki eksene de 45 0 lik açı yapar. Bu doğru, 16

25 görsel olarak metotlar arasındaki uyum düzeyinin ne kadar iyi olduğunu değerlendirmeyi kolaylaştırır. Fakat metot karşılaştırmada ölçümlere ait değişim aralığı geniş olduğunda, bu tür bir saçılım grafiğinin anlaşılması güç olabilir (Bland ve Altman, 1999) Bland Altman Uyum Sınırları Grafiği (Difference Plot) Aynı denekler üzerinden iki metot ile elde edilen ölçüm değerleri arasındaki farkların, ortalamalarına karşı gösterildiği saçılım grafiğidir. Bu grafiğe aynı zamanda Bland Altman Uyum Sınırları Grafiği de denir. Bland Altman grafiğinde x eksenini, gerçek değerin bilinmemesinden dolayı, gerçek değerin en iyi tahmin edicisi olan aynı denek üzerinden iki metot ile elde edilen ölçümlerin ortalama değerleri oluşturur. y eksenini ise, iki metot ile aynı denek üzerinden elde edilen ölçümler arasındaki fark değerleri oluşturur. Gerçek değeri içeren referans metodun olduğu çalışmalarda, Bland Altman grafiğinin x-ekseni, araştırmacının hata yapma eğiliminden dolayı iki metotla elde edilen ölçümlerin ortalaması yerine referans metodun ölçümlerini gösterir (Mantha, 000). Farklara karşı her bir değeri ayrı ayrı göstermek hatalıdır. Çünkü bu durumda farklar birbiriyle ilişkili olur ki bu çok iyi bilinen istatistiksel bir problemdir. Bland - Altman grafiği, ortalamalar (gerçek değer) ve farklar (hata) arasındaki olası bir korelasyonun değerlendirilmesine de imkan verir (Mantha, 000). Fark ve ortalama değerleri arasında herhangi bir ilişkinin olması durumunda, bu ilişkinin giderilmesi gerekir. Fark ve ortalamalar arasında ilişki olmaması gerekliliğinin nedeni, sonuçların güven aralıkları da verilerek diğer popülasyonlara genellenmek istenmesinden ileri gelir (Mantha, 000). 17

26 Metotlar ile elde edilen ölçümler arasındaki ilişki doğrusal değilse veya standart sapma ölçüm aralığı boyunca sabit değilse, doğrusallık ve ölçüm aralığı boyunca sabit standart sapma verilerin logaritmik dönüşümünün alınması yoluyla sağlanabilir (Carstensen, 010). Yukarıda anlatılanların yanı sıra, Bland Altman grafiği yanlılığın (farkların sistematik olarak sıfırdan farklı olup olmadığının) ve rastgele hatanın (farkların ne kadar yaygın olduğunun) değerlendirilmesine de olanak tanır. Grafikteki noktaların, x eksenine yatay uzanan uyum sınırları ( 1.96S D D ) arasında olması beklenir. Metotlar arasındaki uyumsuzluk ise, işaretlenen noktaların yatay olarak çizilen sıfır ekseninden sapmalarıyla ölçülebilir. Metot karşılaştırma çalışmalarında, Bland Altman grafiği, ölçüm değerleri arasındaki farkların büyüklüğünü ve bu değerlerin gerçek değerden (true value) ne derece farklı olduğu hakkında bilgi vermesi nedeniyle saçılım grafiğine göre daha üstündür. Aşağıdaki Bland Altman ve saçılım grafiği, Mayil S. Krsihnam ve arkadaşlarının 009 yılında yaptıkları çalışmada göğüs aortik hastalıkları için SSFP MR anjiyografi ve klasik CE-MRA metotlarının karşılaştırılması çalışmasından alınmıştır (Krishnam ve ark., 009): 18

27 Şekil 1.8. Saçılım grafiği ve Bland-Altman grafiğinin karşılaştırılması a. Saçılım grafiği SSFP MRA ve CE-MRA metotları arasındaki korelasyonun (r=0.99) oldukça fazla olduğu görülmektedir. b. Bland-Altman grafiğinde bütün noktaların uyum sınırları içinde olduğu gözlenmektedir Ölçeklendirilemeyen Uyum İndisleri (Unscaled Summary Indices) Bland-Altman Yöntemi ile Uyum Sınırları (Limits of Agreement with Bland-Altman Approach) Metot karşılaştırma çalışmalarında esas amaç, iki metodun değişimli olarak kullanılabilmesi için elde edilen sonuçların yeterince uyumlu olup olmadığını belirlemektir. Uyumu belirlemek amacıyla kullanılan klasik yöntemler olan, kalibrasyon istatistikleri olarak da bilinen, korelasyon ve en küçük kareler regresyon analizi çoğu zaman araştırmacıyı yanlış yönlendirir. Uyumu araştırmada bu yöntemlerin kullanılması aşağıdaki nedenlerden dolayı doğru değildir: 19

28 1. Korelasyonun derecesi örneklemdeki sonuçların dağılım genişliğine bağlıdır. Dağılım genişliği büyük olan örneklemlerde, dağılım genişliği dar olan örneklemlere göre korelasyon daha yüksek çıkar. Örneğin, bu durum 3.0 ve 5.5 g/dl gibi dar dağılım genişliğine sahip Albümin değerleri için dezavantajken, 0 ve 43 gibi büyük dağılım genişliğine sahip ALT ölçümleri için avantajdır (Genç ve ark., 003).. Örneklemdeki sonuçların dağılım genişliğine bağlı olarak, dağılım genişliği büyük olan örneklemlerde korelasyon yüksek çıkarken, elde edilen ölçüm değerlerinin arasındaki farkın büyük olabilmesinden dolayı uyum düşük çıkabilir. Çünkü korelasyon katsayısı rastgele hataya duyarlı iken, orantısal hataya duyarlı değildir. Örneğin, A metodu, B metodu ile elde edilen ölçümlerin katını veriyorsa, iki metodun sonuçları arasında tam bir korelasyon bulunurken, zayıf bir uyumluluk elde edilecektir. Çünkü bu durumda ölçümler arasında rastgele hata yokken, kuvvetli bir orantısal hata vardır ve korelasyon katsayısı bu hatayı belirleyemez (Genç ve ark.,003). 3. Korelasyon katsayısının anlamlılığının testi, iki metot arasında ilişki ya da bağıntı yoktur hipotezinin testidir. Aynı değeri ölçmek için dizayn edilen iki metodun ilişkili olup olmadığını test etmek gereksizdir. Çünkü aynı metodu ölçmek için dizayn edilen iki metodun ilişkili olması beklenen bir durumdur (Genç ve ark., 003). 4. Regresyon doğrusunun eğimi iki metot arasındaki uyum ile ilgili bilgi verebilir; ancak regresyon doğrusunun eğimi elde edilen ölçüm değerlerinin dağılım genişliğinden önemli ölçüde etkilenir (Pollock, 199). 5. Doğrusal regresyon analizi metot karşılaştırma çalışmalarında kullanılan klasik yöntemlerden bir diğeridir. Regresyon analizinin amacı, noktalara en yakın doğruyu çizebilmek için a ve b katsayılarını kestirmektir ( y a bx ). a ve b katsayılarının testi 0 a karşı yapılır. Fakat uyumu göstermede regresyon analizi kullanılacaksa, 0

29 regresyon eğrisi a=0 ve b=1 e karşı test edilmelidir. Yani iki metoda ait değerler saçılım grafiğinde eşitlik doğrusu (line of equality) üzerinde olmalıdır. 6. Regresyon analizi X bağımsız değişkeni ile Y bağımsız değişkeni arasındaki ilişkiyi inceler. Uyumu göstermede regresyon analizi kullanılırken hangi yönteme ait verilerin X, hangilerinin Y olarak kabul edilmesi gerektiğine dair bir bilgi yoktur (Saraçlı, 009). 7. Regresyon analizinde, iki metot ile yapılan ölçüm sonuçlarından birincisi Y, ikincisi X ölçümleri olarak düşünüldüğünde, klasik regresyon yöntemleri doğasından dolayı X metodu ile yapılan ölçümlerin hata içermediği, mevcut hatanın Y metodundan kaynaklandığı varsayılır. X metodu ile elde edilen ölçümlerde meydana gelebilecek hatalar dikkate alınmadığından yanlış sonuçlara ulaşılacaktır. Klasik istatistik yöntemlerinin yukarıda bahsedilen dezavantajlarından dolayı, bu yöntemlere alternatif olarak, Bland ve Altman iki metoda ait ölçümler arasındaki uyumu değerlendirmek için farklı bir istatistiksel yöntem önermişlerdir ve zaman içersinde Bland-Altman yönteminin kullanım sıklığının arttığı gözlenmiştir yılında yayınlanan metot karşılaştırma çalışmalarında Bland - Altman yönteminin kullanım oranı %8 iken, bu oran 1996 yılında %14, son yıllarda ise %31-36 lara kadar artmıştır (Mantha, 000). Bland ve Altman tarafından geliştirilen uyum sınırları (Limits of Agreement (LOA)), iki metodun uyumunu değerlendirirken yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir. Bu yöntem, ilk olarak iki metodu karşılaştırmak için kullanılmış, daha sonraları J metodun ikili karşılaştırmaları için de kullanılmaya başlanmıştır (Barnhart, 007). Bland Altman yönteminin ilk adımı, aynı denek üzerinden iki metot ile elde edilen değerlerin farklarının alınmasıdır (Barnhart, 007). Daha sonraki aşamada ise, iki metottan elde edilen ölçümlerin ortalamasına karşı saçılım grafiği çizilir. Bu grafik, 1

30 tanımlayıcı yöntemler konusunda daha önce bahsedildiği gibi, ölçüm hataları (farklar) ve gerçek değerler (gerçek değerler genellikle elde edilemediğinden onun en iyi kestiricisi olan ortalamalar) arasında olabilecek herhangi bir ilişkinin incelenmesine de olanak sağlar. Ayrıca bu grafikten yanlılığın (bias) (farkların sistematik olarak sıfırdan farklı olup olmadığının) ve hatanın (farkların ne kadar yaygın olduğunun) incelenmesi de mümkündür (Genç ve ark., 003). Örneklemdeki deneklerden elde edilen değerlere ait farkların ortalaması (metotlar arası fark) tahmin edilen yanlılıktır. Ayrıca, farkların standart sapması ( S ) ise, bu ortalama etrafındaki rastsal dalgalanmaların ölçülmesini sağlar. D Farklar ve ortalamalar arasında ilişki yoksa iki metot arasındaki uyum, farkların ortalaması ( d ) ve standart sapması ( S D ) kullanılarak incelenebilir. D i Y Y i1 i, i. denek üzerinden, iki metot ile elde edilen tek (single) ölçüm değerleri arasındaki fark olsun. D i lerin normal dağıldığı varsayımı altında E D ) ve Var( ) dir. Bulunan farklar normal dağılıma sahip D ( i D D i olduğunda, farkların sıfırın etrafında rastgele dağılması ve %95 inin ile arasında olması beklenir. Bu durum altında ortalamalar ve farklar D D arasında ilişki olmadığı söylenebilir. Bu yöntemde, uyum sınırları olarak adlandırılır ve iki metot ile elde edilen ölçüm değerleri arasındaki farkların %95 inin uyum sınırları arasında olması beklenir. Küçük örneklemler için uyum sınırları bulunurken, tablo değerini (n-1) serbestlik derecesi için t tablosundan yararlanarak bulmak daha doğru olacaktır. (Barnhart, 007, Genç ve ark., 003). D D D D Uyum sınırları daha açık bir ifadeyle şu şekilde açıklanabilir. Metot-1 biyokimyasal bir değeri ölçmede rutin olarak kullanılan bir metot olsun. Metot- ise, Metot-1 yerine kullanılması düşünülen yeni bir metot olsun. D= Metot-1 - Metot- olarak düşünüldüğünde, Metot-1 ile elde edilen ölçüm değerleri ve Metot- ile elde edilen

31 değerleri arasındaki fark %95 güven düzeyinde arasında olmalıdır. Bu sınırların kabul edilebilir düzeyde olup olmadığının istatistiksel bir cevabı yoktur. Buna araştırmayı planlayan kişi karar verebilir. Kabul edilebilir uyum sınırlarına, veriler toplanmaya başlanmadan önce çalışma planlandığı zaman karar verilmelidir. İstatistiksel olarak bulunan limitin mutlak değeri, kabul edilebilir fark ( d 0 ) değerinden daha az ise, iki metodun uyumunun iyi olduğu söylenebilir, yani iki metot için bulunan uyum sınırları (farkların ortalaması D D 1.96SD ) klinik olarak anlamlı ise, iki metodun değişimli olarak kullanılabileceği sonucuna varılır. Tekrarlı olmayan veriler için uyum sınırları, yerine D nin örneklem ortalaması D i olan d, D yerine de D i nin örneklem varyansı olan S D konarak tahmin edilebilir. Farkların normal dağıldığı varsayımı sağlandığında, uyum sınırları için güven aralıkları ve standart hata hesaplanabilir. n örneklem genişliği olduğunda, d nin varyansı S D n S nin varyansı ise yaklaşık olarak S D / ( n 1) olarak tahmin edilir., D Çünkü S nin dağılımı /( n 1) şeklindedir ve D D nin varyansı yaklaşık olarak 1 dir. Bu durumda uyum sınırlarının varyansı aşağıdaki gibi olur (Barnhart, 007, Bland ve Altman, 1999): Var( d 1.96S ) Var( d) 1.96 Var( d S d ) S n d 1.96 Sd ( n 1) S d (1.1) n ( n 1) n yeterince büyük olduğunda bu eşitlik, aşağıdaki ifadeye yaklaşır: S Var ( 1.96 d d 1.96Sd ) 1 n 3

32 .9 n S d Sd Sd.9 3 (1.) n n olur. Bu durumda tahmin edilen uyum sınırlarının standart hatası, SE( d 1.96S ) d Sd 3 n 1.71SE( d) (1.3) olacaktır. Uyum sınırlarına ait varyansın bulunmasının amacı, tahmin edilen uyum sınırının kesinliğini (precision) belirleyebilmektir. Farklar ve ortalamalar arasında ilişki olmadığında, n örneklem genişliği olduğunda %95 güven düzeyinde n-1 serbestlik derecesi ile t tablosundan yararlanılarak farkların ortalaması (d ) için güven aralığı, SD d t (1.4) n olarak bulunur. Tahmin edilen uyum sınırları için %95 güven aralığı (GA) ise aşağıdaki gibi elde edilir (Barnhart, 007, Mantha ve ark., 000): Uyum alt sınırı için güven aralığı 4

33 Ortalama için GA S D = Uyum üst sınırı için güven aralığı ( d 1.96S D ) t SD 3 n Ortalama için GA S D = SD ( d 1.96S t D ) 3 (1.5) n Farklar ve ortalamalar arasında ilişki gözlenirse, uyum sınırları yukarıda verilen yöntemle bulunamaz. Fark ve ortalama arasında ilişki olmaması gerekliliği, sonuçların diğer popülasyonlara genellenmek istenmesinden doğar. Bu problemi ortadan kaldırmak için uygulanabilecek ilk yöntem verilere logaritmik dönüşüm uygulamaktır. Bu yöntemle var olan bu ilişki ortadan kaldırılabilirse uyum sınırları anti-logaritma kullanılarak tekrar hesaplanabilir Karşılaşılabilecek Problemler ve Çözüm Yolları Metot karşılaştırma çalışmalarında karşılaşılabilecek en önemli problemler, farklar ile ortalamalar arasında ilişki olması durumu ve sabit olmayan varyanslılık durumudur. Farklar ve ortalamalar arasında ilişki olmaması ve ölçüm değerleri aralığı boyunca varyansların sabit olması (homoscedasticity) anlamına gelen sabit varyanslılık varsayımlarının sağlanıp sağlanmadığı, Bland Altman saçılım grafiğinde görsel olarak fark edilebilir. Bu problemlerin giderilebilmesi için literatürde en sık kullanılan yöntem logaritmik dönüşüm ve regresyon yöntemleridir Logaritmik Dönüşüm Metot karşılaştırma çalışmalarında yukarıda bahsedilen problemlerden biriyle karşılaşıldığında, daha hızlı ve kolay yorumlanabildiği için öncelikle logaritmik 5

34 dönüşüm yöntemine başvurulur. Analize başlamadan önce her iki ölçüm değerine uygulanan logaritmik dönüşüm, standart yaklaşımı kullanmaya olanak tanır (Bland ve Altman, 1999). Prensipte diğer dönüşümler de kullanılabilirken (karekök alma ya da tersini alma gibi), sadece logaritmik dönüşümün orijinal verilerle ilgili kolayca yorum yapılabilmesine olanak tanıması tercih edilmesini sağlar. Logaritmik dönüşüm uygulandıktan sonra elde edilen sonuçlar farkların yüzdesel logaritmik değerleri olduğundan yorumlanması oldukça güçtür. Verilere logaritmik dönüşüm uygulandığında, çıkan sonuçlar ilgili verilerin logaritmik oranlarıdır. Ancak, logaritmik dönüşüm uygulanan verilere geri-dönüşüm (anti-log) uygulandığında, y ekseninde gerçek ölçüm değerlerinin oranlarına ait sınırlar elde edilirken; x ekseninde gerçek değerlerin geometrik ortalaması elde edilir (Bland ve Altman, 1999, Carstensen, 010). Böylelikle, logaritmik değerlerin farklarıyla uğraşmak yerine, kolaylıkla her bir denek için elde edilen iki ölçüm değerinin oranı hesaplanabilir ve bu değerlerin ortalaması ve standart sapması kullanılarak Şekil 1.9 da görüldüğü gibi ilgili uyum limitleri hesaplanabilir (Bland ve Altman, 1999). Bu nedenle, logaritmik dönüşüm uygulanan veriler hakkında yorum yapmak kolaydır. Bir örnekle anlatılacak olursa, Bland ve Altman ın 1999 yılında yayınladıkları makalede denekler üzerinden kan basıncı değerleri elde edilmiş ve elde edilen Bland- Altman grafiği (Şekil 1.9.a) yardımıyla farklar ve ortalamalar arasında ilişki olduğu gözlenmiştir. Bu probleme çözüm olarak, verilere logaritmik dönüşüm uygulanmıştır. Logaritmik dönüşüm uygulandığında ise, bu ilişkinin giderildiği görülmektedir (Şekil 1.9.b). Bahsedilen grafikler aşağıdaki gibidir: 6

35 Şekil İki farklı metotla elde edilen kan basıncı değerleri. a. Logaritmik dönüşüm uygulanmayan verilere ait Bland-Altman grafiğidir. b.verilere logaritmik dönüşüm uygulanmış verilere ait grafiktir. Standart sapmanın ölçüm büyüklükleri ile birlikte artması durumunda, Bland- Altman logaritmik dönüşümü önerirken; diğer bazı araştırmacılar y eksenindeki değerlerin yüzde değerlerinin bulunmasını önermişlerdir ve bu yaklaşımlar arasında sonuçların çok farklı bulunmadığını gözlemlemişlerdir. Bazı çalışmalarda, örneğin Haixin Lei ve arkadaşlarının (00) Clinical Chemistry de yayınladıkları makalede, yüzdesi alınmış verilerin grafiğinin çizilmesi tercih edilmiştir. Çünkü bu durumda, verilere geri dönüşüm uygulamaya gereksinim duyulmadan veriler grafikten direkt olarak okunabilmektedir. Verilerin yüzdesini alarak değerlendirme yapmak yaygın olarak kullanılan bir yöntem olmadığından, bu tez çalışmasında dönüşüm uygulanması gereken bir durumla karşılaşılması durumunda logaritmik dönüşüm kullanılacaktır Regresyon Yaklaşımı Bazı durumlarda, farklar ve ortalamalar arasındaki ilişki karmaşık olabilir ve logaritmik dönüşüm bu problemi çözmede yeterli olmayabilir. Örneğin, metotlar ile 7

36 elde edilen ölçüm değerlerinden küçük olanlar için farklar bir yönde eğilim gösterirken; büyük ölçüm değerleri için diğer yönde eğilim gösterebilir. Logaritmik dönüşüm, ölçüm değerlerinin büyüklüğü ile farklar arasındaki ilişkiyi gidermez (Bland ve Altman, 1999). Sabit varyanslılık varsayımının sağlanıp sağlanmadığı Bland Altman saçılım grafiği ile anlaşılabilir. Grafikte, ölçüm değerlerinin büyüklüğüne bağlı olarak ölçüm değerleri arasındaki fark değerlerinin artması ya da azalması durumu gözlenirse, bu probleme regresyon yaklaşımı kullanılarak çözüm getirilebilir (Carstensen, 010). Bu durumda ilk olarak, iki metoda ait ölçümlerin ortalamalarının (A) bağımsız değişken, farklarının (D) bağımlı değişken olduğu varsayılarak regresyon denklemi oluşturulur. Eğer ölçümlere ait saçılım grafiğinde belirgin bir eğim yoksa regresyon denklemi aşağıdaki gibi olur: ^ D 0 1 b b A (1.6) Eğim ( b 1 ) istatistiksel olarak anlamlı değilse, D ^ farkların ortalaması olan d ye eşit olur. Eğer b 1 sıfırdan önemli düzeyde farklı ise, A (ortalama) olarak tahmin edilen herhangi bir gerçek değer için Eşitlik 1.6. dan metotlara ait ölçümler arasındaki fark tahmin edilir. Analizin ikinci aşamasında, mükemmel uyum doğrusu (line of best fit) etrafındaki değişim dikkate alınır. A ile tahmin edilen ölçüm değerinin büyüklüğünün bir fonksiyonu olarak Eşitlik 1.6. dan, artıkların saçılım grafiği modellenir. Bu modelleme, ölçüm değerinin büyüklüğü her ne olursa olsun artıkların normal dağıldığı varsayımı altında yapılır. A bağımsız değişken ve artıkların mutlak değeri R olduğunda aşağıdaki eşitlik elde edilir: ^ R 0 1 c c A (1.7) 8

37 Eğer artıklar sıfır ortalama ve varyans ile normal dağılıyorsa, artıkların mutlak değeri / ortalama ile yarı-normal dağılıma * sahip olur. Böylece, artıkların standart sapması sabitlenmiş değerlerin / ile çarpılması ile elde edilir. Uyum sınırları ise, yukarıda gösterilen iki regresyon modelinin birleştirilmesi ile elde edilir (Carstensen, 010, Bland ve Altman, 1999). Eğer S D sabit değilse, ilişkiyi belirlemek için doğrusal regresyon yeterli olacaktır. Ancak, eğer R ve A arasında önemli bir ilişki yoksa, tahmin edilen standart sapma Eşitlik 1.6. da elde edilen artıkların yani düzeltilmiş farkların standart sapmasıdır. Genel bir ifadeyle, metotlar ile elde edilen ölçüm değerlerinin farklarının beklenen değeri ^ D b0 b1 A dir ve %95 güven düzeyinde uyum sınırları, ^ D1.96 / R D.46 R ^ ^ ^ veya b 1 0 b1 A. 46 c0 c A (1.8) olarak elde edilir. * Yarı-normal dağılımın 1 standart sapma ile beklenen değeri (x / )exp( x / ) dx ( / )[exp( / ) 0 0 E( X ) x ( / )(0 1) / 9

38 Tekrarlanabilirlik (Repeatability) Tekrarlanabilirlik, aynı koşullar altında elde edilen (aynı metot, aynı laboratuar, benzer zaman dilimi, her iki ölçüm için de aynı metodu kullanan aynı gözlemci vb.) ve aynı denek üzerinde tekrar eden ölçümler arasındaki değişimin bir ölçüsüdür. Aynı denek üzerinden tekrarlı ölçümler alınırken, her bir ölçüm değeri birbirinden bağımsız olarak elde edilir. Böylelikle, araştırmacının elde ettiği her bir ölçümün bir önceki ölçüm veya ölçümlerden bağımsız bilgiler içerdiği sonucuna varılabilir. Pratikte, bu durumu sağlamak zor olabilir; ancak ölçümlerin bu şekilde alınması sonuçların daha sağlıklı çıkmasını sağlayacaktır (Bland ve Altman, 1999). Bu ölçüt, bir metodun kullanılabilir olup olmadığına karar vermede önemli bir role sahip olduğu gibi iki metodu karşılaştırırken de kullanılır. Ancak ilginçtir ki, tekrarlı ölçümler metot karşılaştırma çalışmalarında nadiren kullanılır. Bu nedenle de, metot karşılaştırma çalışmaları için önemli olan bir detay göz ardı edilmiş olur. Her bir metot ile her bir denek üzerinden yalnızca bir ölçüm değeri elde edilirse, hangi metodun tekrarlanabilirliğinin ya da kesinliğinin (precision) daha iyi olduğu tahmin edilemez (Bland ve Altman, 1999). Tekrarlanabilirlik, metotların uyumunu önemli ölçüde etkilemektedir. Metotlardan birinin zayıf tekrarlanabilirliğe sahip olması, bir bakıma aynı denek üzerinden alınan tekrarlı ölçümlerin oldukça büyük bir varyasyona sahip olduğu anlamına gelir. Bu durumda, iki metot arasındaki uyumunun da zayıf olması kaçınılmazdır. İki metoda ait ölçümlerin ortalama olarak birbirleriyle uyum düzeyi çok benzer olsa bile, metotlardan biri zayıf tekrarlanabilirliğe sahipse bu iki metot arasındaki uyumun zayıf olmasına neden olur. Referans metot, zayıf tekrarlanabilirliğe sahipse, yeni metot mükemmel olsa bile referans metot ile uyumlu çıkmayacaktır. Eğer, her iki metot da zayıf tekrarlanabilirliğe sahipse, problem daha da büyüyecek ve çok büyük bir olasılıkla metotlar arasındaki uyum düzeyi zayıf olacaktır (Bland ve Altman, 1999, Genç ve ark., 003). 30

39 Metot karşılaştırma çalışmalarında iki metot uyumlu çıkarsa, bu metotlardan tekrarlanabilirliği yüksek olanın diğerine göre daha üstün olduğu söylenebilir (Genç ve ark., 003). Aynı metot ile elde edilen tekrarlı ölçümler kullanıldığında o metoda ait tekrarlanabilirliği ölçmek amacıyla, uyum sınırlarını belirlemek için kullanılan yaklaşıma benzer bir yaklaşım kullanılır. Bir metodun tekrarlanabilirliğinin düşük ya da yüksek olması, söz konusu metotların standart sapmaları kıyaslanarak anlaşılabilir. Grup içi (within subject) standart sapma ya da iki ölçüm değeri arasındaki farkların standart sapması, s w, tek yönlü varyans analizi (ANOVA) kullanılarak tahmin edilebilir. Her bir standart sapma, aynı metot ile elde edilen iki ölçüm değerine ait fark değerlerinin sınırlarını belirlemek için de kullanılabilir. Analizi yapmak çok kolaydır. Çünkü genellikle aynı denekten elde edilen ilk ölçüm ile ikinci ölçüm arasında sistematik bir fark olması beklenmediğinden, tekrarlar arasındaki farkların ortalamasının sıfır olması beklenir. Şayet ilk ve ikinci ölçüm değerleri arasında sistematik bir farklılık olursa, ölçüm değerlerinin gerçek tekrarlar olmadığı sonucuna varılır (Bland ve Altman, 1999). Gerçek tekrar, ölçüm değerlerinin aynı koşullar altında elde edilmesi olarak tanımlanır (Barnhart, 007). Metotlara ait tekrarlanabilirlik, tekrarlanabilirlik katsayıları hesaplanarak karşılaştırılabilir. British Standards Institute (BSI) tarafından tanımlanan tekrarlanabilirlik katsayısı hataların normal dağıldığı varsayımı altında 1.96 sw veya.77sw olarak tahmin edilir. Deneklerin %95 i için aynı metot ile elde edilen iki ölçüm değerine ait tekrarlanabilirlik değeri 1.96 s veya.77sw olacaktır. Her bir metot için elde edilen tekrarlanabilirlik katsayıları, %95 güven düzeyindeki uyum sınırları ile karşılaştırılabilir. %95 güven düzeyindeki uyum sınırları -.77sw ve.77sw aralığı ile benzerdir. Eğer metotlara ait tekrarlanabilirlik katsayıları ile uyum sınırları benzerse, metotlar arasındaki uyumsuzluk, tekrarlanabilirliğin düşük olması olarak açıklanır. Uyum sınırları, elde edilen tekrarlanabilirlik değerinden w 31

40 önemli ölçüde genişse, iki metot arasındaki uyumu düşüren başka faktörler var demektir (Bland ve Altman, 1986; Bland ve Altman, 1999). Grup içi standart sapmanın kullanılması, sınıf içi korelasyon katsayısı gibi diğer tekrarlanabilirlik yaklaşımlarının uygun olmadığı anlamına gelmez. Daha sonraki bölümlerde diğer tekrarlanabilirlik yaklaşımları da açıklanacaktır Tekrarlı Ölçümler Kullanıldığında Uyumun Hesaplanması Metot karşılaştırma çalışmalarında, iki metot ile aynı denek üzerinden tekrarlı ölçümler alındığında, elde edilen bütün verilerin kullanılması gerekir. Bu durumda akla gelecek ilk yöntem, her bir denek üzerinden her bir metotla elde edilen tekrarlı ölçümlerin ortalamasının hesaplanması, ardından da iki metodu uyum sınırları yöntemini kullanarak karşılaştırmak için, elde edilen bu ortalama çiftlerinin kullanılmasıdır (Bland ve Altman, 1999). Daha anlaşılır bir şekilde anlatılacak olunursa, yukarıdaki adımlar uygulandığında veri şemasında, her bir metot ile her bir denek üzerinden tek bir ölçüm değeri alınması durumundaki görüntü elde edilir. Yanlılığın tahmini, ortalamaların kullanılmasından etkilenmeyecektir; fakat farklara ait standart sapmanın tahmini oldukça küçük olacaktır. Çünkü bazı ölçüm hatalarının etkisi ortadan kalkacaktır. Burada esas ilgilenilen, tekrarlı ölçümlerin ortalamaları arasındaki farkların değil, tek ölçümler (single measurements) arasındaki farkların standart sapmasıdır (Bland ve Altman, 1999). Ancak klasik yaklaşımda, çoklu ölçümlerin kullanılması daha uygunken, standart klinik ölçümün tek bir değer (single value) olduğu varsayılır. Örneğin, maksimum nefes alış hızı (peak expiratory flow) gibi klinik çalışmalarda aynı denek üzerinden elde edilen iki veya daha fazla tekrarlı ölçüme ait ortalamanın kullanılması alışılmış olandır ve bu durumda uyum sınırları yöntemi ortalamalar üzerinde direk olarak uygulanır. Tekrarlı ölçümler için iki farklı durum ele alınabilir. İlk durum, aynı denek üzerinden elde edilen ölçüm değerlerinin deney süresi boyunca değişmemesi, yani 3

41 gerçek değerin değişmemesi durumudur. Bu duruma, aynı gün içinde alınan şahdamarı arter daralması verileri örnek gösterilebilir. Bu gibi değerler, aynı gün içersinde önemli bir değişim göstermezler. İkinci durum ise, deney süresince elde edilen kan basıncı, vücutta günlük bazı kimyasalların salgılanması veya bir durumun farklı koşullar altında öncesi ve sonrası ölçümleri gibi ölçüm değerlerinin sabit olmaması, yani gerçek değerin değişmesi durumudur. Bu gibi değerler ise, anlık değişimler gösterebilirler. Yukarıda açıklanan ilk durum için her bir metot ile her bir denekten elde edilen tekrarlı ölçüm sayısının eşit olması gerekliliği yok iken; ikinci durumda her bir metot ile her bir denekten elde edilen tekrarlı ölçüm sayılarının eşit olması gerekir. Bir sonraki bölümde, eşit sayıda tekrarlı ölçümler alınması ve eşit sayıda olmayan tekrarlı ölçümler alınması durumları için uyum sınırlarının nasıl bulunduğu anlatılacaktır (Bland ve Altman,1999; Bland ve Altman, 007) Gerçek Değerin Değişmediği Durumlarda Her Bir Denek Üzerinden Eşit Sayıda Tekrarlı Ölçüm Elde Edilmesi Durumu Her iki metot aracılığıyla aynı denek üzerinden tekrarlı ölçümler alındığında, her bir metotla elde edilen ölçüm değerleri, yaklaşık olarak o denekten o metot ile elde edilen ölçümlerin beklenen değeri (ortalaması) etrafında dağılır. Bu ortalamaların her iki metot için de aynı olması şart değildir. Metotlara ait ölçümlerin ortalamaları arasındaki fark denekten deneğe değişecektir. Bu değişkenlik metot x denek etkileşimini meydana getirecektir. İki metoda ait ölçümler X ve Y ile gösterilecektir. Burada, her bir metot aracılığıyla ölçülen tek ölçümler (single measurements) arasındaki farka (D = X Y) ait varyans ile ilgilenilecektir. Her bir metot için varyans ayrı ayrı incelenecek olursa: Var (X) = t xi Var (Y) = t yi xw yw 33

42 Burada varyans, t gerçek değerlere ait varyans, xi ve yi metot x denek etkileşimine ait xw ve yw ise aynı metotla elde edilen ölçümlere ait grup içi varyansı göstermektedir. Her bir metotla elde edilen tek ölçüm değerleri (single measurements) için gruplar arası farklara ilişkin varyans ise aşağıdaki formül ile bulunur: Var ( X Y ) D xi yi xw yw (1.9) Bu varyans değerinin, her bir denek üzerinden elde edilen ölçümlere ait ortalamalar ( D X Y ) kullanılarak elde edilmesi istenir ve böylece Var( X Y ) değerine ulaşılabilir. Bu durumda, tekrarlara ait ortalamaların kullanılması nedeniyle grup içi (within subject) varyans azalacaktır; fakat bu deneğe özgü (patient-specific) farkları gösteren etkileşim terimini etkilemeyecektir. Böylece, Var( X ) t xi m xw x bulunur. Burada göstermektedir. m x, X metoduyla elde edilen her bir deneğe ait gözlem sayısını Benzer olarak, Var( Y ) t yi m yw y olur. Böylece, 34

43 Var( X Y ) Var( D) xi m xw x Iy m yw y olarak elde edilebilir. D nin dağılımı yalnızca hata ve etkileşime bağlıdır. Çünkü gerçek değerler, farkları alınan X ve Y nin her ikisini birden içermektedir. Her iki metotla her bir denekten elde edilen ölçüm değerlerinin farklarına ilişkin varyans değerini bulmak için Eşitlik 1.9 dan aşağıdaki formül elde edilir: Var (1.10) 1 1 ( X Y ) Var( D) 1 xw 1 yw m x m y s, grup-içi ortalamalar arasındaki farklara ait gözlenen varyans olduğunda, d düzeltilmiş varyans da denilen Var ( X Y ) d değeri aşağıdaki Eşitlik 1.11 ile tahmin edilir: ^ 1 1 d s 1 sxw 1 s d yw m (1.11) x m y Çalışmalarda yaygın olarak her bir metotla her bir denekten yalnızca iki ölçüm değeri elde edilmesi nedeniyle Bland-Altman şu formülü öne sürmüştür: ^ d s d s xw s yw Standart hatanın yaklaşık olarak değeri ve uyum sınırları için güven aralığı aşağıdaki gibi bulunur. Ölçüm hatalarının dağılımı normal dağılıma sahiptir ve bağımsızdır. Ölçüm hataları, n denek için n( m, n ( m 1) serbestlik x 1) s xw / xw x 35

44 derecesi ile ki-kare dağılımına sahiptir ve bu nedenle n ( m 1) varyansa sahiptir. Böylece, x Var( s xw ) 4 xw n( m 1) x Var( s yw 4 yw ) n( m 1) y (1.1) Eşitlik 1.11 de verilen düzeltme teriminin varyansı ise, 1 1 Var sxw 1 s mx my 1 yw 1 1 mx 4 1 xw 1 n( m 1) x my x 4 n( m 4 ( my 1) xw nmy y yw 1) (1.13) 4 ( mx 1) yw (1.14) nm olur. Benzer olarak, s nin varyansı ise d Var( s d 4 d ) n 1 (1.15) olur. Eşitlik 1.14 ve 1.15 de elde edilen değerler ile, Eşitlik 1.11 den elde edilen denkleme ilişkin varyans, Var( ^ 4 4 ( 1) ( 1 ) d mx m xw y d ) n 1 nmx nmy 4 yw (1.16) 36

45 elde edilir. İyi bilinen, df ( z) Var( f ( z)) dz ze( z) var( z) durumundan, aşağıdaki Var( 1 1 z ) Var( z) Var( z) z 4E( z) ze( z) sonucu elde edilir. Var ) için, ( ^ d 4 ^ ( 1) d ( mx 1) my xw Var( d ) 4 d n 1 nmx nmy yw = d ( mx 1) d n 1 nmx xw 4 ( my 1) nm y yw (1.17) Farklarının ortalamasının ( d ) varyansı ^ d n olarak tahmin edilir ve ortalama ve farkların standart sapması bağımsızdır. Bu tahminler Eşitlik 1.18 de yerine konulacak olursa, uyum sınırlarının ( d 1.96 d ) varyansı aşağıdaki formül ile tahmin edilir: ^ Var( d ^ ^ ) d 1.96 s ( 1 d ( mx 1) s my s xw yw 1.96 d ) (1.18) ^ n n 1 nmx nmy d 37

46 m m olduğunda bu eşitlik aşağıdaki gibi olur: x y ^ ^ d Var( d 1.96 d ) n 1.96 ^ d 4 4 s d sxw n 1 4n 4 s yw 4n m m 1 olduğunda yani ölçümler tekrarlı olarak alınmadığında, d nin yerine x y direkt s d nin tahmini kullanılır ve böylece tıpkı Bölüm deki gibi, ^ ^ sd Var( d 1.96 d ) n 1.96 s d 4 sd n = s d n ( n 1) olur. Böylece, SE( d 1.96 d ) ^ sd n ( n 1) olur. Bu değerler uyum sınırlarının %95 güven aralıkları için de kullanılır. Burada standart hatayı bulmak için kullanılan formül, Bölüm deki gibi metotlar ile yalnızca tek bir ölçüm elde edildiğinde kullanılan formül ile benzerdir. Tekrarlı ölçümlerin kullanılması yalnızca her bir metodun kesinliğinin (precision) eksikliğinden ve metot x denek etkileşimi bileşeninden kaynaklanan varyansı bir miktar azaltmaktadır. Eğer bu çok büyükse (yani eğer bir deneğe ait tekrarlı ölçümlerin farkı çok fazlaysa), her bir denek üzerinden daha fazla tekrarlı ölçümün alınması uyum sınırlarının kesinliğini arttırmayacaktır. Bu nedenle, her bir denek 38

47 üzerinden iki tekrarlı ölçüm alınması savunulur. Böylece, her bir metot ile her bir denek üzerinden iki tekrarlı ölçüm alındığında metotların tekrarlanabilirliği daha kolay incelenebilir yılında Bland ve Altman tarafından yayınlanan makalede metot x denek etkileşimi göz ardı edilmiştir; ancak yine Bland ve Altman tarafından 1999 yılında yayınlanan makalede daha önce kullandıkları yaklaşımın yetersiz olduğunu kabul edip, daha üstün olan bu yaklaşımı makalelerinde sunmuşlardır Gerçek Değerin Değişmediği Durumlarda Her Bir Denek Üzerinden Eşit Sayıda Olmayan Tekrarlı Ölçüm Elde Edilmesi Bu bölümde, her bir denek üzerinden farklı sayıda tekrarlı ölçüm alınması durumu incelenecektir. X ve Y metodu ile i. denek üzerinden alınan ölçüm sayıları m yi notasyonları ile gösterilecektir. W i, ortalama ve mi gözlemin ortalaması olduğunda, varyans / mi ortalamaların beklenen varyansı aşağıdaki gibidir: m xi ve varyansa sahip olan olacaktır. Bu durumda, 1 1 Var ( Wi ) (1.19) n mi i.denek için, X metodu ile elde edilen m xi gözlem; Y metodu ile elde edilen gözlem vardır. Her bir denek için, iki metotla elde edilen ölçümlerin ortalamaları arasındaki fark hesaplanır, ardından da bu farkların varyansları hesaplanır. Bu varyansın beklenen değeri ise Eşitlik 1.0 deki gibi tahmin edilir: m yi Var (1.0) ( D) xi xw yi yw n m xi n m yi 39

48 Böylece m m ve myi my olduğunda, bulunan bu değerler Eşitlik 1.10 da xi x yerine konulursa aşağıdaki formül elde edilir: Var (1.1) ( D) Var( D) 1 xw 1 yw n m xi n m yi Eşit sayıda tekrarlı ölçümler olmaması durumunda, kontrol edilmesi gereken ilk varsayım, deneklere ait ortalamaların varyanslardan bağımsız olması durumudur. Her bir metot için ayrı ayrı, denekler içi standart sapmaya karşı denek ortalamalarının saçılım grafiği çizildiğinde ortalamalar ve varyanslar arasında bir ilişki olmadığı gözlemlenebilir. Aynı şekilde, her bir denek için iki metodun ortalamalarına karşı farklarının saçılım grafiği çizilebilir. Yine aynı şekilde bağımsızlık varsayımı sağlanmalıdır. Metotların her biri için ayrı ayrı tek yönlü varyans analizi kullanılarak xw ve yw bulunur. Bu durumda, 1 1 n mxi ve 1 1 n myi birbirine eşit olur. Çünkü her bir denek dengelenir Gerçek Değerin Değiştiği Durumlarda Tekrarlı Ölçümler ile Oluşturulan Eşleştirilmiş Çiftler Bölüm ve de gerçek değerin değişmediği yani sabit olduğu varsayılmıştı; ancak bazı durumlarda gerçek değerin sabit olması mümkün değildir. Klinik çalışmalarda, kan basıncı gibi bazı değerler kısa zaman dilimleri içinde bile değişiklik gösterebilir. Gerçek değerin çiftten çifte değiştiği durumlarda, iki metot ile her bir denek üzerinden elde edilen ölçüm değerleri eşleştirilir ve varyans bileşenleri yöntemi yardımıyla uyum sınırları elde edilir. Eşleştirilmiş her 40

49 bir ölçüm çiftinin farkları kullanılır. i.denek üzerinden j. ölçüm çiftinin farkı için model, D ij B I i E ij olur. Bu modelde, B sabit yanlılık değerini, I i metot x denek etkileşim terimini, E ij ise, ilgili ölçüm çiftinin için denek içi rastsal hatasını belirtmektedir. D ij nin varyansı ise, d di dw dir. di ve dw değerleri tek yönlü varyans analizi yöntemi yardımıyla tahmin edilebilir. n denek ve i.denek için m i tane gözlem çiftinin olduğu varsayılsın. Varyans analizi sonucunda, denekler-içi ya da hatanın kareler ortalaması ( MS ) ve denekler-arası kareler ortalaması ( MS ) elde edilir. Buradan, dw MS ve b ^ w w ^ di m i ( n 1) mi m i MS b MS w ^ olur. Bu tahmin değerlerinin toplamı ise d değerini verir. d i i.denek için farkların ortalaması olduğunda, ortalama yanlılık ( d ), m d Böylece, %95 güven düzeyinde uyum sınırları tahmin edilebilir. i m i i olarak tahmin edilir. 41

50 Tekrar Elde Edilebilirlik (Reproducibility) Tekrar elde edilebilirlik, farklı koşullar altında, aynı metot ile aynı denek üzerinden elde edilen ölçüm değerlerinin değişiminin ya da kesinliğinin (precision) ölçüsüdür. Tekrarlanabilirlik gibi tekrar elde edilebilirlik de tekrarlı ölçümler ile çalışıldığında değerlendirilebilir (Carstensen, 010). FDA (001), tekrar elde edilebilirliği iki farklı laboratuarda elde edilen ölçümlerin ya da kısa bir zaman periyodunda aynı işlem koşulları altında metotlar ile elde edilen ölçüm değerlerinin kesinliği olarak tanımlar. ISO (1994) ise, tekrar elde edilebilirliği, tekrar elde edilebilirlik koşulları altında ölçümlerin aynı metotla aynı (identical) denekler üzerinden; ancak farklı gözlemcilerin farklı donanımlar kullanarak farklı laboratuarlarda elde edildiği bağımsız test sonuçları arasındaki uyumun yakınlığı olarak tanımlar. Literatürde yaygın olarak ISO nun tanımı kullanılır. Bu terim daha geniş bir şekilde tanımlanacak olursa, tekrar elde edilebilirlik olası bütün koşullar altında, aynı denekler üzerinden elde edilen ölçümler arasındaki uyumun yakınlığıdır. Bütün olası koşullardan kasıt, pratikte farklı laboratuardan farklı gözlemciler vb. gibi somut durumlar ile elde edilen ölçümlerdir. Ancak bir çalışmada tekrar elde edilebilirlik değerlendirilmek isteniyorsa, ölçümler alınırken elde edilen ölçüm değerinin (kan basıncı gibi) zaman içinde değişmediğinden emin olunmalıdır. Tekrar elde edilebilirlik rastgele seçilen farklı laboratuar, farklı donanımlar vb. arasındaki değişimi değerlendirir ve pratikte metot karşılaştırma çalışmalarında nadiren kullanılır. 4

51 Ölçeklendirilebilen Uyum İndisleri (Scaled Summary Indices) Sınıf-İçi Korelasyon Katsayısı (Intraclass Correlation Coefficient) Güvenilirlik (reliability), bir ölçümün rastsal hatadan arınmış olması, ölçümlerin tekrarlanabilirliği ya da tekrarlı ölçümlerin tutarlılığı olarak tanımlanır. Yani aynı koşullar altında, aynı ölçüm metodu ya da gözlemci ile aynı denekten alınan tekrarlı ölçümlerin aynı yanıtı vermesi ölçümün güvenilir olmasının koşuludur. Bland ve Altman ın 1996 yılında yayınladıkları makalede bir ölçüm metoduna ait güvenilirlik, o metot ile elde edilen tekrarlı ölçümler arasındaki korelasyon olarak tanımlanmıştır (Bland ve Altman, 1996). Sağlık bilimlerinde, daha çok gözlemci uyumunun incelendiği güvenilirlik çalışmalarına sıkça rastlanmaktadır; ancak bu çalışma, metotlar arasındaki uyum incelendiğinden gözlemci yerine metot uyumunun güvenilirliğine dair bir çalışma olacaktır. Bu tür çalışmalarda en temel amaç, aynı denekten elde edilen çoklu ölçümlerin uyumunun değerlendirilmesidir. Bir denekten elde edilen çoklu ölçüm, aynı metot ile alınan tekrarlı ölçümler olabileceği gibi, iki ya da daha fazla sayıda metot ile alınan ölçümler de olabilir (Çizelge 1.1). Ölçümler sürekli olduğunda, ilk durumda, metot-içi uyum, ikinci durumda ise metotlar-arası uyum, sınıf içi korelasyon katsayısı (SKK) ya da uyum ilişkisi katsayısı kullanılarak değerlendirilir (Ateş ve ark., 009). SKK aynı sınıfa ait ölçümler arasındaki ilişki miktarını belirlemek amacıyla geliştirilmiştir. Örneğin, bir batında doğan yavruların ağırlıkları (g) arasındaki ilişki, ikizlerin IQ değerleri veya kan basınçları arasındaki ilişkinin ölçümünde SKK kullanılır. 43

52 SKK, toplam varyansın grup-içi ve gruplar-arası varyans olarak ayrılması ile elde edilen varyans tahminlerinin kullanılarak elde edildiği bir korelasyon katsayısıdır (Bruton ve ark., 000). En temel tanımıyla SKK, deneklerden elde edilen ölçümlere dayanan varyansların oranıdır ve aynı sınıfa ait ölçümler arasındaki ilişki miktarını belirlemek amacıyla geliştirilmiştir (McGraw ve Wong, 1996). Çizelge 1.1. Sınıf içi korelasyon katsayısının hesaplanmasında kullanılan veri seti için uygun notasyonel veri seti ' DA SKK corr( y ij y ij ) (1.) DA Dİ Bu eşitlikte kullanılan, ifade etmektedir. DA ; denekler arası varyansı, Dİ ; denekler içi varyansı Üzerinde çalışılan veri, Çizelge 1.1 de de gösterildiği gibi, n değerlendirilen birim (denek) ve değerlendirilen birimler hakkındaki k farklı değerlendirmeden oluşmaktadır. Değerlendirilen birimlerin daha geniş bir populasyondan rastgele seçilmiş bir örneklem olduğu varsayılarak SKK nın tahmini değeri, bu veriye uygulanan varyans analizi sonucunda elde edilen kareler ortalamasına dayandırılmaktadır (McGraw ve Wong, 1996). 44

53 Temelleri ilk olarak Fleiss ve Shrout tarafından atılan SKK nın farklı deney düzenlerinde kullanılmak üzere geliştirilmiş çok sayıda türü bulunmaktadır. Buna bağlı olarak, çalışmanın tasarımı, amacı ve ölçümlerin elde edilme şekline bağlı olarak SKK hesaplamasında kullanılan farklı formüller mevcuttur Çalışmanın Tasarımına Göre SKK Tahminleri En uygun SKK nın seçimi için verilmesi gereken ilk karar, veri setinin tek yönlü ya da iki yönlü varyans analizi modellerinden hangisi kullanılarak değerlendirileceğidir (Ateş ve ark., 009). İlgilenilen veriye tek ya da iki yönlü varyans analizi uygulanmasına göre uygun korelasyon katsayısı seçilmektedir. Tek ya da iki yönlü varyans analizinden hangisinin kullanılacağına Çizelge 1.4 te verilen durumlar yardımıyla karar verilir. SKK çalışmalarında, denek faktörü her zaman rastgele faktör olarak değerlendirilirken; metotların, metotlar popülasyonundan rastgele olarak seçildiği ya da sabit olduğu varsayılır. Metot karşılaştırma çalışmalarında, karşılaştırılacak metotlar, çalışılan konuya özel metotlar olduğundan herhangi bir metotlar havuzundan rastgele seçilemez; yani karşılaştırılmak istenen rastgele olarak seçilmiş iki metot değil, özel olarak belirlenmiş (fixed) iki metottur. Klasik SKK çalışmalarında modelde her bir metoda ait ölçüm hatası aynı varsayılır ki bu hem çok güçlü bir varsayımdır hem de gerekçesi, dayanağı yoktur (Bland ve Altman, 1990). Bu durumda şöyle bir çıkarım yapılabilir; SKK çalışmalarında gözlemci uyumu ile ilgileniliyorsa, gözlemcinin etkisi modelin tanımlanmasında etkili olur. Eğer gözlemcinin etkisi rastgele ise, rastgele etki modeli, sabit ise karma etki modeli olarak tanımlanır. Ancak metot etkisi rastgele olamayacağından, bu tez çalışmasında yalnızca iki yönlü karma etki modeli incelenecektir. 45

54 İki Yönlü Karma Etki Modeli İki yönlü karma etki modeli, n sayıda denek, k sayıda metot ile değerlendirilir. Her bir denek üzerinden, çalışma için belirlenmiş olan k tane metodun her biri ile en az bir ölçüm alınır. Metot etkisinin sabit; yani metot havuzundan rastgele seçilmediği ve denek etkisinin rastgele olduğu varsayılır. Bu durumda, SKK yi tanımlamak için iki yönlü karma etkili ANOVA modeli kullanılır (Barnhart, 006): X ij d m h i = 1,,,n; j= 1,,.,k (1.3) i j ij Bu eşitlikte,, tüm ölçümler için kitle ortalamasını, d i denek etkisini, m j metot etkisini, h ij ise hata terimini gösterir. bağımsız olduğu, 0 ortalama ve teriminin ( h ij ) ise, bağımsız olduğu, 0 ortalama ve d i bileşeninin, modeldeki diğer bileşenlerden d varyansı ile normal dağıldığı varsayılır. Hata k h varyans ile normal dağıldığı varsayılır. m j 0 kısıtı altında m m j /( k 1) dir (Shrout ve Fleiss, 1979 ). j1 Çizelge 1.. Varyans analizi modelleri için varyans bileşenleri Değişim Kaynağı Serbestlik Derecesi Kareler Ortalaması Beklenen Kareler Ortalaması Denekler arası (DA) n-1 KO DA Denekler içi (Dİ) n (k-1) KO Dİ Metotlar arası (MA) k-1 KO MA Hata (n-1) (k-1) KO HATA k d m h n m h h h McGraw ve Wong un 1996 yılında yayınladıkları Forming Inferences About Some Intraclass Correlation Coefficient makalesinde etkileşim faktörü çalışmaya dahil 46

55 edilmişse de; bu tez çalışmasında, modeller elde edilirken, denek x gözlemci etkileşiminin etkisi ihmal edilecektir. İki yönlü karma etki modeli için SKK; Her bir metotla tek bir ölçüm alındığında, SKK(3,1) (1.4) d d m h Her bir metotla tekrarlı ölçümler alındığında, d SKK( 3, k) ( ) / k (1.5) d m h olarak hesaplanır. SKK değeri, k metot ya da gözlemci için [-(1/(k-1)), +1] metot ya da gözlemci için [-1, +1] arasında olmalıdır. Metotların uyumunu değerlendirmek için bulunan SKK değerleri Çizelge 1.3 yardımıyla yorumlanabilir. 47

56 Çizelge 1.3. SKK nın kabul edilebilir seviyeleri Sınıf içi korelasyon değeri Kabul edilebilir seviye mükemmel uyum yüksek uyum orta düzeyde uyum kabul edilemez düzeyde uyum SKK nin önemlilik testi 0 a karşı F 0 istatistiği kullanılarak yapılır. N denek sayısı olduğunda, (Bartko, 1994). KODA [(N-1), (N-1)] serbestlik derecesi ile F0 olarak hesaplanır KO HATA (SKK) ye ait ( 1 ) % güven aralığı için, F alt F0 /[ F1 / ;( N 1),( N 1)] F üst F0 [ F1 / ;( N 1),( N 1)] olur ve güven aralığı, ( F 1) /[ F 1] ( SKK) ( F 1) /[ F 1] alt alt üst üst olarak hesaplanır Çalışmanın Amacına Göre SKK Tahminleri SKK tahminleri, ilişkinin tutarlılık (consistency) ya da mutlak uyum (absolute agreement) olarak değerlendirilmesine bağlı olarak değişir. İki yönlü modellerde tutarlılık ve mutlak uyumun her ikisini de temel alan SKK tahminleri elde edilebilir. Tutarlılık ve mutlak uyum arasındaki kavramsal fark, ölçümlerden veya metotlardan kaynaklanan sistematik değişkenliğin nasıl değerlendirildiği ile açıklanır. Mutlak 48

57 uyum için SKK hesaplanırken, metotlar arasındaki sistematik değişkenlik dikkate alınır ve SKK formülünün paydasına metot varyansı, yani metotların ana etkisi eklenir. Bu şekilde elde edilen SKK, mutlak uyum olarak değerlendirilir. Ancak metotlar varyans kaynağı olarak kabul edilmiyorsa, SKK formülünün paydasında bu değişkenliğe ilişkin varyans yer almaz ve elde edilen SKK, tutarlılık ölçümü olarak değerlendirilir. (McGraw ve Wong, 1996; Ateş ve ark., 009). d SKK( mutlak uyum) (1.6) d m m h Mutlak uyumun değerlendirildiği çalışmalarda, aynı metot ile elde edilen tekrarlı ölçümlerin ya da farklı metotlar ile elde edilen ölçümlerin tamamen aynı olması istenir. Tutarlılığın değerlendirildiği çalışmalarda ise, elde edilen SKK tahminleri toplanabilirlik indeksidir ve bu indeks bir değişkenin (y) bir diğer değişkene (x) bir diğer sabit ile (y=x+b) eşitlenmesinin derecesini ölçer Kullanılan Ölçümlerin Elde Edilme Biçimine Göre SKK Tahminleri SKK hesaplanırken temel olarak tekrarlı ölçümler ve tekrarlı olmayan ölçümler olmak üzere tasarlanmış iki plan vardır. Her bir metot ile yalnızca bir ölçüm değeri elde ediliyorsa, yani metotlar arasındaki uyum tek bir ölçüm değerine göre inceleniyorsa tek (single), her bir metot ile her bir denekten çoklu ölçüm alınıp ortalama değerleri üzerinden uyum inceleniyorsa, ortalama (average) seçeneği kullanılmalıdır. Ortalamalar ile uyum inceleniyorsa, sonuçlar tek ölçüme göre daha güvenilir olur. Bunun sebebi, çoklu ölçümler ile elde edilen sonuçların daha güvenilir olmasıdır. Ortalama seçeneğine bağlı olarak SKK tahmini yapılırken, denekler içi varyans terimi, kullanılan ölçüm sayısına bağlı olarak düzeltilir. Tek ölçüm güvenilirliği ile ortalama ölçüm güvenilirliği arasında şöyle bir bağıntı vardır: 49

58 krtek r ortalama (1.7) ( k 1) r 1 tek Bu bağıntı Spearman-Brown kestirim formülü olarak adlandırılır. Burada, r tek tek ölçüm güvenilirliğini, r ortalama ise ortalama ölçüm güvenilirliğini göstermektedir. Bu formülden k çekildiği zaman; k rtek (1 rortalama) (1.8) r (1 r ) ortalama tek elde edilir. Bu formülde k, ortalama ölçüm (average measure) için güvenilirliğinin, güvenilir bir şekilde hesaplanması için uygun olan tekrar sayısını vermektedir. Ayrıca bu formülde yer alan r tek ve r ortalama ya geçmiş çalışmalardan yararlanılarak ya da bir pilot çalışmadan yararlanılarak hesaplanır (McGraw ve Wong, 1996). Bu bölümde, çalışmanın tasarımına, amacına ve ölçümlerin elde ediliş biçimine göre hesaplanabilecek olası farklı SKK tahminleri özet olarak tabloda gösterilmiştir. 50

59 Çizelge 1.4. Çalışmanın tasarımına, amacına ve ölçümlerin elde edilme biçimlerine göre hesaplanabilecek farklı SKK türleri SKK Türleri Tanım SKK(3,1) C Her bir metot ile her denekten ölçüm alınır. Metot etkisi sabittir. SKK, tek bir ölçüm kullanılarak hesaplanır. Tutarlılık tanımına göre SKK hesaplanır. SKK(3,1) A Her bir metot ile her denekten ölçüm alınır. Metot etkisi sabittir. SKK, tek bir ölçüm kullanılarak hesaplanır. Mutlak uyum tanımına göre SKK hesaplanır. SKK(3,k) C Her bir metot ile her denekten ölçüm alınır. Metot etkisi sabittir. SKK, k ölçümün toplamı ya da ortalaması kullanılarak elde edilir. Tutarlılık tanımına göre SKK hesaplanır. SKK(3,k) A Her bir metot ile her denekten ölçüm alınır. Metot etkisi sabittir. SKK, k ölçümün toplamı ya da ortalaması kullanılarak elde edilir. Mutlak uyum tanımına göre SKK hesaplanır. Bu tabloda SKK değerlerine ilişkin ilk terim model türünü (3: İki yönlü karma etki modeli), ikinci terim kullanılan ölçümlerin elde edilme biçimini (1: tek ölçüm, k: toplam/ortalama ölçüm) göstermektedir. SKK (*,*) C, tutarlılık tanımına göre; SKK (*,*) A ise mutlak uyum tanımına göre hesaplanan SKK tahminini ifade etmektedir (Ateş ve ark., 009). Literatürde, metot içi ve metotlar arası uyumu değerlendirirken en sık kullanılan güvenilirlik ölçütü SKK dır ve SKK tahminleri MEDCALC, SPSS gibi paket programlar yardımıyla kolaylıkla hesaplanabilir. 51

60 Concordance Korelasyon Katsayısı (Concordance Correlation Coefficient) Metot karşılaştırma çalışmalarında uyumu değerlendirmek için sıkça kullanılan yöntemlerden biri de Concordance korelasyon katsayısıdır (CKK). CKK ilk olarak, Lin (1989) tarafından sürekli veriler kullanıldığında metotlar arasındaki uyumu değerlendirmek amacıyla geliştirilmiştir. Son zamanlarda çıkan makalelerde; örneğin, Chinchilli ve arkadaşları (1996) metot karşılaştırma ve tekrarlanabilirlik çalışmaları için Concordance korelasyon katsayısını önermişlerdir. Ayrıca Zar (1996) çalışmasında, Concordance korelasyon katsayısının, t testine, Pearson moment çarpım korelasyon katsayısına, regresyon ve varyasyon katsayısına göre olan üstünlüklerine değinmiştir. Lin (1989) de, CKK nin asıl avantajının metot karşılaştırma ve tekrarlanabilirlik çalışmalarında sistematik yanlılığı ve rastgele hatayı göz önüne alması olduğunu ileri sürmüştür. (Atkinson ve ark., 1997). Metot karşılaştırma ve tekrarlanabilirlik çalışmalarında korelasyon katsayısının kullanılması en geniş olarak Bland ve Altman (1986, 1995) tarafından eleştirilmiştir. Bunun yanında, SKK nın kullanılması ise denekler arasındaki değişkenliğin tamamını ölçmesi ve doğruluğu (ölçmek) konusunda yetersiz olması nedeniyle Atkinson (1995), Lin (001), Barnhart ve Williamson (001) tarafından eleştirilmiştir. Bu yöntemlerle ilgili esas problem, örneklem heterojenliğine çok duyarlı olmalarıdır. Bu durumda, geniş varyasyonlu bir örneklemde, çok yüksek değerli r elde etmek çok kolay olur. Heterojenlik uyum çalışmalarında çok sık karşılaşılan bir problemdir. Çünkü araştırmacılar metodun sonuçlarını değişkenin tüm değişim aralığında denemek isterler. Örneğin, Chinchilli ve arkadaşları (1996) tarafından verilen örnekte kolestrolün dağılım genişliği 50 ile 350 mg/dl arasındadır. Heterojenliğe karşı olan bu duyarlılık, biyolojik ölçüm araçlarının geçerlilik ve tekrarlanabilirliklerinin yanlış ölçülmesine sebep olur. SKK ve CKK arasındaki en belirgin farklardan biri de, CKK nin metotlar ile elde edilen ölçümlerin yerlerinin değiştirilemediği durumlarda kullanılmasıdır. Ancak, iki yönlü karma modelde, mutlak uyuma ilişkin SKK, CKK ile benzer sonuçlar verir (Atkinson ve ark., 1997; Bland ve Altman, 1986, 1995; Corrasco ve Jover, 003, Lin 1983 ). 5

61 CKK, kesim noktasının sıfır olduğu ve eğimin 1 olduğu kısıtları altında aynı ölçek ile ölçülmüş X ve Y değişkenleri arasındaki doğrusal (lineer) ilişkiyi; yani her bir ölçüm çiftinin 0 45 lik açı ile çizilen doğruya olan uzaklığını değerlendirir. CKK yi, Pearson korelasyon katsayından ayıran bu kısıttır. Pearson korelasyon katsayısında böyle bir kısıtlama yoktur (Lin, 1989; Chichilli ve ark., 1996). Her bir metot ile elde edilen ölçümler Y i 1 ve Y i (i=1,,, n); metotlara ait ölçümlerin ortalama vektörü 1, ) ve kovaryans matrisi, ( ile normal dağılımdan bağımsız olarak seçilmiş örnek çiftleri olsun. Lin (1989), X ve Y arasındaki uyumun derecesi farkların karelerinin beklenen değeri ( E[( Y 1 Y ) ]) ile karakterize etmiştir. ( ) E [( Y1 Y ) ] ( 1 ) (1 ) 1 Bu formülde,, Pearson korelasyon katsayısıdır. Bu ifade aynı zamanda 0 45 lik doğrudan dikey farklılıkların karelerinin beklenen değerlerine eşittir. Eşitlik ^ çizgisinden herhangi bir ayrılış 1 olmasına neden olur (Lin, 1989). C Buna göre CKK ( ), C cov( Y, Y ) 1 1 C C b E[( Y Y Y Y 1 ) ] cov( 1, ) 1 ( 1 ) (1.9) 53

62 olarak formüle edilir. Bu formülde, 1 E( Y 1 ), E( Y ), 1 var( Y 1 ), var( Y ) ve 1 cov( Y1, Y ) dır. C, +1 ve 1 arasında değişir. -1, negatif yönlü mükemmel bir uyumu ifade ederken; 0, uyumun olmadığını; +1 ise, pozitif yönlü mükemmel uyumu ifade eder. C b [( 1/ u ) / ] 1 1 / u ( 1 ) / 1 dir. C b, yan düzeltme faktörü olarak adlandırılır ve eşitlik doğrusunun regresyon denkleminden elde edilen doğruya uzaklığının ölçüsü olarak tanımlanır. C b ye doğruluk ölçüsü (measure of accuracy) de denebilir ve 0 ile 1 arasında ( 0 C 1) değer alır. C b =1 olması, eşitlik doğrusundan ayrılış olmadığı anlamına gelmektedir. Eşitlik doğrusundan herhangi bir ayrılış 1 olsa bile 1 olmasına neden olur (Lin, 1989). C b CKK ( ), aşağıdaki özellikleri taşır: C -1 ile +1 arasında değer alır ve Pearson korelasyon katsayısının mutlak değerinden daha büyük bir değer alamaz. Yani, 1 1 c Pearson korelasyon katsayısının sadece sıfıra eşit olduğu bir durumda CKK da sıfıra eşit olacaktır. Ortalamalar ve varyanslar birbirine eşit ise, C, Pearson korelasyon katsayısına eşit olur. Yani, X Y ve X Y olduğu durumda C olur. Sadece aşağıdaki durumlarda 1 olur. 1 0 X Y X Y C ya da 1, X Y ve X Y ya da X Y 54

63 Metotlar ile elde edilen ölçüm çiftleri arasında mükemmel bir uyum (örneğin, 1, 1;, ; 3, 3; 4, 4; 5, 5) var ise 1 veya mükemmel ters yönde bir ilişki (örneğin, 5, 1; 4, ; 3, 3;, 4; 1, 5) var ise C 1olur. C n bağımsız örneklem çifti için, C nin örneklem tahmini, S ^ 1 c (1.30) S1 S ( Y 1 Y ) olur. Bu formülde, ve S Y 1 n j Y ij n i1 1 1, S j ( Yij Y j ), j= 1, (1.31) n i1 n 1 ( Yi1 Y 1)( Yi Y ) n i1 (1.3) dir. C ile ilgili istatistiksel çıkarsama yapabilmek için, Lin (1989) iki değişkenli normal dağılım gösteren örneklemler için ters hiperbolik tanjant dönüşümünün (ya da Z dönüşümünün) kullanılmasını önerir. Z dönüşümü, Z 1 1 C tanh 1 ( C ) ln (1.33) 1 C şeklinde elde edilir. 55

64 Z nin ^ Z kestirimini bulmak için, C nin yerine ^ C konulur. ^ Z transformasyonu yapılmasının sebebi, ^ Z nin, ^ C den daha iyi asimtotik özellikler taşımasıdır. Lin (1989), ^ Z nin asimtotik varyansını aşağıdaki gibi tanımlar: (1 ) C 4C (1 C ) C ^ (1.34) Z n (1 C ) (1 C ) (1 C ) Bu formülde, güven aralığı, 1 ve 1 ( 1 ) dir. Z için asimtotik %100(1- ) 1/ 4 1 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ( Z L, Z U ) ( Z Z tn,1 /, Z Z tn,1 / ) ^ ^ olur. Metotların uyumunu değerlendirmek için bulunan CKK değerleri Çizelge 1.5 yardımıyla yorumlanabilir. Çizelge 1.5. CKK nın kabul edilebilir seviyeleri Concordance korelasyon değeri Kabul edilebilir seviye > 0.99 mükemmel uyum yüksek uyum orta düzeyde uyum < 0.89 kabul edilemez düzeyde uyum 56

65 Regresyon Yöntemleri Klinik çalışmalarda, ele alınan iki metot arasındaki uyumu araştırmada yaygın olarak kullanılan yöntemlerden birinin de regresyon yöntemi olduğu dikkat çekmektedir. Ele alınan iki metotla elde edilen ölçümler dikkate alındığında, metotlardan herhangi birisi bağımlı, diğeri bağımsız değişken olarak düşünülür. Bu durumda, klasik regresyon yaklaşımında En Küçük Kareler (EKK) yöntemi varsayımına göre bağımsız değişkenin herhangi bir ölçüm hatası içermediği, yani standart sapmasının sıfır olduğu, ortaya çıkan hataların bağımlı değişken olarak seçilen metottan kaynaklandığı ve bağımlı değişkene ait standart sapmanın ölçüm aralığı boyunca sabit olduğu varsayılmaktadır ve regresyon denklemindeki eğim katsayısı sıfıra karşı sınanmaktadır. Ancak, her iki metot ile elde edilen ölçümlerin de hata içermesinin mümkün olabileceği düşünüldüğünde, klasik regresyon analizi yaklaşımının araştırmayı yanlış sonuçlara götürmesi kaçınılmaz olacaktır. Bu noktadan yola çıkılarak, yani her iki metot ile elde edilen ölçümlerin de hata içerebileceği düşünülerek kurulan regresyon modelleri, literatürde Tip II regresyon modelleri olarak ifade edilmektedir ve bu tez çalışmasında Tip II regresyon modellerinden olan Deming Regresyon ve Passing-Bablok yöntemleri incelenecektir Deming Regresyon Adını Alman araştırmacı Edwards Deming dan alan bu yöntemin temelleri, Deming in 1943 yılında yazdığı Statistical Adjustment of Data isimli kitabında, En Küçük kareler (Ordinary Least-Squares) regresyon yönteminin eksik yanlarını ele alması ile atılmıştır. Bu yöntem, X ve Y değişkenlerinden hangisinin bağımlı değişken olarak alınacağının bilinmediği durumlarda, her iki değişkendeki hataların da dikkate alınması gerektiğinin vurgulanması üzerine geliştirilmiştir. 57

66 Klinik çalışmalarda son yıllarda oldukça önerilen bir yöntem de Tip II regresyon yöntemlerinden biri olan Deming regresyondur. Deming (1943) çalışmasında her iki değişkenin de hatalı ölçümlere sahip olması durumunda gözlem değerlerine en iyi uyacak doğru denklemini verecek fonksiyonun minimize edilmesini önermiştir. EKK analizinde Şekil 1.10 te de görüleceği gibi sadece bağımlı y değişkenine ilişkin hata n i1 D n ^ yi y i1 i minimize edilmeye çalışılıp en uygun regresyon doğrusunu bulmak için b 0 (eğim) ve b 1 (kesim) noktası bulunur (Cornbleet ve Gochman, 1979). y 0 1 b b x (1.35) Deming regresyon tekniğinde her iki değişkenin içerdiği hatalar eş zamanlı olarak minimize edilmeye çalışılır. Deming regresyon ve EKK regresyon arasındaki fark Şekil 1.10 teki grafikte de açıkça görülebilir. Deming regresyon tekniğinde minimize edilmek istenen HKT değeri Eşitlik 1.35 teki gibi hesaplanır. ^ ^ HKT ( X i X i ) ( Yi Y i ) (1.36) Deming regresyona ait regresyon doğrusunu kestirmek için Eşitlik 1.36 da görülen değerinin bilinmesi gerekir. değeri, karşılaştırılacak olan iki metodun varyansları oranıdır. Bu değer Eşitlik 1.37 de görüldüğü gibi hesaplanır. S (1.37) S ex ey Bu formülde S ex ve ilişkin hataların varyanslarıdır. S ey sırası ile X ve Y metotları ile elde edilen ölçüm değerlerine 58

67 Deming regresyon yönteminde, X ve Y metotlarının hataların Gaussian (normal) dağıldığı varsayılır. Deming regresyon yöntemi kullanılarak metotlar karşılaştırılmak isteniyorsa ilk olarak değeri bilinmelidir., sapmanın karesinin toplamlarını doğru üzerinde minimize ederek açının belirlenmesine olanak sağlar. Deming regresyon yönteminde, her iki metot ile elde edilen ölçümlerin standart sapması önemli ölçüde birbirinden farklı olabilse de, simgesi ile gösterilen iki varyansın oranı sabit (nonconstant) kabul edilmiştir. Varyans oranlarının sabit olduğu varsayıldığında, bu tekniğe Standartlaştırılmış Temel Bileşenler Analizi denir (Linnet, 1993). Ancak metot karşılaştırma çalışmalarında bazı durumlarda araştırmacı karşılaştırılacak X ve Y metotlarının her ikisi hakkında da bilgi sahibi olmayabilir ve bu metotlar ile elde edilen ölçüm değerlerinin varyansının hangisinin payda hangisinin paydada olacağını bilemeyebilir. Bu durumda, araştırmacı değerini 1 olarak alır. Buna ek olarak her bir metot ile tek bir ölçüm elde edilmesi durumunda da genellikle değeri 1 alınır. değerinin 1 olarak ele alınması durumunda Optimal Deming Regresyon yöntemi söz konusu olmaktadır. =1 olduğunda Şekil 1.10 teki gibi bahsedilen açı 0 90 olur (Linnet, 1998; Saraçlı, 008). 59

68 Şekil Deming Regresyon ve EKK regresyon yöntemlerinde hata değerlerinin minimize edilmesi Lamda değeri 1 e eşit olduğunda, yani her bir metot ile elde edilen ölçüm değerlerinin varyansı sabit olduğunda, gözlem noktasının doğruya olan dik uzaklığı söz konusu olmakta ve bu durumda gözlem değerlerinden regresyon doğrusuna çizilen dikey ve yatay uzaklıklar sonucunda oluşan üçgen ikizkenar dik üçgen olmakta, bu da Deming regresyon sonuçlarının ortogonal regresyon yöntemi ile aynı olduğu anlamına gelmektedir (Saraçlı, 008; Saraçlı,ve ark., 009). Deming regresyonda, x ve y değişkeni için ayrı ayrı hata değeri ^ A x i xi ve B ^ y i y Gochman, 1979). i şeklinde bulunur. Bu durumda, C A B olur (Cornbleet ve Deming regresyon yönteminde, tahmin edilmek istenen regresyon denklemine ait eğim katsayısı olan 1, Eşitlik 1.7 yardımı ile elde edilmektedir. 60

69 q u u q 4p 1 (1.38) p Bu formülde, u i x x q i y y p ( x x)( y y) i i olarak elde edilir. Kesim noktası olan 0 katsayısı ise EKK regresyon yöntemine benzer bir şekilde Eşitlik 1.39 daki gibi elde edilir. y x 1 (1.39) 0 Deming regresyonda, sabit terim ve eğim katsayısı için sunulan genel formülasyonlar pratikte oldukça karışıktır. Eğim ve kesim noktasına ait standart hatanın tahmini için ise birçok prosedür önerilmektedir. Eğim ve kesim noktaları ile bu değerlerin standart hatalarının hesabı için normal dağılım varsayımının sağlanmasına gerek duyulmayan, yani parametrik olmayan bir yöntem olan Jacknife gibi bilgisayar tabanlı bir yöntem kullanılabilir (Linnet, 1993). Tez çalışmasının bu bölümünde, literatürde en sık rastlanan EKK regresyon yönteminin metot karşılaştırma çalışmalarında kullanılması durumunda hatalı sonuçlar verebileceği üzerinde durulmuş; yerine Deming regresyon yönteminin kullanılmasının avantajları sunulmuştur. 61

70 Passing - Bablok Yöntemi Passing-Bablok regresyon yöntemi parametrik olmayan Tip II regresyon yöntemlerinden biridir ve diğer Tip II regresyon yöntemleri gibi her iki metot ile elde edilen ölçümlerin bir miktar hata ile elde edilebileceği ihtimalini göz önünde bulundurur. Parametrik olmayan bu yöntem ile ilgili hesaplamalar ölçüm değerlerinin sıra numaralarına bağlı olarak yapılır ve test metodu ile referans metot (X ve Y metotları) ile elde edilen verilerin bağımsız olduğu varsayılır (Magari, 00). Passing ve Bablok (1983), eğim ve kesim noktasının tahminini aşağıdaki eşitlikler yardımıyla yapmıştır. n tane x, y ) ölçüm çifti olduğunda ve X, Y ) ise bu ( i i değerlerin beklenen değerleri olduğunda, ( i i b ij yi y j 1 i j n (1.40) x x i j ve sırasıyla X ve Y metotlarıyla elde edilen ölçüm değerlerinin aynı dağılımdan gelen rastsal hata değerleri olmak üzere, elde edilmek istenen Passing-Bablok regresyon denklemine ilişkin eğim katsayısı ve kesim katsayısı Eşitlik ten yararlanılarak hesaplanır (Passing ve Bablok, 1983): b ij Y X i i Y j X j i i j j ve d X X Yi 0 1X i ij i j olduğundan, 6

71 b bd d ij ( i j ) b dij ( i j ) d ij ij ( i j ) b ( i j b ij ) d b d ij ij z ij z ij (1.41) z ij ve z ij, bağımsız ve aynı dağılımdan gelen hata değerlerini göstermektedir. 1 b N 1 K 1. b N K b N 1 K, N tek sayı ise, N çift sayı ise (1.4) Bu formülde N örneklem genişliği, K ise b ij 1 olan b ij değer sayısıdır. Bu yöntem ile elde edilecek regresyon denklemine ait sabit terim ( 0 ) aşağıdaki eşitlik yardımıyla bulunur (Saraçlı ve Çelik, 011). 0 med y i 1x i (1.43) n tane x, y ) ölçüm çifti olduğunda ve X, Y ) ise bu değerlerin beklenen ( i i değerleri olduğunda, ( i i Yi 0 1X i veya X i A BYi (1.44) Yukarıda 0 ve 1 in tahmin edicisi olan değerler aşağıdaki özellikleri gösterir (Passing ve Bablok, 1983): 63

72 1 B ve 1 0 A 1 Bu yöntemin uygulamada verdiği sonuçlar incelendiğinde, Deming regresyon yöntemi kadar etkili olduğu söylenemez (Saraçlı, 008). Bu tez çalışmasının amacı, klinik araştırmalarda referans metot yerine önerilen test metodunun ölçüm değerlerinin, referans metot ile elde edilen ölçüm değerleri ile uyumunun uygun istatistiksel yöntemler kullanılarak değerlendirilmesidir. Bu istatistiksel analizler sonucunda, karşılaştırılan metotların değişimli olarak birbirleri yerine kullanılabileceği ya da test edilen metodun kullanılabilir olduğu sonucuna varılır. 64

73 . GEREÇ VE YÖNTEM.1. Uygulama Verisi Çalışmamızda iki ayrı veri seti üzerinde uygulama yapılmıştır. Bu verilerin elde edildiği metotların birbirleriyle ne derece uyumlu sonuçlar verdiğini bulmak için Bland-Altman yöntemi, Sınıf-İçi Korelasyon Katsayısı, Concordance Korelasyon Katsayısı, Deming Regresyon ve Passing-Bablok Regresyon Yöntemleri kullanılmıştır. Veri 1. Her bir metot ile her bir denek üzerinden tek ölçümün alındığı veri seti Veri 1, Alanay ve arkadaşlarının 009 yılında yaptıkları çalışmaya ait verilerdir. Bu çalışmada, kemikteki proximal thoracic (PT), main thoracic (MT) ve thoracolumbar (TL) eğriliklerinin esneklik oranları, ameliyat öncesinde referans metot olduğu bilinen Bending X Rays (BXR) metodu ve ameliyat sırasında Truga metodu ile ölçülmüştür. Bunların yanında, PT, MT ve TL değerleri ameliyat sonrasında da ölçülerek gerçek değerler elde edilmiştir. Burada amaç, Bending ve Truga metotlarının gerçek değerler ile ne kadar uyumlu olduğunu tespit etmektir. Bland-Altman yöntemi kullanılarak, Bending ve Truga metotları ile elde edilen TL değerleri ayrı ayrı gerçek TL değerleri olan Post-op değerler ile karşılaştırılarak hangi metodun gerçek değerlerle daha uyumlu sonuçlar verdiğine bakılmıştır. Bending ve Truga metotları kullanılarak elde edilen MT değerleri ise Sınıf-İçi Korelasyon Katsayısı, Concordance Korelasyon Katsayısı, Deming ve Passing- Bablok regresyon yöntemleri kullanılarak karşılaştırılmıştır. 65

74 Bending ve Truga metotları kullanılarak elde edilen PT değerleri ise Deming regresyon yöntemi ile incelenmiş ve daha sonra neden bu değerleri Bland-Altman yöntemi ile değerlendirmenin daha iyi olacağı anlatılmıştır. Veri. Tekrarlı ölçümlere ilişkin yöntemlerin incelendiği veri seti Tekrarlı ölçümlere ilişkin bu veriler Alanay ve arkadaşlarının 007 yılında Original Article dergisinde yayınlanan Radiographic measurement of sagittal plane deformity in patients with osteoporoticspinalş fractures evaluation of intrinsic error adlı makalesinden alınmıştır. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi nde yapılan bu çalışmada, yaşlı bireylerde Osteoporotic Vertebral Compression Fracture (OVCF) hastalığından kaynaklanan, lokal sagital alan deformasyonunu değerlendirmede kullanılan 4 farklı metodun uyum düzeyinin incelenmesi amaçlanmıştır. Tekrarlı ölçümlerle çalışıldığı için uygulamada yalnızca Bland-Altman, Tekrarlanabilirlik ve Sınıf-İçi korelasyon katsayısı yöntemleri ile metotların uyumu incelenmiştir. Bu metotlar ile ilgili açıklamalar Şekil.1 ve Çizelge.1 de gösterilmiştir. 66

75 Şekil.1. Kifotik deformasyonu ölçmek için kullanılan metotlar Çizelge.1. Kifotik deformasyonu ölçmede kullanılan metotların tanımları Metotlar Tanım a. Metot 1 Çatlak omurganın alt ve üst plağı arasındaki açıyı ölçer. b. Metot Çatlak omurganın yalnızca alt plağı ve çatlağın hemen üstündeki omurganın alt plağı arasındaki açıyı ölçer. c. Metot 3 Çatlak omurganın aşağısındaki omurun üst plağı ile çatlak omurganın yukarısındaki omurun alt plağı arasındaki açıyı ölçer. d. Metot 4 Çatlak omurganın aşağısındaki omurun alt plağı ile çatlak omurganın yukarısındaki omurun üst plağındaki açıyı ölçer... Veri analizinde Kullanılan Programlar Çalışmamızda veri analizi için ağırlıklı olarak MedCalc paket programı kullanılmıştır. Bu program biyomedikal araştırmalar için geliştirilmiş bir program olup diğerlerine göre metot karşılaştırma yöntemlerine daha fazla yer verilmiştir. 67

76 MedCalc programının yanı sıra Analyse-it ve SPSS paket programlarından da yararlanılmıştır. MedCalc Programının Ana Ekranı MedCalc paket programının ana menüsü Şekil. de görüldüğü gibidir. Dosya açmak için menüden File Open seçilip veri dosyası sisteme aktarılabilir veya File New seçilerek veriler elle girilebilir. Veriler açıldıktan ya da oluşturulduktan sonra Şekil.3 te görüldüğü gibi Statistics menüsünden yapılmak istenen analiz seçilebilir. Şekil.. MedCalc programının ana menüsü 68

77 Şekil.3. MedCalc programında metot karşılaştırma menüsü 69