Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri. Dr Güray Saydam EÜTF Hastanesi Hematoloji BD

Transkript

1 Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri Dr Güray Saydam EÜTF Hastanesi Hematoloji BD

2 Sağ Kalan Hastalar (%) Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri: Engelleyici ve Yaşamı Tehdit Eden Kronik Hastalık ABD de tahmini 4,000 6,000 hasta. 1 5 yıllık mortalite: %35 2 Tüm yaşlarda tanı konulmuştur Medyan yaş 30 ların başıdır 3, PNH li 80 hastada Tanı Zamanından sonra İstatistiksel Sağ Kalım 2 Yaş ve cinsiyet eşleştirilmiş kontroller Yaşam kalitesi azalır 5 İlerleyici hastalık PNH Hastaları Tanıdan Sonra Geçen Yıl Yaş ve cinsiyeti eşleştirilmiş kontrol grubunun beklenen sağ kalım süresi karşılaştırma amacıyla gösterilmiştir. (Hillmen et al 1995). Hastaların yarısının < %30 klona sahip olduğu bir hasta popülasyonunda, 7 hastadan biri 5. yılda öldü (de Latour et al. Blood. 2008; 112: ) 1. Hill A et al. Blood. 2006;108(11): 290a. Abstract Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333: Nishimura JI, et al. Medicine. 2004;83: Socié G et al. Lancet. 1996;348: Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:

3 Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri Paroksismal değildir Semptom bulunmasa bile, hemolizin yıkıcı ilerleyişi devam eder Noktürnal değildir PNH daki hemolizin belirlenmesi zordur ve günün 24 saati sabit şekilde bulunur Hemoglobinüri daha düşük yaygınlıkta görülen komplikasyonudur Hastaların ¾ ü hemoglobinüri olmadan gelir 1 1. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:

4 AdBoard Master_Sept 14,

5 PNH daki Defekt Hematopoetik kök hücredeki PIG A geninin Somatik Mutasyonu GPI ya bağlanan tüm proteinlerin hücre yüzeyine bağlanmasını önler CD59 RBC lere kompleman aracı lizis karşısında bir savunma kalkanı oluşturur Membrana saldırı kompleksinin oluşumunu inhibie eder CD55 C3 konvertazların oluşumunu önler ve instabilitesini güçlendirerek kompleman mekanizmasını zayıflatır CD59 GPI-çapası CD55 1. Adapted from: Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol. 2002;55: Brodsky R. Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p

6 6

7 7

8 Geçmişte bir Hemolitik Anemi olarak Görüldü Normal kırmızı kan hücreleri, terminal kompleman inhibitörlerinin oluşturduğu bir kalkanla kompleman saldırısından korunur Bu koruyucu kompleman inhibitörü kalkanı olmaksızın, PNH kırmızı kan hücreleri yıkılır Kompleman Aktivasyonu Azalmış Kırmızı Hücre Kütlesi Sağlam RBC Serbest Hemoglobin Anemi 1. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106: Brodsky R Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p Rother RP et al. JAMA. 2005;293: Socie G et al. Lancet. 1996;348: Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:

9 Proksimal Terminal 9 Komplemana Genel Bakış Kompleman Mekanizması C3 C3a C3b C5 C5b C5a Membran Saldırı C5b-9 Kompleksi Cause of Hemolysis PNH da in PNH Hemoliz Nedeni

10 PNH Eritrosit Membranında Multimerik C9 Lezyonları 10

11 11 PNH ın Klinik Görünümleri Hemoliz Tromboz Eksik hematopoez

12 İlk Başvurudaki Periferal Kan Anormallikleri Tek Başına Anemi Anemi ve Trombositopeni Anemi ve Nötropeni Pansitopeni % De Latour RP et al. Blood 2008;112:

13 Percent of Patients Hipoplastik Kemik İliğinde PNH ve BMF nin Aynı Anda Gelişmesi AA nin % 75 ila % 70 inde PNH hücreleri tespit edildi1, 2, 3 MDS hastalarının % sinde PNH hücreleri tespit edildi 2,3 Diğer kemik iliği yetmezliklerinin % 50 sinde PNH hücreleri tespit edildi 3 80% 70% 69,6% Aplastic Anemia 60% 56,3% N= % 40% 30% Primary End Point 25,1% 20% 10% 12,4% 0% PNH Cell size (%) 1. Sugimori C et al. BJH. 2009; 147: ; 2. Sugimori C et al. Blood (107): ; 3. Galili N et al. JCO. 2009; Abstract

14 AA yı Temsil eden Popülasyonda PNH Klonunun Genişlemesi Takip başlangıcında Takibin sonunda n = 75 Geçiş Paterni n (%) (Klasik PNH) (8) (%11) Genişleme 13 (%17) PNH+ Hastalar Israrcı 44 (%59) Yeni gelişmiş 5 (%4) n = 114 Gözden kaybolma 18 (%24) PNH- Hastalar 109 (%96) Sugimori C et al. BJH. 2009; 147:

15 PNH Klonunun Genişlemesindeki Basamaklar Adım 1 PIG-A nın Somatik Mutasyonu Adım 2 İmmünolojik Saldırı Seçici Hasar Adım 3 Büyüme Avantajı GPI dan yoksun Hücre Seçili Hücreler Genişlemiş Hücreler Normal Hematopoetik Kök Hücreleri GPI-Çapasının Yetmezliği İmmünolojik Seçim Beniign Tümöre Benzer Genişleme Seçim yeterli değil Klinik PNH ile sonuçlanması için klon büyüklüğünün genişlemesi gerekli Genişleme diğer bir somatik mutasyona bağlı olabilir Hem seçim hem de genişleme gerekliliği PNH ın nadiren meydana gelmesini açıklayabilir Adapted from Inoue N et al, Int J Hematol 2003;77 p107 15

16 Kronik Hemoliz ve Serbest Hemoglobinin Neticeleri Normal kırmızı kan hücreleri, terminal kompleman inhibitörlerinin oluşturduğu bir kalkanla kompleman saldırısından korunur Bu koruyucu kompleman inhibitörü kalkanı olmaksızın, PNH kırmızı kan hücreleri yıkılır Tromboz Böbrek Yetmezliği Pulmoner Hipertansiyon Sağ Kalım üzerinde Anlamlı Etki Kompleman Aktivasyonu Abdominal Ağrı Dispne Sağlam RBC Serbest Hemoglobin Disfaji Yorgunluk Morbidite Üzerinde Anlamlı Etki Hemoglobinüri Anemi Erektil Disfonksiyon 1. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106: Brodsky R Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p Rother RP et al. JAMA. 2005;293: Socie G et al. Lancet. 1996;348: Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137: Lee JW et al. Hematologica (s2): Abstract #505 and Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3): Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:

17 PNH, Kronik Hemolizin İlerleyici Hastalığıdır PNH Semptomu İnsidans Oranı (%) %41 Disfaji 1 %47 Pulmoner Hipertansiyon 2 %66 Dispne 1 %57 Abdominal Ağrı 1 %64 Kronik Böbrek Yetmezliği 3 %47 Erektil disfonksiyon 1 %26 Hemoglobinüri 4 %40 Tromboz 5 %89 Anemi 6 %96 Yorgunluk, Bozulmuş QoL 1 1. Meyers G et al. Blood. 2007;110(11):Abstract Hill A et al. Br. J. Hematol. 2010; 149(3): Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85: International PNH Interest Group. Blood. 2005;106(12): Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333: Nishimura J et al. Medicine. 2004;83(3):

18 PNH Tanısının Konulması Güç Olabilir Tanıdaki gecikmeler 1 yıl ila 10 yılın üzerindeki bir süre arasında değişmektedir 1 Hastaları olası tüm semptomlar açısından doğrudan sorgulayın Klinik Bulgular veya Belirtiler İnsidans Oranı (%) Tromboz % 40 1 Dispne % 66 2 Pulmoner Hipertansiyon % 47 6 Kronik Böbrek Hastalığı % 64 3 Abdominal ağrı % 57 2 Anemi % 88 4 Yorgunluk, bozulmuş QOL % 96 2 Hemoglobinüri (ilk gelişte) % 26 5 Disfaji % 41 2 Erektil Disfonksiyon % Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333: Meyers G et al. Blood. 2007;110(11):Abstract Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85: Nishimura J et al. Medicine. 2004;83(3): International PNH Interest Group. Blood. 2005;106(12): Hill A et al. BJH. 2010; 149(3):

19 19 Hemolizi Belirleyen Etmenler Anormal hücrelerin oranı Anormallik tip III karşısında tip II Komplemanın aktivasyonu

20 PNH Tip RBC lerin Tanımı Tip I hücreler Normal CD59 ekspresyonlu normal RBC ler Dolaşımdaki sağ kalım: gün 1,2 Tip III hücreler Tam CD59 yetmezliği olan PNH klonu Dolaşımdaki sağ kalım: 20 gün 1,2 Tip II hücreler Tam yetmezlik (Tip III hücreler) ve kısmi CD59 yetmezliği olan PNH klonu Dolaşımdaki sağ kalım: 45 gün 1,2 1. Rosse WR Reviews in Molecular Medicine 1997; 76: Rosse WF Blood 1971; 37:556 20

21 21 Hemolizi Belirleyen Etmenler Anormal hücrelerin oranı Anormallik tip III karşısında tip II Komplemanın aktivasyonu

22 Komplemanı İn vivo Aktive Eden Unsurlar Olağan şekilde çalışırken kendiliğinden aktivasyon Alternatif yolak Kronik hemoliz Gİ kanal kaynaklı endotoksine maruziyet artmış masif hemoliz riskine yol açar Diğer enfeksiyonlar, cerrahi, travma, hamilelik Mastellos D et al. Immunologic Res. 2003; 3: ; Mergenhagen STE et al. J of Inf Dis. 1973; 128:S86. Chenoweth DE et al. N Engl J Med. 1981; 304: Girardi G. Am J Reprod Immunol. 2008; 59:

23 23 PNH da Hemoliz İntravasküler Hemoliz Hemoglobinemi Nitrik Oksidin Yakalanması

24 Nitrik Oksidin (NO) Faaliyeti Nitrik Oksit Düz kasların gevşemesi, vazodilatasyon, artmış kan akımı Düz kasların kasılması, vazokonstriksiyon, azalmış kan akışı Adapted from: Gladwin MT et al. Free Rad Biol & Med. 2004;36(6): ; Rother RP et al. JAMA. 2005;293:

25 Nitrik Oksidin (NO) Faaliyeti Fazla Serbest Hemoglobin Düz kasların gevşemesi, vazodilatasyon, artmış kan akımı Düz kasların kasılması, vazokonstriksiyon, azalmış kan akışı Adapted from: Gladwin MT et al. Free Rad Biol & Med. 2004;36(6): ; Rother RP et al. JAMA. 2005;293:

26 Nitrik Oksit (NO) Yetmezliğinin Sonuçları Nitrik oksitteki azalma aşağıdakilere yol açabilir: Düz kas distonileri 1 Vasküler konstriksiyon pulmoner ve sistemik hipertansiyon, erektil disfonksiyon 2 Gastrointestinal kasılmalar - disfaji, abdominal ağrı Platelet aktivasyoun ve agregasyonu 1-4 Platelet reaksiyonunda artış Hiperkoagülabilite (pıhtılaşmaya meyil) Bozulmuş fibrinolizis 4 1. Rother R et al. JAMA. 2005; 293: Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3): Weitz I Thrombosis Research. 2010; 125: S106 S Helley D et al. Haematologica. 2010; 95:

27 PNH da Mortalite: Pulmoner Hipertansiyon 27

28 Pulmoner Hipertansiyon Artmış pulmoner vasküler dirençle karakterize progresif hastalık Artmış direnç, yükselen sağ ventrikül yükü nedeniyle sağ kalp fonksiyonunun azalmasına yol açar Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):

29 PNH da Dispne, Pulmoner Hipertansiyon ile Bağlantılı Olabilir Dispne, PNH ın sık görülen belirtisidir Hastaların % 66 sı nefes darlığı bildirir Hastaların % 72 si nefes darlığını orta şiddetli ila şiddetli olarak belirtmiştir % 88 i nefes darlığına bağlı yakınma bildirir Meyers G et al. Blood. 2007;110(11): Abstract :

30 Hemoliz ve Nitrik Oksit (NO) Yetmezliği Hemoliz sırasında kırmızı kan hücrelerinin yıkılması serbest hemoglobini dolaşıma salar Serbest hemoglobin NO i yakalar Azalmış nitrik oksit, pulmoner hipertansiyona neden olur: Vazokonstriksiyon Pıhtılaşma Plateletlerin aşırı reaksiyonu Pıhtılaşmaya meyil Rother R. et al. JAMA. 2005; 293:

31 İntravasküler Hemoliz sırasında Hücre dışındaki serbest Plazma Hemoglobini ve Nitrik Oksit (NO) Yetmezliğinin etkileri DAMAR LÜMENİ Parçalanmış oksihemoglobin Hemoliz Haptoglobin Dimerler MAKROFAJ VEYA MONOSİT Endositoz Ve Yıkılım CD163 Oksidasyon Eritrosit Hücre dışı hemoglobin ve Hem molekülünün kaldırılması Methemoglobin Ferrik Hem Hemopeksin Karaciğerde Yıkılım Hemoglobin ve Hem yakalayan Mekanizmaların Satürasyonu Ferrik Hem Azalmış Nitrik Oksit Sentezi Nitrik Oksit Sentaz L-Arjinin NO NO NO NO Nitrik Oksitin Yakalanması NO NO NO 2NO 3 - Endotel Hücresi Eritrosit Arjinaz Ornitin L-Sitrullin Ferrik Hem NİTRİK OKSİDİN TÜKENMESİ cgmp ile Nitrik Oksit Sinyalinde Azalma Endotel Hücre Disfonksiyonu Proenflamatuar Etkiler Proliferasyon Oksidatif Stres DÜZ KAS HÜCRELERİ NO Azalmış Aktivasyon Guanylate Cyclase GTP cgmp Azalmış Oluşum Platelet Düz Kas Tonusunun Regülasyonunda Bozulma Platelet Aktivasyonu ve Agregasyonu PIHTI Vasküler Kasılma Pulmoner ve Sistemik Hipertansiyon Erektil Disfonksiyon Düz Kas Distonileri Gastrointestinal Kasılmalar Disfaji Abdominal Ağrı Lokal Vazokonstriksiyon Intravasküler tromboz Rother RP, et al. JAMA 2005; 293:

32 NO tüketimi (µm) PNH da Şiddetli NO Tüketimi P< PNH (n=32) Normal (n=9) Normal gönüllüler, PNH ile kıyaslandığında PNH deki NO tüketiminde 15 kat artış Hill A ve meslektaşları Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2006;106:abstract 305a. 32

33 PNH Hastalarında Hemoliz, NO Tüketimine Yol Açar Plazma serbest Hb (µmol/l) R=0.5094, P<0.001 Plazma serbest Hb (µmol/l) R=0.9529, P< LDH (u/l) NO Tüketimi (µmol/l) LDH, serbest Hgb ile anlamlı düzeyde ilişkilidir LDH ın bir hemoliz biyomarkeri olduğunu onaylar Serbest Hgb, NO tüketimiyle anlamlı düzeyde ilişkilidir Hgb indirgenmiş durumdadır ve NO ile reaksiyona girer 1. Hill A ve meslektaşları Br J Haematol. 2010; May;149(3): NO consumption assay: NO chemiluminescence. 33

34 PNH da Pulmoner Hipertansiyon 3 farklı PNH hastası kohortu: yüksek PHT prevalensi (3 farklı ölçüm yöntemi): 1. Hastaların % 47 sinde yüksek NT-proBNP 160 pg/ml 1 2. Kardiyak doppler ile kanıtlandığı üzere, hastaların % 43 ünde hafif ila orta şiddetli ve % 7 sinde şiddetli pulmoner hipertansiyon 2 3. Hastaların % 100 ünde yüksek BNP 3 % 80 inde hafif yüksek sağ ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (RVEF) % 60 ı subklinik PE kanıtına sahipti % 50 sinde transfüzyon öyküsü yoktu 1, Hill ve meslektaşları Br J Haematol May;149(3): Hill ve meslektaşları Br J Haematol. 2006;133 (suppl 1):119:Abstract Hill ve meslektaşları Blood. 2006;108(11): Abstract

35 Cell-free haemoglobin (mg/l) Ekulizumab Hücre dışı serbest HG seviyesini Düşürür ve NO Tüketimini Azaltır *P Eculizumab Placebo 200 *P<0.001 * * * * * * * * Treatment weeks Hill A ve meslektaşları Br J Haematol. 2010; May;149(3):

36 Yüksek BNP Pulmoner Hipertansiyonu Öngörür Yüksek plazma, BNP (beyin natriüretik peptid) seviyesi pulmoner hipertansiyonu güçlü şekilde öngörür 1, 2 Plazma BNP düzeyi RV ejeksiyon fraksiyonuyla negatif korelasyon gösterdi (r =0.71) 1 NT-proBNP seviyesi 160 pg/ml 3 Pulmoner hipertansiyon tanısında % 78 pozitif prediktif değer Mortalitenin bağımsız prediktörü Hastaların % 47 sinde (34/73) yükselmiş NT-proBNP 160 pg/ml Sürekli Soliris tedavisi pro-bnp seviyesinde anlamlı azalmayla sonuçlandı 1. Nagaya ve meslektaşları JACC. 1998;31: ; 2. Hill A ve meslektaşları Br J Haematol. 2010; May;149(3):414-25; 3. Machado et al. JAMA. 2006;296:

37 Ekulizumab a yanıt olarak Dispnedeki İyileşme HG seviyeleriyle ilişkili değildir Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):

38 Ecu Tedavisi, PNH Hastalarında Sistemik BP yi Azaltmıştır *P<0.006 *P<0.016 *P<0.005 Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3):

39 PNH daki Dispne Pulmoner Hipertansiyonla bağlantılı olabilir Hemoliz hemoglobinin hücre dışına salınması ve pulmoner hipertansiyona yol açan NO tüketimi ile sonuçlanır 1,2 Hastaların % 47 si pulmoner hipertansiyona sahiptir 3 Pulmoner hipertansiyonlu PNH hastaları kardiyak fonksiyon bozukluğuna sahiptir 3 PNH hastalarının % 66 sı dispne bildirir 4 Soliris tedavisi aşağıdakilerle seyreder: LDH ve NO tüketiminde anlamlı azalma 2 NT-proBNP de anlamlı azalma 2 Dispnede anlamlı iyileşme Sistolik ve diyastolik kan basıncında anlamlı iyileşme Soliris tedavisine eşlik eden tüm ilerlemeler anemide önemli değişiklikler olmaksızın meydana geldi 2 1. Rother R et al. JAMA. 2005; 293: Hill A et al. Br J Haematol. 2010; May;149(3): Hill A et al. Br J Haematol. 2006;133 (suppl 1):119: Abstract Meyers G et al. Blood. 2007;110(11): Abstract :

40 PNH da Trombozun Patogenezi 40

41 PNH da Tromboz: Ölümün Yaygın ve Sık Nedeni Hastaların % 40 ı klinik trombotik olaylar yaşar 1 Ölümün önde gelen nedeni 2 Ölümlerin % inden sorumludur 1 İlk trombotik olay ölümcül olabilir 1,3 TE ye kadar geçen ortanca süre tanıdan itibaren yıldır 4 İlk TE ölüm riskini 5 ila 10 kat artırır 1 1. Hillmen et al. Blood 2007; 110: International PNH Group et al. Blood. 2005;106(12): Audebert HJ et al. J Neurol. 2005;252: De Latour. Blood. 2008; 112:

42 Risk Oranı Tromboz Mortalitenin belirleyicisidir 8 7 6, PNH Hastaları (n=43) TE bir mortalite prediktörüdür (Risk oranı 6.99; %95 CI ; p<0.0001) TE hastalarının % 21 i PNH tanısından önce bir TE ile gelmiştir Güney Kore Ulusal Kaydı Lee JW et al. Hematologica (s2): Abstract #505 and

43 PNH da Sıklıkla meydan Gelen Trombozun Yaygın Görülen Bölgeleri TE Türü Hillmen P et al (N=80) Hillmen P et al (N=195) DVT veya PE %33 %40 CVA/MI %16 %15 PNH da en yaygın görülen VTE tipik VTE dir Atipik VTE, genel popülasyona göre PNH da daha yaygındır 3 PNH hastalarında tromboz daha yüksek oranda PE ve/veya DVT bölgelerinde bulunur Socie ve meslektaşları 1996 (29%) 4 ve Nishimura and Rosse (27%) 5 1. Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333: Hillmen P et al. Blood. 2007; 100: Fowkes FJI et al. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2003;25: Socie G et al. Lancet. 1996;348: Nishimura J et al. Medicine. 2004;83(3):

44 Atipik Tromboz Bölgeleri Budd-Chiari Buckley O. Eur Radiol, Mathieu D et al. Blood Jun 1;85(11):

45 Genel Popülasyona kıyasla PNH da İlk İnme İnsidansı Trombofilik Durum İlk İskemik İnme (FEIS) (100 hasta-yılda) Genel Popülasyona Görece FEIS Riski FESI te Ortanca Yaş PNH , Genel Popülasyon PNH <54 yaş Genel Popülasyon yaş PNH hastalarında FEIS riski yükselmiştir PNH hastalarında FEIS yaşı genel popülasyondan belirgin şekilde düşüktür 1. Hillmen P et al. Blood. 2007;110: Data on file. 3. Gostynski M et al. J Neurol. 2006;253:

46 %, MRI ile Tromboz Kanıtı Bulunan Hastalar Hastaların % 60 ında MRI ile elde edilen Tanısı Konulmamış Tromboz Kanıtı bulunur 70% 60% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% PNH Hastaları (n=10) Hastaların % 50 si varfarinle primer antikoagülan profilaksisi almaktadır Ortalama yaş = 32 ; Ortanca hastalık süresi = 2 yıl (n=10) Hill et al. Blood. 2006;108:Abstract

47 PNH da Tromboz Mekanizmaları in PNH PNH da trombozun multi-faktöriyel patogenezi: Hemoliz Plazma serbest hemoglobini İndirgenmiş Nitrik Oksit 1,2,3 Platelet reaksiyonunda artış mikropartikül oluşumu Bozulmuş fibrinoliz 1,3 Hiperkoagüabilite (Pıhtılaşmaya meyil) CD59 yetmezliğine bağlı aşırı platelet aktivasyonu 1,3 Kompleman C5a da artmış tromboz riskine katkıda bulunur 1,4 Doku faktörünün başlattığı koagülasyon 1,2,4 D-Dimer dahil artmış enflamasyon/koagülasyon markerleri 2,3 1. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137: Weitz I. Thrombosis Research. 2010; 125: S106 S Helley D et al. Hematologica.2010; 95(4): Markiewski MM et al. Trends Immunology. 2007; 28(4):

48 İntravasküler Hemoliz Sırasında Hücre Dışı Plazma Hemoglobini ve Nitrik Oksit (NO) Yetmezliğinin Patolojik Etkileri DAMAR LÜMENİ Hücre içi Oksihemoglobin Hemoliz Haptoglobin Dimerler MAKROFAJ VEYA MONOSİT Endositoz Ve Yıkılım CD163 Oksidasyon Eritrosit Hücre dışı hemoglobin ve Hem molekülünün kaldırılması Methemoglobin Ferrik Hem Hemopeksin Karaciğerde Yıkılım Hemoglobin ve Hem yakalayan Mekanizmaların Satürasyonu Ferrik Hem Azalmış Nitrik Oksit Sentezi Nitrik Oksit Sentaz L-Arjinin NO NO NO NO Nitrik Oksitin Yakalanması NO NO NO 2NO 3 - Endotel Hücresi Eritrosit Arjinaz Ornitin L-Sitrullin Ferrik Hem NİTRİK OKSİDİN TÜKENMESİ cgmp ile Nitrik Oksit Sinyalinde Azalma Endotel Hücre Disfonksiyonu Proenflamatuar Etkiler Proliferasyon Oksidatif Stres DÜZ KAS HÜCRELERİ NO Azalmış Aktivasyon Guanilat Siklaz GTP cgmp Azalmış Oluşum Platelet Düz Kas Tonusunun Regülasyonunda Bozulma Platelet Aktivasyonu ve Agregasyonu CLOT Vasküler Kasılma Pulmoner ve Sistemik Hipertansiyon Erektil Disfonksiyon Düz Kas Distonileri Gastrointestinal Kasılmalar Disfaji Abdominal Ağrı Lokal Vazokonstriksiyon Intravasküler tromboz Rother RP, et al. JAMA 2005; 293:

49 Serbest Hemoglobin Endotel Aktivasyonu Platelet aktivasyonu ADAMTS13 İnhibisyonu Rother RP et al. JAMA, 293: ,

50 PNH d Tromboz, Sonuçlar PNH daki mortalitenin % si trombozdan kaynaklanır 1 Tromboz, PNH da ölümün önde gelen nedenidir 2 İlk TE, ölüm riskini 5 ila 10 kat artırır 1 DVT veya PE en sık görülen klinik tablodur 1 Arteriyel trombozlar da yaygındır 3 TE olaylarının % 39 u arteriyel alanlarda meydana gelir Antikoagülan tedavisi, PNH da trombozun kontrol edilmesinde yeterli olmayabilir 1 Antikoagülan tedavisi, PNH da daha yüksek ölümcül hemoraji riskiyle de seyreder 4 Tüm PNH hastalarında aşikar klinik tromboz: 1 Minimal hemoliz Transfüzyon öyküsü yok Daha küçük klon büyüklüğü 3 Fransız ve ABD çalışmalarında PNH hastalarının % 61 i ve % 82 si artmış D-dimer seviyeleri sergiledi 1. Hillmen P et al. Blood. 2007;110:12: International PNH Group et al. Blood. 2005;106(12): Lee JW et al. Hematologica (s2): Abstract # Hall C et al. Blood. 2003;102:

51 PNH da Aneminin Tarihsel Yönetimi Transfüzyonlar Aşırı demir yüklemesi riski Aneminin geçici tedavisi Kırmızı hücreleri uyaran maddeler ESA lar klonları genişletebilir ve hemolizi artırabilir Folik asit, demir, eritropoezi uyaran maddeler Prednizon 1,2 Gerekli doz (20-30 mg/gün) günlük kullanım için çok yüksek BMT ESA=eritropoetini uyaran maddeler 1. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106: Brodsky Blood 2009; 113:

52 PNH ın Tarihsel Yönetimi Kemik İliği Transplantı BMT anlamlı morbidite ve mortalite ile seyreder Hemoliz ve tromboz, kötü sonuçlara ilişkin risk faktörleridir Fransa da yapılan PNH hastalarının incelendiği bir güncel retrospektif çalışmada: 1 % 54 ü GVHD ye sahipti PNH hastalarını inceleyen diğer bir çalışmada (n=23 )2 % 50 kronik GVHD; % 42 akut GVHD BMT, nakil sonra yaşam kalitesi üzerinde anlamlı etkiye sahiptir 3,4 1. De Latour PF et al. Abstract #316. EBMT Santarone S et al. Haematologica. 2010; Jun;95(6): Bieri S et al. Bone Marrow Transplantation. 2008; 42: Fraser CJ et al. Blood. 2006;108:

53 BMT anlamlı mortalite ve morbidite ile seyreder BMT yapılan PNH hastalarının çoğu, her ikisi de kötü BMT sonuçları açısından olası risk faktörleri olan hemoliz ve klinik TE sergilemiştir. Kötü BMT sonuçları bulunan hemolitik ve trombotik hasta grubu ekulizumab tedavisiyle önemli faydalar sergileyen aynı PNH hastası popülasyonudur. PNH hastalarında BMT kaynaklı anlamlı mortalite ve hemoliz ve ilişkili risklerin ele alınmasında ekulizumabın kullanılabilirliği nedeniyle, transplantasyon kararı hemolizden bağımsız bir mekanizma olan şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda düşünülmelidir. 1. Saso R et al. Brit J Haem. 1999;104: Hegenbart U et al. Biology of Blood and Marrow Tplt. 2003;9(11):

54 PNH/AA ın Hastasının Yönetimiyle İlgili Hususlar PNH Hemolizin olduğu PNH PNH ara + hemoliz AA/PNH Orta Şiddette AA ile hemoliz Orta Şiddette AA hemoliz yok Şiddetli AA Hemoliz yok Ekulizumab? Profilaktik Antikoagülasyon IST BMT De Latour RP, Amoura Z, and Socie G. La revue de medecine interne. 2010;

55 AdBoard Master_Sept 14, Hemolizin Sık Görülen Belirtileri Altta yatan Katastrofik Sonuçların Oluşturduğu Tehdit konusunda uyarır Disfaji Abdominal ağrı Dispne BozulmuşQoL Yorgunluk Hemoglobinüri Erektil Disfonksiyon Anemi DVT Acute Renal Failure Karaciğer Yetmezliği Kronik böbrek Hastalığı Kalp Fonksiyon Bozukluğu İnme/ TİA İskemik Bağırsak Pulmoner Hipertansiyon