T.C. ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ KESİN RAPORU

Transkript

1 T.C. ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PRJESİ KESİN RAPRU PRJE BAŞLIĞI : α-aminkarbnil BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ İÇİN YENİ YÖNTEMLER VE KARBANYN AMİNASYNUNUN KİNETİK ARAŞTIRILMASI PRJE YÜRÜTÜCÜSÜ : Prof.Dr. ENDER ERDİK PRJE NUMARASI : BAŞLAMA TARİHİ : 15 MART 2002 BİTİŞ TARİHİ : 15 EYLÜL 2004 RAPR TARİHİ : 20 CAK 2005 Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Ankara

2 İÇİNDEKİLER 1.ÖZET İNGİLİZCE ÖZET AMAÇ VE KAPSAM KAYNAK ARAŞTIRMASI rganometalik Bileşiklerin Elektrofilik Aminasyonu Basit karbanyonların aminasyonu Karbonil bileşikleri enolatlarının aminasyonu rganometalik Bileşiklerin -(arensülfonil)ketoksim 4b Türü Reaktiflerle Elektrofilik Aminasyonu , 2., 11. ve 12. Grup rganometalik Bileşiklerin Reaksiyon kanizmaları için Yarışmalı Kinetik Yöntemin Kullanılması Reaksiyon rkezinin Aromatik Karbonun Üzerinde veya Yanında lduğu Reaksiyonlar için Lineer Serbest Enerji Bağıntıları MATERYAL VE YÖNTEM Genel Yöntemler Çıkış Maddelerinin Hazırlanması Anorganik maddeler rganik maddeler rganometalik reaktifler Esterlerin Magnezyum ve Çinko Enolatlarının Aseton -(sitilensülfonil)oksim 4b ve Anilin 8 İle Reaksiyonları t-bütil α-(klormagnezyum) asetat 12 ın aseton -(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14 ün aseton -(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14 ün anilin 8 ile reaksiyonu Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14 ün anilin 8 ile reaksiyonu

3 5.4. Arilmagnezyum Reaktifleri 9 nin ve Arilçinko Reaktifleri 10 nin Aseton -(sitilensülfonil)oksim ile Reaksiyonları İçin Yarışmalı Kinetik Yöntem Uygulanması ANALİZ VE BULGULAR Esterlerin Bromçinko Enolatlarının ve Klorçinko Enolatlarının Aseton - (mesitilensülfonil)oksim 4b İle Reaksiyonları Arilmagnezyum Bromür 9 ve Bakır(I)siyanür Katalizi Beraberinde Arilçinko Klorür 10 Reaktiflerinin Aseton -(sitilensülfonil)oksim Reaksiyonlarının kanizması SNUÇLAR VE ÖNERİLER KAYNAKLAR EKLER

4 1.ÖZET "α-aminkarbnil BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ İÇİN YENİ YÖNTEMLER VE KARBANYN AMİNASYNUNUN KİNETİK ARAŞTIRILMASI " Esterlerin α-metallenmesi ve α-transmetallenmesi ile hazırlanan magnezyum ve çinko ester enolatlarının ve α-bromesterlerin yükseltgen metallenmesi ile hazırlanan Reformatsky reaktiflerinin aseton -(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim ile bütün uğraşlara rağmen etkileşmedikleri ve elektrofilik aminasyon ürünü vermedikleri gözlenmiştir.arilmagnezyum bromürlerin ve arilçinko klorürler ve CuCN den hazırlanan katalitik klorçinko arilsiyanokupratların aseton -(2,4,6- trimetilfenilsülfonil)oksim ile reaksiyon mekanizmaları, yarışmalı kinetik yöntem kullanılarak araştırılmış ve aseton -(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim, aşırı ve eşdeğer miktarda fenilmetal ve sübstitüe fenil metal ile reaksiyona sokulmuştur.reaksiyonlar için THF de bağıl hız sabitleri (sübstitüe fenilmetalin reaksiyon hız sabiti / fenilmetalin reaksiyon hız sabiti ) ile elde edilen negatif eğimli Hammett bağıntıları, aminasyon reaksiyonlarının arilmagnezyum bromürlerde S N 2 ve arilçinko klorürler ve CuCN den hazırlanan klorçinko arilsiyanokupratlarda yükseltgen katılma ve indirgen ayrılma ile yürüdüğü mekanizmasını desteklemiştir. ANAHTAR KELİMELER :Aseton -(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim, Grignard reaktifleri, çinko-siyano kupratlar, ester enolatları, elektrofilik aminasyon, aminler. 3

5 2. İNGİLİZCE ÖZET "NEW METHDS FR SYNTHESIS F α- AMINCARBNYL CMPUNDS BY ELECTRPHILIC AMINATIN" Magnesium and zinc ester enolates prepared by α-metallation and transmetallation of esters, and Reformatsky reagents prepared by oxidative metallation of α-bromo esters have been found not to react with acetone -(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime to yield electrophilic amination products, i.e. α-aminoesters due to all efforts. chanism of electrophilic amination of arylmagnesium bromides and chlorozinc arylcyanocuprates with acetone -(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime have been investigated by a method of competitive kinetics by reacting a mixture of phenylmetal and a substituted phenylmetal with -(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime in tetrahydrofuran. Relative rates of reactions, i.e. the ratio of the rate constant of substituted phenylmetal to the rate constant of phenylmetal give good linear Hammett ploys with negative slopes. These features are in agreement with a S N 2 mechanism for arylmagnesium reagents and oxidative addition-reductive elimination mechanism for chlorozinc arylcyanocuprates formed in situ from aryl chlorides in the presence of CuCN. Key Words : Acetone -(2,4,6-trimehylphenylsulfonyl)oxime, Grignard reagents, ester enolates, zinc-cyano cuprates, ester enolates, electrophilic amination, amines. 4

6 3. AMAÇ VE KAPSAM + Karbanyonların N grubu içeren reaktiflerle etkileştirilerek C-N bağı oluşturması, karbanyonların elektrofilik aminasyonu olarak bilinir. Günümüzde bu amaçla geliştirilen elektrofilik aminasyon yöntemleri, basit karbanyonların aminasyonu ile aminlerin ve enolatların aminasyonu ile α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi için modern ve önemli bir yol oluşturur. Şema 3.1. M + NR 2 + NR 2 Y Y M: Li, Na, K, Mg, Cu, Zn Amin (Y:R) R: H, C 1 -C 4 alkil α-aminokarbonil bileşiği (Y: CH, CR, CH, CR, CNR 2, CN) Bu amaçla en çok organolityum, -magnezyum, -bakır ve çinko reaktifleri kullanılır ve organoçinko bileşiklerinin ve arilmagnezyum bileşiklerinin fonksiyonlu gruplar taşıyarak da reaksiyonlara girdiği göz önüne alınırsa elektrofilik aminasyon ile fonksiyonlu gruplar taşıyan aminlerin ve α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi yapılabilir. Diğer taraftan basit karbanyon içeren organametaller ve α-metal karbonil bileşikleri, C-H C-M (metalleme), C-X C-M (yükseltgen metalleme veya halojen-metal değişmesi) ve C-M C-M (transmetalleme) yöntemleri ile hazırlanabildiği için organik molekülde C-N bağlanması için çeşitli çıkış maddeleri kullanılabilir (Şema 3.2). Günümüzde elektrofilik aminasyon reaktifleri sp 3 -N ve sp 2 -N içeren reaktifler olarak iki grupta toplanır (Şema 3.3). 5

7 Şema 3.2. Y Y H X - + BM (i) M (ii) RM (iii) Y M + NR 2 Y NR 2 Y M 1 (iv) Y: R veya Y: CR 1, CR 1, CN (i) (ii) talleme, BM: n-buli, i-pr 2 NLi, (i-pr 2 N) 2 Mg, n-bu 2 Zn Yükseltgen metalleme, M: Li, Mg, Zn, Zn*, Cu* (iii) Halojen-metal değişmesi, X: I, RM: i-prmgcl, Et 2 Zn (iv) Transmetalleme, M: Li, Mg, Zn, M 1 : Cu ; M: Li, Mg, M 1 : Zn Şema 3.3. NR 2 + reaktifleri (R: H, alkil) sp 3 -N içeren reaktifler: N R 1 (R 1 :, aril), N P()Ph 2, R 2 NS 2 R 1 (R 1 : aril) ( 3 Si)NH(Si 3 ), (t-buc)n(li)s 2 R 1 (R 1 : aril)(libtc) sp 2 -N içeren reaktifler: R 2 C= NS 2 R 1 (R 1 : aril), RN 3, t-bucn=nct-bu (DBAD), PhN 2 BF 4 -tilhidroksilamin (3.1), -(difenilfosfinil)hidroksilamin (3.2) N, -bis(trimetilsilil)hidroksilamin (3.3), lityum t-bütil N-tosiloksikarbamat (3.4) ve N, N-dialkil -mesitilensülfonilhidroksilamin (3.5) sp 3 -N içeren ve en çok kullanılan reaktiflerdir. N üzerinde yer değiştirme ile reaksiyon verirler ve ürün hidroliz ile ele geçer. M M + N [NHM] Y NHM N (3.1) Y Y Y M + N P()Ph 2 N (3.2) Y Y 6

8 M + ( 3 Si)NH(Si 3 ) NH(Si 3 ) NH (3.3) 2 Y Y Y M + (t-buc)n(li)s 2 C 6 H 4-4- N(Li)(Ct-Bu) Y N Y (3.4) Y M + 2 NS 2 C 6-2,4,6-3 N 2 (3.5) Y Y sp 2 -N içeren reaktifler, N üzerinde yer değiştirme veya C=N bağına katılma ile reaksiyon veriler. En çok kullanılanlar azotürler (3.6) ve dialkil azodikarboksilatlar (3.7) dır. M + 3 SiC -N-N=N ( 3 Si)C -N=N-NM Y [H] Y N Y (3.6) M + t-bucn=nct-bu t-bucn NCt-Bu Y Y M [H] NH-N [H] N (3.7) Y Y Aseton -(mesitilensülfonil)oksim (3.8) lâboratuvarlarımızda geliştirilmiştir ve Grignard reaktiflerinin ve organoçinko bileşiklerinin tek kapta aminasyonunda başarılı ve kolay kullanılan bir reaktiftir; fakat enolat aminasyonunda henüz denenmemiştir. 7

9 RM + 2 C=NS 2 C 6-2,4,6-3 [ 2 C=NR] RN (3.8) Aminlerin organik sentezde ve α-aminoasitlerin organik ve biyoorganik sentezde çok kullanılan çıkış maddeleri olması ve amino grubunun hem doğal ürünlerin hem de ilaçların yapısında bulunması nedeniyle organik yapıya NR 2 grubu sokulması için elektrofilik aminasyon günümüzde çok araştırılan bir konudur. Özellikle, rasemik ve stereomerik α-aminoasitlerin sentezi için karbonil karbonuna α-yerinde elektrofilik aminasyon reaktifleri ile C-N bağı oluşturulması en önemli yöntemlerden biridir. ptikçe aktif α-aminoasitlerde kiral C-N bağı oluşturulması için metal enolat veya aminasyon reaktifi asimetrik hazırlanabilir veya enolatın oluşturulmasında asimetrik baz kullanılabilir; bu amaçla geliştirilen bir diğer yöntem ise aminasyon reaktifinin asimetrik ligandlı bir metal katalizör beraberinde yürütülmesidir. α-aminokarbonil bileşiklerinin elektrofilik aminasyonla sentezi için kullanılan reaktifler karbonil bileşiği türüne göre değişir. α- Yerinde metallenerek C-N bağı oluşturulması için en çok esterler kullanılmış ve aminasyon reaktifi olarak dialkil azodikarboksilatlar seçilerek çok çeşitli rasemik ve stereomerik α-aminoasitler sentezlenmiştir. Fakat esterlerden çıkılarak ve di t-bütil azodikarboksilat kullanılarak α-aminoasit hazırlanması (3.7) için dört basamaklı bir sentez (aminasyon, indirgeme, hidroliz, indirgeme) gerekir (3.9). M + t-bucn=nct-bu t-bucn NCt-Bu (3.9) CR RC M C Cl 2, o.s. / Raney Ni CF 3 CH / Pd-C CR NH-N 1. N CR 2. / Pt 2 N CH 8

10 Esterlerin α-aminasyonu için kullanılan diğer reaktifler ise -(difenil)fosfinilhidroksilamin ve azotürlerdir. Lâboratuvarlarımızda geliştirilmiş olan aminasyon reaktifi aseton -(mesitilensülfonil)oksim ve diğer -(arensülfonil)ketoksim türü reaktifler henüz karbonil bileşiklerinin α-aminasyonu için denenmemiştir fakat basit karbanyon aminasyonunda olduğu gibi iki basamaklı bir reaksiyon ile esterlerden α-aminoesterler oluşması beklenir. Tezin birinci amacı esterlerin magnezyum veya çinko enolatlarının aseton -(mesitilensülfonil)oksim ile elektrofilik aminasyon yoluyla α-aminoester hazırlanması için uygun sentetik yöntem(ler) geliştirmektir (3.10). M CR + 2 C=NS 2 C 6-2,4,6-3 CR N=C 2 CR N (3.10) Karbanyonların elektrofilik aminasyonu için pek çok reaktif geliştirilmiş olmakla beraber reaksiyon mekanizması konusunda, organolityumların -organilhidroksilaminlerle aminasyonunda ara ürünler konulu çalışma dışında bir kinetik ve mekanistik çalışma yoktur. Bu nedenle elektrofilik azotla karbanyonların aminasyonu mekanizması konusunda pek çok soru karşılıksız kalmıştır. Tezin ikinci amacı arilmagnezyum bromür ve katalitik klorçinko arilsiyanokuprat reaktiflerinin aseton -(mesitilensülfonil)oksim ile aminasyonu reaksiyonunun (3.11) kinetiğini ve mekanizmasını araştırmak ve sübstitüe arilmetaller için Hammett bağıntısının geçerli olup olmadığını bulmaktır. RM + 2 C=NS 2 C C=NR RNH2 + 2 C= (3.11) 9

11 Araştırmamızda birinci amaç için esterlerin, klormagnezyum ve bromçinko enolatlarının aseton -(mesitilensülfonil)oksim, ile aminasyonu çok çeşitli koşullarda araştırılmış fakat bütün uğraşlarımıza rağmen başarılı sonuç alınamamıştır. Araştırmamızda ikinci amaç için sübstitüe arilmagnezyum bromür ve CuCN katalizi beraberinde sübstitüe arilçinko klorürlerin aseton -(mesitilensülfonil)oksim ile reaksiyonları yarışmalı kinetik yöntem ile incelenmiştir. rganomagnezyum ve katalitik organoçinkokuprat aminasyonları için Hammett bağıntılarının geçerli olduğu bulunmuş ve reaksiyonda hız belirtici basamağın, karbanyonların elektrofilik azot üzerinde S N 2 reaksiyonu olduğu önerilmiştir. 10

12 4. KAYNAK ARAŞTIRMASI 1., 2., 11. ve 12. Grup organometalik bileşiklerin karbanyonlarının elektrofilik aminasyonu konusunda yapılan çalışmalar tezde Bölüm de basit karbanyonların aminasyonu ve Bölüm de karbonil bileşiklerinin α-aminasyonu olmak üzere iki ayrı konuda özetlenmiştir. Elektrofilik aminasyonla C-N bağı oluşturulması hem aminlerin hemde α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi için önemli ve modern bir yöntem olduğundan günümüzde bu konuda araştırmalar artmış ve yapılan çalışmalar çeşitli tarama yazılarında toplanmıştır (Erdik ve Ay 1989, Askani ve Taber 1996, Boche 1995, Mulzer vd. 1991, Ricci 2000, Dembech vd. 2000). Araştırmamızda elektrofilik aminasyon reaktifi olarak aseton -(2,4,6- trimetilfenilsülfonil)oksim (tezde kısaca aseton -(mesitilensülfonil)oksim olarak adlandırılmıştır) kullanıldığı için -(arensülfonil)ketoksim türü reaktifler kullanılarak yürütülen aminasyon reaksiyonları ayrıca Bölüm 4.2 de özetlenmiştir. 1., 2. ve 11. Grup organometalik bileşiklerin reaksiyon mekanizmalarının aydınlatılması için yarışmalı kinetik yöntem kullanılarak yapılan araştırmalar hakkında Bölüm 4.3 de bilgi verilmiştir rganometalik Bileşiklerin Elektrofilik Aminasyonu rganolityum bileşikleri (Wakefield 1990), Grignard reaktifleri (Wakefield 1995, Silverman ve Rakita 1996), organobakır bileşikleri (Taylor 1994, Krause 2002) ve organoçinko bileşiklerinin (Erdik 1996,Knochel 1999) hazırlanmaları ve reaksiyonları hakkında ayrıntılı bilgi veren kitaplar vardır; bununla beraber C-N bağı oluşturulmasına fazla yer verilmemiştir. Şema 4.1 de karbanyonlar için amino transfer reaktifleri sıralanmışladır. Reaktifler sp 3 N ve sp 2 -N içeren reaktifler olmak üzere iki grupta toplanabilir. Bu reaktifler sırayla yer değiştirme ve katılma reaksiyonları ile aminasyon verirler ve hidroliz veya indirgeme ile amino bileşikleri elde edilir. 11

13 Şema 4.1. rganolityum, -magnezyum, -bakır ve çinko bileşikleri için amino transfer reaktif türleri ve en çok kullanılan reaktifler sp 3 -N içeren reaktifler Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu 1. N-Haloaminler 1. RM R 1 R 2 NZ 2. Z : Halojen N Cl, 1a: Monokloramin RNR 1 R Sübstitüe hidroksilaminler 1. RM R 1 R 2 NZ RNR 1 R 2 2. Z: R 3 -organilhidroksilamin N, 2a = -metilhidroksilamin N N 2 2b 2 N -(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin Z : S 2 R 3 -arensülfonilhidroksilamin N S 2 2c -mesitilensülfonilhidroksilamin (MSH) 2 NS 2 2c-1 N,N-dimetil -mesitilensülfonilhidroksilamin 12

14 Şema 4.1 (devam) sp 3 -N içeren reaktifler Basit karbanyon aminasyonu Enolat aminasyonu (t-buc)n(li)s 2 2d Lityum t-bütil N-tosiloksikarbamat (LiBTC) Z : P()R 2 -diarilfosfinilhidroksilamin N P()Ph 2, 2e : -(difenilfosfinil)hidroksilamin Z : Si 3 ( 3 Si)NHSi 3, 2f : N,-bis(trimetilsilil)hidroksilamin 3. N-Sübstitüe oksaziridinler R 1 R 2 N R3 RM R 1 R 2 C R 1 R 2 C= + RNHR 3 NR 3 - R (4-CNC 6 H 4 ) N(Ct-Bu) N-Boc-4-siyanofeniloksaziridin 3a sp 2 -N içeren reaktifler Basit karbanyon aminasyonu Enolat aminasyonu 4. Keton oksimler ve -(arensülfonil)oksimler R' 2 C=NH ve R' 2 C=NS 2 Ar RM R'2 C=NR RN R 1 R 2 C=NH, 4a : Ketoksim R 1, R 2 :,,4a-1 R 1, R 2 : i-bu, Ph, 4a-2 R 1, R 2 : -(C ) 6 -, 4a-3 R 1, R 2 : PhC, CF 3, 4a-4 13

15 Şema 4.1 (devam) sp 2 -N içeren reaktifler Basit karbanyon aminasyonu Enolat aminasyonu 2 C=NS 2 4b Aseton -(mesitilensülfonil)oksim Ph Ph NS 2 4c Ph Ph Tetrafenilsiklopentadienon -(4-toluensülfonil)oksim F 3 C 2 C=NS 2 R 4d 4,4 - Bis(triflorometil)benzofenon -(benzensülfonil)oksim R : H, 4d-1 R :, 4d-2 F 3 C 2 C=NS 2 4e F 3 C 3, 3, 5, 5 -tetrakis (triflorometil)benzofenon -(4-toluensülfonil)oksim N NS 2 4f N 2-İmidazolidinon -(4-toluensülfonil)oksim 14

16 Şema 4.1 (devam) sp 2 -N içeren reaktifler Basit karbanyon aminasyonu Enolat aminasyonu 5. Azotürler R'-N-N=N RM M [R'-N-N=N-R] M [R'-N=N-N-R] [H] RN R' : S 2 5a : p-toluensülfonil azotür R : PhSC 5b : (feniltiyo)metil azotür R : 3 SiC 5c : (trimetilsilil)metil azotür (TMSMA) R : (Ph) 2 P() 5d : difenilfosforazidat 6. Diazen dikarboksilatlar R'CN=NCR 2 RM [H] R'C-N-N-CR 2 R M RN R 1, R 2 : t-bu, 6a : Di-t-bütilazodikarboksilat (DBAD) 7. Arendiazonyum tuzları R'N 2 X RM [R'N=NR] [H] RN PhN 2 BF 4, 7a : Benzendiazonyumtetrafloroborat ArN 2 N S 2 S 2 7b Arendiazonyum -benzendisülfonimit 15

17 Basit karbanyonların aminasyonu Aşağıda Şema 4.1 de sıralanan ve en çok kullanılan amino transfer reaktifleri ile yürütülen basit karbanyon aminasyonlarına ait reaksiyon örnekleri grafik abstraktlar halinde sıralanmıştır. Basit karbanyonların aminasyonu için en çok -sübstitüe hidroksilaminler 2 ve azotürler 5 kullanılmıştır. Tezimizin konusu oluşturduğu için basit karbanyonların keton -(arensülfonil)oksimler 4 kullanılarak yürütülen aminasyon reaksiyonları Bölüm 4.2 de açıklanmıştır. RM 1.1a,Et 2,(-50)-(-10) o C 2. H 2 RN % (4.1) R: alkil, benzil, aril, enolat, alkinil M : Li (Coleman vd. 1937) RM 1.2a,Et 2,(-78)-(-10) o C RN 2. % (4.2) R : alkil, aril, benzil M : Li (Beak ve Kokko 1982) RM 1.2a/Katalizör,THF,o.s.,1 saat 2. H2 RN % (4.3) R : alkil, aril, FG-aril, benzil M : ZnCl, 1/2 Zn, 1/3 ZnMgBr Katalizör : CuCN, %20mmol (Erdik ve Daşkapan 1999) 16

18 1.2b,THF,o.s. R 1 R 2 CNaCC 2 H 5 2. R 1 : H, CH 3, C 6 H 5 R 2 :C 6 H 5,CC 2 H 5, CN (Radhakrishna vd. 1979) R 1 R 2 C(N )CC 2 H 5 %12-65 (4.4) MCH(CN) 1. 2c, THF, 0 o C 2 2. TosH M : Na (Taylor ve Sun 1980) - H 3 N + CH(CN) 2 Tos + NH 4+ Tos - % 42 %14 (4.5) RM 1. 2d, THF, (-78)-(0)o C, 0,5-3 saat 2. NH 4 Cl / NH 3 RNH(Ct-Bu) %10-80 (4.6) R : alkil, aril, enolat M : Li, Cu, ½ CuCNLi 2 (Genet vd. 1991,1994,Armstrong vd. 1983) 2e, Et 2 (RC C) 3 CuLi 2 RC CN(CH 3 ) 2 (4.7) R : alkil, aril, 3 Si, C 6 H 5 S (Boche 1983) %17-87 RM 1. 2f, THF, -50 o C, 1saat 2. 6N HCl RN %48-90 (4.8) R :alkil, aril, heteroaril M :1/2 CuCNLi 2 (Casarini vd 1993) 17

19 RM 1. 3a, (-78)o C, o.s. 0,5-4 saat 2. R : enolat M : Li (Vidal vd 1993) 1.5a,THF, 0 o C Raney Ni RM RN 3 NaH R : C 6 H 5, FG-aril M : Li (Narasimhan ve Ammanamanchi 1983) RNHR 3 % RN % (4.9) (4.10) RM 1. 5b, (-78)-(0) o C 2. (CH 3 C) 2 RN-N=N-C SC 6 H 5 CCH 3 KH-DMS RNHCCH 3 %64-93 (R : alkil, alkenil, benzil M : MgBr (Trost ve Pearson 1983) (4.11) ArMgBr 1. 5c, Et 2, o.s., 3 saat ArN 2. (4.12) Ar : C 6 H 5, FG-aril % (Nishiyama ve Tanaka 1983) 18

20 ArM 5d, THF, -72 o C,2 saat (C 6 H 5 ) 2 PN-N=N-Ar M NaAl (C C CH 3 ) 2 ArNH2 Ar : C 6 H 5, FG-aril %47-88 M : Li, MgBr (4.13) (Mori vd 1984) RLi 1. 6a, THF, -78 o C 2. t-bucn(r)-nhct-bu CF 3 CH-C Cl 2 RNHN / Raney Ni 30 o C, 25dak RN %83-94 (4.14) R : enolat (Evans vd 1986, Trimble ve Vederas 1986) RZnCl 1. 6a, THF, 0 o C 2. Hidroliz 3. Indirgeme t-bucn(r)-nhct-bu (4.15) R : Alkil, aril (Rieke 1998) RM 7a, Et 2, 0 o C, 15 dak [PhN=NR] [H] RN (4.16) R : t-bu, aril M : MgX % 81 (R=Ph) %64 (R=4C 6 H 4 ) (Garst ve Lukton 1980) RM 7b, THF, -78 o C, 1 saat Ar-N=N-R (4.17) R : Ph, t-bu, FG-C 6 H 4 (FG = 4-, 4-Cl) M : MgX (Barbero vd 1998) 19

21 Basit karbanyonların aminasyonu konusunda yeni kullanılmış bir reaktif, aromatik aminler 8 dir. Dietilçinkonun eşdeğer miktarda Cu(acac) 2 beraberinde 8 ile etkileşerek ılıman koşullarda orta-iyi verimle N-etil, sek- ve ter- aminleri verdiği rapor edilmiştir (4.18) (Doris vd. 1991). Et 2 Zn R 1 R 2 NH Cu(acac) 2 + C Cl 2, o.s., 1 saat EtNR 1 R 2 (4.18) Et 2 Zn : R 1 R 2 N : Cu(acac) 2 = 3 : 1 : 3 R, R 2 : Ar, H ; Ph, ; PhC, H ; Ph 2 C=N, H ; Ph 2 N, H Basit karbanyonların elektrofilik aminasyonu reaksiyonlarının mekanizması konusunda, organolityumların N-sübstitüe -organil hidroksilaminler 2 ile aminasyonunda ara ürünlerin geometrisini aydınlatan bir çalışma yürütülmüş (Beak vd. 1984, Beak ve Selling 1989) fakat S N 2 reaksiyon mekanizması önerisi için kinetik kanıtlar verilmemiştir Karbonil bileşikleri enolatlarının aminasyonu Şema 4.1 de sıralanan ve en çok kullanılan amino transfer reaktifleri ile yürütülen enolat aminasyonlarına ait reaksiyon örnekleri, aşağıda grafik abstraktlar halinde sıralanmıştır. Özellikle ester, amit ve keton enolatları aminasyonu konusunda yayınlanmış çok çalışma vardır ve aminasyon reaktifi olarak en çok hidroksilaminler 2, -sübstitüe oksaziridinler 3, azotürler 5 ve diazendikarboksilatlar 6 kullanılmıştır. Enolat aminasyonu için stereoselektif yöntemler de geliştirilmiştir ve bu amaçla karbonil bileşiği, enolatın hazırlanmasında kullanılan baz veya aminasyon reaktifi kiral olarak seçildiği gibi kiral katalizörler de kullanılmıştır; kiral katalizör olarak kiral ligandlı geçiş metali katalizörleri denenmiştir. Tezimizde ester ve asit enolatları konu alındığı için ester enolatlarının aminasyonunu konu alan çalışmalar sıralanmıştır. Şema 4.1 de belirtildiği gibi, keton -(arensülfonil)oksimler 4 kullanılarak yürütülen bir enolat aminasyonu çalışması henüz rapor edilmemiştir. 20

22 1. NaH, Benzen RCH(CEt) a, Et 2 3. R : alkil, benzil, aril (guri vd. 1975) RCH(N )(CEt) 2 %70-92 (4.19) RC CH 1. LDA, THF-HMPA 2. 2a, -15 o C 3. RCH(N )CH %7-56 (4.20) R : alkil, aril (guri vd. 1975) RCH(CEt) 2 1. NaH, THF 2. 2b RC(N )(CEt) 2 RCH(N )CH %46-84 (4.21) R : alkil, benzil, EtCC (Radhakrishna vd.1979, Smulik ve Vedeys 2003) Lityum ester enolatlarının transmetallenmesi ile hazırlanan çinko ester enolatlarının aminasyonu için 2d denenmiş; fakat başarılı sonuç alınamamıştır (Genet vd. 1991).Reformatsky türü reaktiflerin aminasyonu konusunda 2b (Radhakrishna 1991) ile yürütülen başarısız bir çalışma dışında yayınlanmış bir çalışma yoktur. PhCH(CN)CEt (Boche vd 1978) 1. n-buli 2. 2c-1, -10 o C 3. PhC(N 2 )(CN)(CEt) % 95 (4.22) PhC Ci-Pr 1. LiHMDS, -78 o C 2. 2d PhCH(NHBoc)Ci-Pr (4.23) (Genet vd 1991) 21

23 R'R 2 CHY 1. Baz, THF 2. 2e, o.s., 15 saat R'R 2 C(N )Y (4.24) %31-96 R 1, R 2, Y=H, CEt, CEt; Ph, CEt, CEt; Ph, CN, CEt; Ph, H, CEt ( Smulik ve Vedeys 2003 ) RC CX 1. n-buli, THF, -78 o C 2. CuCN, (-78 )-(0) o C 3. 2d, -78 o C, 30 dak R H CX NHBoc HCl R H CH N (4.25) N % % 86 (R:PhC ) df > % 99 ef % 98 X = R : alkil, PhC, Ph (Zheng vd 1997) R 1 C CR 2 1. LDA, THF 2. 3a, -78 o C, 30 dak 3. R 1 CHCR 2 NHCt-Bu (4.26) R 1, R 2 :, Ph ; H, -t-bu (Vidal vd 1993) % R'C CX 1. LDA 2.5a 3. R'CCX R'CCX R'CCH H NH H N H 3 NHBoc (4.27) N=NTos X = N C Ph (Evans vd 1992) 22

24 TMS R 1 R 3 R a, katalizor (% 20mmol) C Cl 2, -45 o C, 0.5 dak 2. HF / THF R 1 CCR 2 R 3 NCt-Bu NHCt-Bu % (Katalizör : Cu(Tf) 2 ) % (Katalizör : AgTf) R 1, R 2, R 3 : Ph, H, H ; Ph, H, ;, H, ;,, Katalizör : Cu(Tf) 2, AgTf (Greck vd 1993, Girard vd 1996) (4.28) H RCHC CEt 1. LDA veya LDA / ZnCl 2 THF 2. 6a, -78 o C R : C 1 -C 5 alkil, allil, Ph (Sakakura vd 1994) H RCHCHCEt NCt-Bu NHCt-Bu H RCHCHCEt N R'R 2 CHC 1. LDA / TMSCl, THF 2. 7a 3. R'R 2 CC N=N-Ph (4.30) (Sakakura vd 1994) Karbonil bileşikleri enolatlarının elektrofilik aminasyon reaksiyonlarının kinetiği ve mekanizması konusunda bir araştırma yapılmamıştır rganometalik Bileşiklerin -(arensülfonil)ketoksim 4b Türü Reaktiflerle Elektrofilik Aminasyonu Amino transfer reaktifi olarak kullanılan -(arensülfonil)ketoksim reaktifleri 4 (Şema 4.1) arasında ilk kullanılan reaktifler -sübstitüe olmamış ketoksimler 4a-1, 4a-2, 4a-3 ve 4a-4 dür. Grignard reaktiflerinin ketoksim 4a ile reaksiyon ürünleri ayrıntılı araştırılmıştır (Şema 4.2) (Campbell vd. 1943, 1944, Closs ve Brois 1960, Eguchi ve Ishii 1963). 23

25 Şema 4.2. Ar N C R' + RMgBr Toluen Ar N C R' RMgBr Ar N - CHR' MgBr + 4a H Ar H RMgBr MgBr Ar H MgBr Ar H N R' R N R' R N R' R Ar H R' MgBr H N H % Asetonoksim 4a-1 in fenilmagnezyum bromür ile aminasyon ürünü, fenillityum ile hem aminasyon hemde katılma ürünü verdiği rapor edilmiştir (Şema 4.3) (Alverne ve Laurent 1978). Şema 4.3 PhMgBr Toluen, g.s. PhMgBr + N N N H MgBr Ph 4a-1 (PhMgBr : 4a-1 = 1:1 ) PhN % 35 N 4a-1 + H PhLi Toluen, g.s. N PhLi Li N Ph 1. PhLi 2. PhN Ph 2 CNHPh 24

26 İzobütirofenon oksim 4a-2 (Kissman vd 1953), siklohekzanon oksim 4a-3 (Chaabouni vd 1973) ve benzil triflorometil keton oksim 4a-4 (Felix 1991) ile Grignard reaktifleri ve organolityumlar ile aminasyon ürünü beraberinde aziridin ve katılma ürünüde verdikleri gözlenmiştir. Grubumuzda, aril Grignard reaktiflerinin ketoksimlerle iyi verimle aminasyonu için geliştirilen reaktif aseton -(mesitilensülfonil)oksim 4b dir ve reaksiyonda CuI veya MgCl 2 katalizi ile sürenin azaldığı ve/veya verimin arttığı bulunmuştur (Şema 4.4) (Ay 1989, Erdik ve Ay 1989 ve Erdik 1995). Şema 4.4. RMgBr 4b / ''CuI'', Et 2 : Toluen (1:4) g.s., saat [ 2 C=NR] RN R : sikloalkil, benzil, aril % Grignard reaktiflerinin 4b ile aminasyonunun çözücü olarak eter-toluen yerine THF de katalizörsüz yürüdüğü gözlenmiştir (Şema 4.5) (Erdik ve Daşkapan 1999). Şema b, THF, g.s., 3 saat RMgBr RN 2. Hidroliz R : sikloalkil, benzil, aril % Aril Grignard reaktiflerinin 4b ile in situ aminasyonu da araştırılmış ve aril bromürlerin Mg ve 4b ile THF de geri soğutucu sıcaklığında üç saatte reaksiyona girdikleri gözlenmiştir. Bu işlem Grignard reaktiflerinin Barbier koşullarında tek kapta aminasyonu için yayınlanmış ilk çalışmadır (Şema 4.6) (Erdik ve Daşkapan 2002). Şema 4.6. RBr + Mg + 4b R : aril 1. THF, g.s., 3 saat 2. Hidroliz ArN %

27 Tetrafenilsiklopentadienon -(4-toluensülfonil)oksim 4c nin Grignard reaktifleri ve organolityumlar ile organometalik reaktif : 4c (7:1) oranında reaksiyon verdiği bulunmuştur ve iminler ayrılarak hidroksilamin ile hidroliz edilmektedir (Şema 4.7) (Hogapian vd 1984). Şema 4.7. Ph Ph RMgBr 4c, THF, -78o C NR NH RN R : aril Ph Ph % Grignard reaktiflerinin ve organolityumların aminasyonunda Narasaka ve arkadaşları tarafından başarıyla kullanılan bir diğer reaktif 4,4 -bis(triflorometil)benzofenon -(benzensülfonil)oksim 4d dir. Grignard reaktiflerinin, diorganokupratların ve organobakırların CuCN beraberinde iyi-yüksek verimle aminlere dönüştüğü rapor edilmiştir (Şema 4.8) (Tsutsui 1999, Narasaka 1997). Şema 4.8. RM 1. 4d /''Cu(I)'', THF : HMPA, (-78)-(0) o C, 30 dak 2. Hidroliz 3. PhCCl PhNHCPh %61-96 R : alkil, sikloalkil M : MgBr / %20mmol CuCN; ½ CuMgBr; CuCN Amino transfer reaktifi 4e nin aril Grignard reaktifleriyle iyi-yüksek verimle katalizörsüz etkileştiği bulunmuştur (Şema 4.9) (Tsutsui 1999, Narasaka 1997). Şema 4.9. RMgBr R : aril 1. 4e, Et 2 ; Toluen, o.s., 30 dak 2. Hidroliz 3. PhCCl RNHCPh %

28 Aynı araştırmalar, yakın zamanda Grignard reaktifleri için amino transfer reaktifi olarak 4f nin de kullanılabileceğini ve elde edilen iminlerin CsH veya LiAlH 4 ile hidroliz edilerek sırasıyla aminlerin ve N-metilaminlerin de elde edilebileceğini göstermişlerdir (Şema 4.10) (Kitamura vd 2003). Şema f, Et 2 : Toluen RMgBr -78 o C-o.s., dak LiAlH 4, Et 2 o.s.-g.s., saat R : alkil, aril N N RNH %55-93 NR CsH. diglim, 150 o C, 1 saat RN %55-98 Fonksiyonlu grup taşıyan organoçinko reaktiflerinin de hazırlanabileceği göz önüne alınarak grubumuzda organoçinko reaktiflerinin 4b ile aminasyonu ayrıntılı araştırılmış ve aril, alkil ve benzil Grignard reaktiflerinin transmetallenmesi ile elde edilen monove diorganoçinko reaktiflerinin ve triorganoçinkatların CuCN beraberinde orta-iyi verimle aminleri verdiği gözlenmiştir (Şema 4.11) (Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan 1999). Şema b / Katalizör,THF, o.s., 1 saat RM RNHCPh PhCCl %10-76 R : aril, FG-aril, alkil, benzil M : ZnCl, 1 / 2 Zn, 1 / 3 ZnMgBr Katalizör : CuCN, % 20 mmol Özetle, -(arensülfonil)ketoksim türü reaktiflerle basit karbanyonların aminasyonu konusunda Grignard reaktiflerinin, organolityum, -bakır ve -çinkoların primer aminlere 27

29 ve N-metil sek-aminlere dönüştürülmesi için yeni yöntemler geliştirilmiştir ve bu yöntemler modern aminasyon yöntemleri için bir alternatif oluştururlar. Aseton -(mesitilensülfonil)oksim 4b hazırlanma ve kullanma kolaylığı nedeniyle diğerleri arasından seçilen bir reaktiftir. Fakat -(arensülfonil)ketoksim türü reaktiflerle enolatların aminasyonu konusunda henüz bir çalışma yayınlanmamıştır , 2., 11. ve 12. Grup rganometalik Bileşiklerin Reaksiyon kanizmaları için Yarışmalı Kinetik Yöntemin Kullanılması rganometalik raksiyonların mekanizmalarının (Matteson 1974) aydınlatılması için en çok uygulanan yöntem reksiyon kinetiğinin incelenerek hız denkleminin bulunması yani hız sabitinin ve reaktiflere göre reaksiyon derecelerinin belirlenmesidir.bu amaçla, direkt kinetik yöntem denilen integre edilmiş hız denklemlerinin kullanılması en çpk seçilen yöntem olmakla beraber (Weissberger 1981) pratik yöntemler (Ruff vd. 1994, Espenson vd. 1995) denilen ilk hızlarının ölçülmesi (derişimlerin değiştirilmesi), yarılanma sürelerinin bulunması, reaksiyonun ilerleme dercesinin belirlenmesi yöntemleri de çok kullanılmaktadır.reaksiyonda çıkış maddeleri (reaktifler) derişimlerinin ölçülmesi zorluğu ve yan reaksiyonlar nedeniyle araştırıcılar reaksiyon kinetiğini ve mekanizmasını pratik yöntemleri kullanarak incelemektedir.günümüzde çok kullanılan bir diğer yöntem ise, reaktiflerin bağıl hız sabitlerinin bulunması amacıyla uygulanan yarışmalı kinetik yöntemdir. Yarışmalı kinetik yöntem, özellikle heterojen reaksiyonlar için direkt kinetik yöntem yerine kullanılır.direkt kinetik yöntem için, A +B C+D reaksiyonu, A 1,A 2,A 3,A 4,... reaktifleri ile yürütülerek k 1, k 2, k 3, k 4,... hız sabitleri bulunur. Yarışmalı kinetik yöntem için, reaktiflerden biri, örneğin A 1 standart alınır, reaksiyon B ye göre aşırı miktarda, eşdeğer A 2 ve A 1, A 3 ve A 1, A 4... karışımları ile yürütülür ve k 2 / k 1, k 3 / k 1, k 4 / k 1,... hız sabitleri oranı bulunur(goering ve Kantner 1985,Guijarro ve Rieke 1998 ). Hız sabitleri oranı: k 2 k 1 = log[a 2 ] t / [A 2 ] o log[a 1 ] t / [A 1 ] o (4.31) eşitliği ile bulunur, burada [A 1 ] t ve [A 1 ] 0, A 1 reaktifinin ve [A 2 ] t ve [A 2 ] 0, A 2 reaktifinin, 28

30 sırasıyla t ve anındaki derişimleridir.bu eşitliğin kullanılabilmesi için, A ya göre reaksiyon derecesinin 1 olduğu kabul edilir, fakat B ye göre reaksiyon derecesinin bilinmesine (eşitlikte B nin derişimi kullanılmadığı için) gerek yoktur. Hız sabitleri oranları ile A reaktifindeki yapı değişikliği arasındaki bağıntının önerilen reaksiyon mekanizmasına uygunluğu, yapılan kabulün doğruluğunu destekler. Yarışmalı kinetik yöntem için duyarlı hız sabitleri oranı, reaksiyonda daha etkin reaktiften aşırı miktarda alınmasıyla ve daha az etkin reaktifin reaksiyona giren miktarının ölçüm hatasından büyük olmasıyla sağlanır. Yarışmalı kinetik yöntemde hız sabitleri oranını hesaplamak yani [A 1 ] t ve [A 2 ] t yi bulmak için reaksiyon başlangıcında (t = 0) sonra, (i) t anı uygun bir süre olarak seçilebilir (Georing 1985), (ii) t anı reaksiyon olarak seçilebilir (Hove Lau 2000), (iii) 6-10 farklı t anındaki değerler kullanılıp log [A 2 ] t / [A 2 ] 0 log [A 1 ] t / [A 1 ] 0 doğrusu çizilerek eğimi (Guijaro vd.1999,guijaro ve Rieke 1998, Whitesides vd.1974) bulunur, veya (iv) reaksiyonda k 1 ve k 2 hız sabitleri direkt yöntemle ayrı ayrı ölçülür(maclin ve Richey 2002).(v) Bazı araştırıcılar (4.31) eşitliğini biraz değiştirerek (Yamataka 1991) (4.32) şeklinde kullanmışlardır k 2 log(1-f 2 ) = k 1 log(1-f 1 ) (4.32) Burada f belli bir süre sonra ölçülen reaksiyon kesri olarak adlandırılır ve [A] t / [A] 0 dır, o halde hız sabitleri oranı, k 2 k 1 = log [1-( [A 2] t / [A 2 ] o ) ] log [1-( [A 1 ] t / [A 1 ] o ) ] (4.33) olarak da hesaplanabilir.yarışmalı kinetik yöntemde hız sabitleri oranını hesaplamak için günümüzde en çok kullanılan yol ise ; (vi) bir süre sonunda veya reaksiyon sonunda ürün verimlerini bulmaktır (4.34), bu durumda k 2 / k 1, yarışma oranı olarak da adlandırılır (McPhee ve Dubois 1972, Aurell ve Banuls 2001, Gynes vd. 1998). k 2 k 1 = % C 2 verimi %C 1 verimi (4.34) (i)yöntemi, allilik karboksilatlar ile lityum dimetilkuprat arsındaki reaksiyon için (4.35) 29

31 uygulanmış ve yapı ile etkinlik arasındaki bağıntının, hız belirleyen basamakta S N 2' yükseltgen katılma mekanizmasını desteklediği bulınmuştur (Goering ve Kartner 1985). R 1 R 2 CR + 2 CuLi sınırlayıcı reaktif Et 2,0 o C,15 dak - Cu - LiCR R 1 R 2 (4.35) (ii) Yöntemi, organometalik reaktifler veya ara ürünler bulumamakla beraber, alkenlerin fenilhidroksilamin ile Cu(I) veya Cu(II) ile katalizlenmiş allilik aminasyonunda uygulanmıştır (4.36) ve Hammet bağıntısının gözlenmesi, önerilen mekanizmayı desteklemiştir (Ho ve Lau 2000). FG-C 6 H 4 FG-C 6 H 4 + PhNHH "Cu(I) veya Cu(II)" Dioksan, g.s. + PhN sınırlayıcı reaktif NHPh (4.36) (iii) Yöntemi, alkil bromürlerin Mg ile (Whitesides vd. 1974) ve organil bromürlerin etkin Zn ile yükseltgen katılma reaksiyonlarını (4.37) incelemek amacıyla kullanılmış (Guijaro vd. 1999, Guijaro ve Rieke 1998) ve reaksiyonun hız belirleyen basamakta elektron iletimi ile yürüdüğü, çeşitli LFER ile desteklenmiştir (Guijaro ve Rieke 1998). RBr + Mg ( veya Zn* ) RMgBr ( veya RZnBr ) (4.37) (iv) Yöntemi, metillityumun sübstitüe benzofenonlar ile reaksiyonu için kullanılmış (4.38) ve katılma mekanizması Hammett bağıntısı ile desteklenmiştir (Maclin ve Richey 2002). FG-C 6 H 4 -C-C 6 H 5 sınırlayıcı reaktif + Li Et 2, 0 o C FG-C6 H 5 -CH(H)-C 6 H 5 (4.38) (v) Yöntemi, n-bütilmagnezyum bromürün ve alkillityumun sübstitüe benzofenonlar ile reaksiyonu için kullanılmış (4.39) ve alkillityumların reaksiyonu için Hammett reaksi- 30

32 yon sabitinin n-bütilmagnezyum bromürün reaksiyonuna göre düşük olması, hız belirleyici basamağın sırasıyla elektron iletimi dengesi ve katılma olduğunu göstermiştir(yamataka 1991). +. FG-C 6 H 4 CC 6 H 5 + RM FG-C 6 H 4 -C-C 6 H 5 + RM R:Li,MgBr sınırlayıcı reaktif Et 2 0 o C - M FG-C 6 H 4 -C-C 6 H 5 R (4.39) (vi) Yöntemi, açil halojenürlerin neopentilmagnazyum klorür ile CuCl katalizli reaksiyonu için uygulanmış (4.40) ve Taft bağıntısının mekanizmayı desteklediği bulunmuştur (McPhee ve Dubois 1972). RCCl + neo-c 5 H 11 MgCl sınırlayıcı reaktif "CuCl" Et 2, -50 o C RC-neo-C 5 H 11 (2.40) t-bütillityumun sübstitüe sinnamik asitlerle reaksiyonu için de (vi) yöntemi uygulanmış (4.41) ve Hammett bağıntısının 1,3-katılma ürünü oluşumunda geçerli olduğu, fakat 1,4-katılma ürünü oluşumunda geçerli olmadığı gözlenmiştir (Aurell ve Banuls 2001). FG-C 6 H 4 -CH=CH-CH + t-buli THF, 70 o C 1 saat (4.41) FG--C 6 H 4 -C -CH-CH t-bu + FG--C 6 H 4 -CH-C -CH t-bu Lityum ve benzil bromürün N-trimetilsililiminlere Barbier katılmasının ( vi) yöntemi ile incelenmesi (4.42) ve Hammett bağıntısı, hız belirleyici basamağın, iminin indirgenmesi ile oluşan reaktifin benzil bromür ile etkileşmesi olabileceği, fakat benzil lityum oluşmadığı mekanizmasını desteklemiştir (Gynes vd. 1998). 31

33 FG-C 6 H 4 NTMS sınırlayıcı reaktif + Li + FG-C 6 H 4 C 6 H 5 C Br H Et 2,0-5 o C, g.s FG-C 6 H 4 NHTMS NTMS + C 6 H 5 M + H C 6 H 5 (4.42) 4.4.Reaksiyon rkezinin Aromatik Karbonun Üzerinde veya Yanında lduğu Reaksiyonlar için Lineer Serbest Enerji Bağıntıları Yarışmalı kinetik yöntem, direkt kinetik yöntem gibi, çoğu kez A reaktifleri serisinde reaktifin yapısı ve dolayısıyla reaksiyon hızına etkisi değiştirilerek, yapı ile hız arasında kantitatif bir bağıntı bulunması (kantitatif yapı-etkinlik bağıntıları, Ing. QSAR)amacıyla uygulanır.örneğin, organik yapıda aril, benzil gruplarında sübstitüentler, alkil, allil gruplarında zincir uzunluğu, dallanma vb. değiştirilerek reaksiyonda molekülün etkinliği değiştirilir.rganik yapıda, I, M ve S etkileri sonucu oluşan değişiklik sübstitüent sabitleri, σ olarak bilinir.reaksiyon serisinde hız sabitleri (veya hız sabitleri oranı) ile sübstitüent sabitleri arasında lineer (veya lineer olmayan) bağıntı bulunur (lineer serbest enerji bağıntıları, Ing.LFER) ; reaksiyon sabiti olarak adlandırılan doğrunun eğimi, ρ, ve işareti (veya doğrudan sapmanın durumu) reaksiyon mekanizmasını destekleyen ipuçları verir.bir reaksiyon serisinde bir lineer serbest enerji bağıntısı bulunması, (i) serideki reaksiyonların mekanizmalarının aynı olduğunu gösterir, (ii) organik yapı değişikliğinin reaksiyon hızı ve /veya mekanizması üzerindeki nicel etkinliğini belirtir ve (iii) reaksiyonda etkin merkezin nükleofilik veya elektrofilik özelliği hakkında karar verilmesini sağlar (Sykes 1975, Isaacs 1995, Ruff ve Csizmadia 1994, Espenson 1995). Lineer serbest enerji bağıntıları, en basit olarak (4.43) şeklinde verilir, log k k 0 = ρ σ log K K 0 = ρ σ (4.43) 32

34 burada, k hız sabitleri ve K denge sabitleridir; ρ ve σ ise sırasıyla reaksiyon ve sübstitüent sabitleridir. Aril (ve alkil) gruplarını içeren reaksiyon merkezleri için, k 0 ve 33

35 K 0 olarak, sırasıyla, fenil (ve metil) gruplarına ait hız ve denge sabitleri alınır.yarışmalı kinetik yöntemde ise k / k 0 değerleri yerine hız sabitleri oranı alınır. Aril gruplarını içeren veya aromatik karbon üzerinde reaksiyon veren reaktifler için Hammett veya Brown-kamoto ; alifatik reaktifler için Taft-Ingold, Swain-Scott veya Edwards bağıntıları kullanılmaktadır. Hammett bağıntısı m- ve p- sübstitüentleri içeren aril grupları için geçerlidir ve sübstitüent sabitleri olarak σ m ve σ p kullanılır. I, M özellikli (kısaca elektron çekici) veya I, +M veya +M özellikli (kısaca elektron verici) sübstitüentler için, sırasıyl σ > 0 ve σ < 0 dır. halde ρ > 0 olan bir reaksiyonun elektron çekici sübstitüentler ile hızlandığı, ρ < 0 olan bir reaksiyonun elektron verici sübstitüentler ile hızlandığı sonucuna varılır ; dolayısıyla reaksiyonda aril grubu içeren karbonun veya aromatik karbonun, sırasıyla elektrofilik veya nükleofilik reaksiyon merkezi olduğu konusunda mekanistik bir kanıt elde edilmiş olur.diğer bir deyişle, ρ> 0 veya ρ< 0 oluşu, geçiş durumunda reaksiyon merkezinde, sırasıyla negatif yükün oluştuğunu veya pozitif yükün oluştuğunu gösterir. Sübstitüentlerin M katkısının çok fazla veya çok az olması durumunda, sırasıyla σ + ve σ sabitleri kullanılır ve sırasıyla ρ + ve ρ reaksiyon sabitleri elde edilir ve bağıntı Brown-kamoto bağıntısı (4.44) olarak adlandırılır. log k = k k 0 ρ σ log = ρ σ k 0 (4.44) 34

36 35

37 5. MATERYAL VE YÖNTEM 5.1. Genel Yöntemler rganik bileşiklerin bütün reaksiyonları ve ilgili işlemler saf azot atmosferi altında havaya karşı duyarlı bileşikler için standart teknikler kullanılarak yapılmıştır (Shriver 1969, Brown 1975, Loanard 1996, Wakefield 1995, Daşkapan 1999, Koçoğlu 2002 ). Tetrahidrofuran ( THF ) azot atmosferi altında sodyum benzofenon dianyon çözeltisinde damıtılmış ve Schlenk kabında saklanmıştır. N,N-Dimetilformamid ( DMF ) vakumda ayrımsal ve diklormetan (C Cl 2 )ayrımsal damıtılıp azot atmosferinde saklanmışlardır. Hazırlanan Grignard reaktiflerinin derişimleri biraz değiştirilmiş Watson ve Eastham yöntemi kullanılarak ( Watson ve Eastham 1967 ) bulunmuştur. İndikatörlü titrasyon çözeltisi azot atmosferi altında alevle kurutulmuş büret şişesine 1,10- fenantrolin monohidrat ( 2,5mmol; 0,5g ) ve 2-bütanol ( 0,473mol; 35g; 43ml ) konup 425 ml ksilen ile 500 ml ye tamamlanarak hazırlanmıştır ve derişimi 2-bütanol e göre 0,945 N dir. Bu çözelti, tepesi lastik bir septumla kapatılmış ve ucuna bir şırınga iğnesi takılmış olan büret içinde tutulur. Derişim ölçülmesi için şırıngayla 1ml reaktif çözeltisi lastik septumla kapatılmış ve azot atmosferinde alevle kurutulmuş bir tüpe alınır ve ayarlı çözelti ile titre edilir ( bunun için büretin iğnesi ve titrasyon sırasında gaz çıkışını sağlamak için kabarcık sayıcısına bağlı bir iğne tüpün septumuna batırılır ve bürete üstünden pozitif gaz basıncı uygulanır). Titrasyonda organometalik reaktifin bulunuşunu gösteren kırmızı renk, reaktifin tamamen hidrolizi sonunda kaybolur. Erime noktaları Gallen Kamp marka kapiler erime noktası cihazında bulunmuştur. IR spekturumları Unicam Mattson 1000 FT- IR spektrofotometresi kullanılarak katı maddelerin KBr tableti hazırlama tekniğiyle alınmıştır. 1 H NMR spektrumları Bruker Gmbh DPX 400 Mhz FT-NMR spektrofotometresi ile d 6 - DMS içinde 36

38 alınmıştır.gk-kütle analizi spektrumları, Shımadzu marka, GC-MS QP 5000 marka spektrofotometresi ile alınmıştır. Gaz kromatografisi analizleri, alev iyonizasyon dedektörlü ve elektronik integratörlü Unicam 610 gaz kromatografisi cihazı ile ( DB-1, Dimetilpolisiloksan kolunu kullanılarak) yapılmıştır. Reaksiyon ürünleri saf kıyas ( otantik ) maddelerle karşılaştırma ( ayrı ayrı ve / veya beraber injeksiyon) yoluyla tanımlanmıştır. Küçük ölçekte yapılan reaksiyonlarda ( 0,5-5 mmol ölçekte ) reaksiyon ürünlerinin verimleri iç standart yöntemi ile ve iç standart olarak n-pentil eter veya n-oktan kullanılarak bulunmuştur. Bunun için gerekli alıkonma sabitleri, bilinen bileşimde reaksiyon ürünüiç standart karışımları hazırlanarak bulunmuştur. Ürün karışımında, α-aminoasitler GK analizlerinin yapılamayışı nedeniyle GK analizleri yapılabilen türevlerine dönüştürülmüştür.bu amaçla, model reaksiyonlarda ürünlerden biri olan glisinin aşağıdaki türevleri otantik madde olarak hazırlanmış ve aynı türevlendirme işlemleri ürün karışımlarına da uygulanmıştır. (i) N-(n-Bütoksikarbonil), N -(n-boc),türevi : Glisin hidroklorür tuzu(0,1 g ; 9 mmol) 1-2 ml saf suda çözülmüş,5 ml n-bütil kloroformat (52 mmol), 50 ml etanol:piridin (4:1) ve 50 ml CHCl 3 katılarak, oda sıcaklığında 30 dakika kaıştırılmıştır (3.1).Türev karışımı döner buharlaştırıcıda deriştirildikten sonra elde edilen ürün, silikajel-60 kolondan,yürütücü faz olarak EtH : su (4:2) karışımı kullanılarak saflaştırılmış ve gerekli alıkonma sabiti, iç standart katılarak bulunmuştur (Namera vd. 2002). EtH/ N-C -CH + n-bu-c-cl n-bu-c-nh-cet (3.1) -C 2 glisin-n-(n-bütoksikorbonil)etil esteri (ii)n-(etoksikarbonil), N-Etoc,türevi : Glisin hidroklorür tuzu (0,5 g ; 45 mmol) ve 100 ml su:etanol:piridin (60:32:8) bir erlene konularak çözeltiye etil kloroformat (5 ml;52 mmol) katılmıştır (3.2). Karışım, köpürme (C 2 gaz çıkışı) bitene kadar karıştırıldıktan sonra 100 ml CHCl 3 katılmış ve karışım 5 dk daha karıştırılmıştır.berrak CHCl 3 fazı (genellikle alttaki faz) ayırılmış ve Na 2 S 4 üzerinden kurutulduktan sonra 37

39 vakumda kuruluğa kadar deriştirilmiştir.luşan ürünün varlığı GK-kütle analizi ile kanıtlanmış ve gerekli alıkonma sabiti, iç standart katılarak, bulunmuştur(husek 1991). N-C -CH EtH/ + Et-C-Cl Et-C-NH-CH -C 2 -CEt (3.2) 2 glisin-n-(etoksikorbonil)etil esteri (iii) N-Benzoil türevi : Glisin hidroklorür tuzu (2,5 g ; 33 mmol), 25 ml % 10 luk NaH çözeltisinde çözülmüş ve bu çözeltiye beş kısımda benzoilklorür (5,4 g ; 4,5 ml ; 38,5 mmol) katılmıştır (3.3). Her katmadan sonra, benzoilklorürün tamamı reaksiyona girinceye kadar, erlen kuvvetle çalkalanmıştır.sarı renkteki çözeltiye 1 g buz konulup, karışım asidik olana kadar (ph 3,0 5,0 ) yavaş yavaş ve karıştırılarak der. HCl katımıştır.luşan N-benzoil glisin (hippürük asit) kristalleri tromptan süzülmüş ve soğuk su ile yıkandıktan sonra kurutulmuştur. Ürün, bir beher içinde 10 ml CCl 4 içinde, 10 dk ısıtıldıktan sonra sudan tekrar kristallendirilmiştir (e.n. :187 C) (Leonard vd.1996). N-C -CH + Ph-C-Cl Ph-C-NH-CH (3.3) N-benzoilglsin =hippürük asit 5.2 Çıkış Maddelerinin Hazırlanması Anorganik maddeler Fischer Grignard kalitesi magnezyum kullanılmıştır.çinko tozu ( rck) %5-20 HCl ile yıkanarak sinterleşmiş cam süzgeçten süzülmüştür. Çinko tozu sırasıyla; su, aseton, etanol ve susuz eter ile yıkanmış ve iki yollu musluklu adaptör taşıyan bir cam balona alınarak düşük basınçta ve 120 o C de ısıtılarak kurutulmuştur. Soğuduktan sonra balon azot ile doldurulmuştur. Cu ( I ) (Fischer), Cu ( II ) tuzlarından kurtarmak için saflaştırılmıştır ( Keller ve Whycaff 1946, Erdik 1977). Bakır ( I ) iyodür, bir havanda 1 N S 4 ile iyice karıştırıldıktan sonra sinterleşmiş cam süzgeçten süzülmüştür. Elde edilen çok açık 38

40 sarı renkli bakır ( I) iyodür, sırasıyla; asetik asit, su, aseton ve susuz eterle yıkanmış, havanda toz haline getirilmiş ve iki yollu musluklu adaptör taşıyan bir cam balona alınarak düşük basınçta 90 o C de 4 saat ısıtılmıştır. Soğuduktan sonra balon azot ile doldurulmuştur. Bu yolla bakır ( I ) iyodür değişmeksizin aylarca kullanılmıştır. CuCN ( Aldrich), kullanılmadan önce saflaştırılmıştır ( Barber 1943). CuCN önce kaynar su ile ardından etanol ve eter ile yıkanmış ve iki yollu musluklu bir adaptör taşıyan cam balona alınarak düşük basınçta ve o C de bir saat kurutulmuştur.soğuduktan sonra balon azot gazı ile doldurulmuş, böylece CuCN değişmeksizin uzun süre saklanmış ve kullanılmıştır. Bakır ( II ) asetilasetonat, Cu(acac) 2 aşağıdaki yönteme göre hazırlanmıştır. Bir beherde CuCl 2. 2 ( 10mmol; 1,71g; 25ml H ) sıcak çözeltisi, asetilaseton trietilamin çözeltisine ( 20mmol; 2,1ml; 25ml H; 1,5ml Et 3 N ) yavaş yavaş ilave edildikten sonra dk karıştırılmıştır. Çözelti soğumaya bırakılmış ve oluşan kristaller süzülerek vakum desikatöründe kurutulmuştur. ZnCl 2, vakumda düşük basınçta 100 o C de 2 saat kurutulmuş ve THF deki çözeltisi halinde kullanılmıştır rganik maddeler Brombenzen ( rck ), 4-bromtoluen ( rck ), α-brometilasetat, Etilasetat, etilfenilasetat, anilin, diizopropilamin ve 1,2-dibrometan ( BDH ) ayrımsal damıtıldıktan sonra moleküler elek üzerinde kurutulup azot atmosferi altında muhafaza edilmiştir. 4-Bromanisol ( Fluka ) vakumda damıtılıp moleküler elek üzerinde kurutulup azot atmosferi altında muhafaza edilmiştir. 3-Bromtoluen ( Aldrich ), 3-bromanisol ( Aldrich ), 1,3-dibrombenzen ( Aldrich ), 2-klorpropan ve trimetilsililklorür ( BDH ) yeni açılan şişelerden alınmış ve herhangi bir saflaştırma işlemi uygulanmadan kullanılmışlardır. 1,4-Dibrombenzen de herhangi bir saflaştırma işlemi uygulanmadan sadece desikatörde kurutulduktan sonra kullanılmıştır. t-bütil asetat sentezi için aşağıdaki yöntem uygulanmıştır ( Erdik vd ). 100ml lik balona bir geri soğutucu ve bir damlatma hunisi takılmıştır. Balona 39

41 t-bütilalkol (200mmol; 19,2ml ), N,N-dimetilanilin ( 200mmol; 14,2ml ) ve 40ml susuz eter konulduktan sonra su banyosunda geri soğutucu altında karıştırılarak kaynayana kadar ısıtılmıştır(3.4).sonra su banyosu karıştırılarak yavaşca asetil klorür (200mmol;14,2ml)damlatılmıştır (asetil klorürün 2/3 ü katıldığında N,N-dimetilanilin hidroklorür ayrılmaya başlar ve reaksiyon hızlanırsa soğutma yapılmalıdır).sonra reaksiyon karışımı su banyosunda,geri soğutucu altında 2 saat kaynatılmış ve 5-6 saat kendi haline bırakılmıştır. Ayrılan eter fazı soğuk %10 luk S 4 ile birkaç kere ( eter fazı NaH çözeltisi ile bazik yapıldığında bulanıklık olmayıncaya kadar ) yıkanmıştır. Sonra eter fazı doymuş NaHC 3 çözeltisi ile yıkanmış ve susuz Na 2 S 4 üzerinde kurutulmuştur. Eter ayrımsal damıtma ile uzaklaştırıldıktan sonra ester damıtılmıştır ( % 52 ; k.n: C ). PhN 2 t-buh -C-Cl -C-t-Bu HCl + + (3.4) Araştırmamızda kullanılan aseton -(mesitilensülfonil)oksim 4b ve hazırlanmasında kullanılan çıkış maddelerinin sentezi aşağıda verilmiştir. Aseton oksim, verilen kaynak yöntem (Semon 1923,1924) biraz değiştirilerek hazırlanmıştır (3.5). 2 C= + NH.HCl 1. NaH (EtH), 2. HCl 2 C=N-H (3.5) 250ml lik bir balonda hidroksilaminhidroklorür ( 4,87g; 7mmol; 7ml su ) çözeltisi hazırlanıp aseton-etanol ( 7,25ml; 100mmol; 30ml etanol ) çözeltisi yavaş yavaş damlatıldıktan sonra NaH ( 7,48g; 187mmol; 10ml su ) çözeltisi yavaşça ilave edilerek su banyosu üzerinde 2-2,5 saat ısıtılmış ve bir gece oda sıcaklığında karıştırılıp içinde 70g buz 75ml su bulunan bir behere boşaltılarak 11ml der.hcl ile asitlendirilmiştir ( ph 5,5 ). Asidik çözelti 3 50ml eter ile ekstrakte edilip toplanan eter fazları birleştirilerek Na 2 S 4 üzerinde kurutulmuş ve eter uzaklaştırıldıktan sonra kalan derişik çözeltide oluşan ürün n-hekzandan kristallendirilmiştir (2,6g; %51; e.n: C). 40

42 sitilensülfonil klorür için verilen kaynak yöntemler (Clarke vd.1941, Huntress ve Carten 1940, Huntress ve Autenrieth 1941) geliştirilerek uygulanmıştır(3.6). + 2 ClS 3 H S 2 Cl (3.6) - S 4 -HCl Çeker ocakta, damlatma hunisi takılı 500ml lik tek ağızlı cam balona klorsülfonik asit (1,8mol ; 120 ml) konulup buz banyosunda soğutularak damlatma hunisindeki mesitilen (0,6mol ; 83,4ml) 2 saatte karıştırılarak damlatılmış ve karıştırmaya 1,5-2 saat daha devam edilmiştir. Karışım, içinde g buz bulunan behere boşaltılmış ve oluşan çökelek tromptan süzülerek soğuk suyla yıkandıktan sonra vakum desikatöründe kurutulmuştur. 110g ; % 84 verim; e.n.: o C ; Ürün petrol eterinden (k.n.: o C) kristallendirilirse parlak kristaller oluşur.e.n.: o C Aseton -(mesitilensülfonil)oksim 4b, kaynak yönteme göre (Carpino 1960) aseton oksim ve mesitilensülfonil klorürden hazırlanmıştır(3.7). 2 C=N-H+ Cl-S 2 -HCl 2 C=NS 2 (3.7) 100ml lik bir balona aseton oksim (13,7mmol; 1g) ve trietilamin (1,9ml) koyup buz banyosunda karıştırarak DMF (4ml) ilave edilmiş ve mesitilensüllfonil klorür (13,73mmol; 3g) 2-3 dakikada parçalar halinde yavaşça katılmıştır dakika sonra oluşan koyu viskoz karışıma 50ml su katılarak seyrelme sağlanmış, oluşan beyaz katı tromptan süzülerek ayrılmış ve desikatörde kurutulmuştur. 3,4g; % 97,5. Ürün, ılık benzende çözülmüş ve n-hekzan ilavesiyle beyaz kristaller elde edilmiştir. 2,8g; % 80, e.n.: o 41

43 5.2.3.rganometalik reaktifler rganomagnezyum halojenürlerin (Wakefield 1995, Silverman ve Rakita 1996) ve organoçinko halojenürlerin (Erdik 1995) hazırlanması için sırasıyla yükseltgen metalleme (3.8) ve transmetalleme (3.9) yöntemleri kullanılmıştır. RX + Mg THF RMgX o.s. veya g.s. 9 rganilmagnezyum halojenür rganil, R grupları : C 6 H 5, a ; 4-C 6 H 4, b ; 4-C 6 H 4, c; 4-BrC 6 H 4, d ; X : Cl, Br THF RMgBr + ZnCl 2 0 o C 3-C 6 H 4, e; 3-C 6 H 4, f ; 3-BrC 6 H 4, g RZnCl + MgBrCl 10 rganilçinko klorür Fenilmagnezyum bromür 9a, sübstitüe fenilmagnezyum bromürler 9b-9g ve i-propilmagnezyum bromür aşağıdaki yönteme (Gilman vd 1929) göre hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş bir geri soğutucu ve bir damlatma hunisi takılmış 250ml lik iki ağızlı cam balona magnezyum rendesi (120mmol; 2,88g) konularak azot atmosferi altında bek aleviyle tekrar kurutulmuştur. Daha sonra damlatma hunisindeki brombenzenin THF lı çözeltisi (100mmol; 10,53ml,100ml THF) karıştırılarak damla damla ilave edilmiştir dakika içinde balonda bir ısınma ve reaksiyon çözeltisinde bir bulanma şeklinde reaksiyonun başladığı gözlenmiştir. Reaksiyon başladıktan sonra brombenzenin THF lı çözeltisi yaklaşık bir saatte ilave edilmiş ve ilave bittikten sonra reaksiyon karışımı oda sıcaklığında 1-2 saat daha karıştırılmıştır. Elde edilen fenilmagnezyum bromür çözeltisi titre edilerek konsantrasyonu bulunduktan sonra ağızları lastik septumlarla kapatılmış balonda ve azot atmosferinde muhafaza edilmiştir. (3.8) (3.9) Fenilçinko klorür 10a ve sübstitüe fenilçinko klorürler 10b-10g, aşağıdaki yönteme (Negishi vd 1977)göre hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş 100ml lik iki ağızlı cam balona ZnCl 2 (3mmol; 0,4090g) ün 6-8ml deki çözeltisi 42