Diyabetik Nefropati Tedavisi SON GELİŞMELER. Dr. Bülent Tokgöz Erciyes Üniversitesi

Transkript

1 Diyabetik Nefropati Tedavisi SON GELİŞMELER Dr. Bülent Tokgöz Erciyes Üniversitesi

2 Diyabetik Nefropati Tedavisi BUGÜN NEREDEYİZ?

3 Böbrek Hasarını Önleme Çabaları Kanıtlanmış Tedaviler Strateji Kanıt Yorum Sıkı kan basıncı kontrolü MDRD, ABCD, AASK, AIPRD Hedef kan basıncı: 140/85* ACE i Lewis, APRI, REIN, AASK Hedef proteinüri < 500mg/gün ARB RENAAL, IDNT ACEi intolereansı durumunda ilk seçenek Diyette protein kısıtlaması MDRD, Kasiske Kan şekeri kontrolü DCCT (Tip 1 DM) UKPDS (Tip2 DM) Erken başlangıç önemli Normalleşme derecesi önemli Retardation of Kidney Failure Applying Principles to Practice DCH Harris, GK Rangan (Değiştirlerek alındı) Ann Acad Med Singapore 2005;34:16-23 *2013 ESH/ESC

4 Böbrek Hasarını Önleme Çabaları Faydalı Olabilecek Tedaviler Strateji Kanıt Yorum DHKKB kullanmaktan kaçınmak ABCD, AASK, IDNT DHKKB proteinüriyi hafifletmiyor Tuz kısıtlaması ACEi ve ARB antihipertansif /antiproteinürik etkilerini artırır Aldosteron antagonisti Sato Özellikle tip 2 DM hastalarında etkili Lipid kontrolü Fried Özellikle HMG CoA inhibitörleri Sigaranın bırakılması Orth Retardation of Kidney Failure Applying Principles to Practice DCH Harris, GK Rangan Ann Acad Med Singapore 2005;34:16-23

5 Diyabetik Nefropati Tedavisi YENİ ARAYIŞLAR

6 Diyabetik Nefropati Tedavisi Son Gelişmeler RAAS inhibisyonu Aliskiren, ACE + ARB Antioksidan tedavi Bardoksolon metil AGE inhibisyonu Aminoguanidin, Pyridorin ETA reseptör inhibisyonu Atrasentan TGF- β inhibisyonu Pirfenidon Vitamin D reseptör aktivasyonu Parakalsitol

7 O t o i m m ü n i t e DİYABET H İ P E R G L İ S E M İ Oksidatif stres AGE RAAS Lökosit infiltrasyonu Steatoz Fibrozis faktörleri Proinflamuatuar sitokinler Ateroskleroz Vasküler permeabilite Podosit hasarı Endotel hasarı ECM birikimi GBM kalınlaşması Mezengiyal genişleme Mikroalbüminüri Tübülointerstisyel fibrozis Glomerüloskleroz Arteriol hyalinizasyonu B Ö B R E K Y E T M E Z L İ Ğ İ Makroalbüminüri GFR

8 Diyabetik Nefropati Tedavisi RAAS İnhibisyonu

9 Diyabetik Nefropati Tedavisi Renin İnhibisyonu

10 ACE-i ve ARB kullanımı plazma renin ALİSKİREN etkinliğinde Anjiotensinojen artışa neden olur! Renin PRA PRA Ang I Non-ACE yolaklar ACE Ang II AT 1 Reseptörü ACEİ ARB Biyolojik etkiler Müller DN & Luft FC. 2006

11 Aliskiren Tip 2 Diyabetik Nefropatide Proteinüriyi Azaltıyor.. 15 hastalık prospektif Hastalar Tip 2 diyabetik ve albüminürik Aliskirenin antiproteinürik etkisi ne zaman başlar, ne kadar sürer?

12 Aliskiren Tip 2 Diyabetik Nefropatide Proteinüriyi Azaltıyor.. Aliskirenin antiproteinürik etkisi 2-4 günde başlıyor ilaç kesildikten sonra 7 gün boyunca korunuyor!

13 (Renin + A II) İnhibisyonu AVOID

14 AVOID Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes Diyabetik Nefropatisi Olan 599 Hasta Randomizasyon Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Plasebo + Plasebo + Losartan 100 mg ve optimal antihipertansif tedavi Açık etiketli haftalar 0 Parving et al: N Engl J Med 358: , 2008 Çift-kör (çalışma sonu) Hafta

15 AVOID Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes Kan Basınçları Albüminüri P<0.001 Aliskiren antihipertansif etkisinden bağımsız olarak proteinüriyi azaltıyor! Parving et al: N Engl J Med 358: , 2008

16 ALTITUDE Randomize çift kör plasebo kontrollü Hasta sayısı 8561 Grup 1: ACEi veya ARB + Aliskiren Grup 2: ACEi veya ARB + Plasebo SORU: Aliskiren kardiyovasküler ve renal riski azaltabilir mi?

17 ACEi / ARB + Aliskiren ALTITUDE RAS blokajına aliskiren ilavesi faydasız! Belki zararlı! Erken sonlandırıldı!

18 Diyabetik Nefropati Tedavisi ACEi + ARB

19 ACEi + ARB VA NEPHRON-D November 14, 2013

20 VA NEPHRON-D araştırma arka planı DM+Proteinüri = İlerleyici böbrek hastalığı riski ACEi ARB ACEi + ARB Proteinüride azalma sağlar GFR azalma hızını kırar Proteinüride azalma sağlar GFR azalma hızını kırar Proteinüride daha çok azalma sağlar Proteinüri ne kadar azalırsa GFR azalma hızı o kadar az olur!

21 ACEi + ARB Klinik sonuçları olumlu etkiler mi? Aşikar proteinürik diyabetiklerde Kombinasyon tedavisi kardiyovasküler ACEİ + ARB ve renal kombinasyonu fayda sağlamıyor! hiperkalemi kardiyovasküler ve akut böbrek ve renal yetmezliği fayda riskini sağlar artırıyor! mı? VA NEPHRON-D

22 VA NEPHRON-D NEJM November 14, 2013 I. Losartan + Plasebo II. Losartan + Lizinopril

23 VA NEPHRON-D NEJM November 14, 2013 Çalışma erken sonlandırıldı: Kombine tedavi kolunda yüksek ciddi advers olaylar: Akut böbrek hasarı Hiperkalemi

24 Diyabetik Nefropati Tedavisi Antioksidan Tedavi Bardoksolon Metil

25 KBH Progresyonu ve Oksidatif Stres Nrf2 nuclear 1 factor (erythroid-derived 2) related factor 2 aktivitesinde bozulma Oksidatif stres, inflamasyon!

26 Bardoksolon Metil Sentetik tripenoid Nrf2 yolağının bilinen en güçlü uyaranı Akut böbrek hasarı hayvan modellerinde olumlu etkili!

27 Bardoksolon Metil BEAM Çalışması Randomize, plasebo kontrollü deneme Tip 2 diyabeti olan GFR ml/dk Hasta sayısı: 227 Takip süresi 52 hafta

28

29 Bardoksolon Metil BEAM Çalışması GFR değerinde anlamlı artış! egfr artışı 4 hafta içinde görülüyor, ilaç kesilince 4 hafta içinde bazal değere geriliyor! egfr değişimi 6-10 ml/dk/1.73m 2 Olası mekanizma: Glomerül içi basınç artışı! Doza bağlı yan etkiler: kramp ve bulantı

30 Bardoksolon Metil BEACON Çalışması Tip 2 diyabetik hastalar / egfr ml/dk Erken sonlandırıldı!

31 Bardoksolon BEACON November 14, 2013

32 Bardoksolon BEACON Randomize, çift kör, plasebo kontrollü Bardoksolon 20 mg oral ve plasebo Hastalar: Tip 2 diyabetik, evre 4 KBH

33 Bardoksolon BEACON Bardoksolon grubunda egfr de artış! Albüminüride artış!

34 Bardoksolon BEACON Bardoksolon SDBY riskini azaltmadı! Kardiyovasküler ölümleri azaltmadı!

35 Diyabetik Nefropati Tedavisi AGE İnhibisyonu

36 İleri Glikozillenme Son Ürünleri (AGE) Kronik hiperglisemi Glikozillenme AGE birikimi Diyabetik komplikasyonlar

37 AGE ler ve Diyabetik Komplikasyonlar Singh R ve ark, Diabetologia 2001, 44:

38 AGE yi Hedef Alan Olası İlaçlar Singh R ve ark, Diabetologia 2001, 44:

39 AGE İnhibisyonu Aminoguanidin Ekstrasellüler matriks proteini fibronektin ekspresyonu CTGF bağımlı!

40 Pyridorin Çift-kör, randomize plasebo kontrollü deneme Proteinürisi olan diyabetik hastalar (n: 317) Gruplar: Pyridorin 2X300 mg Plasebo Takip süresi: 52 hafta

41 AGE İnhibisyonu Pyridorin 12 aylık takip sonunda proteinüri ve egfr de anlamlı değişiklik yok!

42 Diyabetik Nefropati Tedavisi Endotelin İnhibisyonu

43 Endotelin Sistemi Diyabetik hayvan ve insanlarda Endotelin-1 düzeyleri yüksek! Endotelin A reseptör aktivitesi yüksek! Glomerüler ET A R aktivasyonu podosit ve mezangiyal disfonksiyon GLOMERULOSKLEROZ

44 Avosentan ET A R ve ET B R Antagonisti ASCEND Albüminüride anlamlı azalma sağlıyor Erken sonlandırıldı! Sıvı retansiyonu

45 Atrasentan Selektif ET A R Antagonisti Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü Hastalar tip 2 diyabetik, albüminürik (n:89), RAS blokeri kullanmakta olan

46 Atrasentan Selektif ET A R Antagonisti RAS blokajına ilave atrasentan proteinüride anlamlı azalma sağladı Plaseboyla benzer yan etkiler görüldü (sıvı retansiyonu dahil!)

47 Diyabetik Nefropati Tedavisi TGF-β İnhibisyonu

48 Diyabetik Nefropati Patogenezde TGF-β TGF - β Hiperglisemi Tip IV Kollagen Sentezi Erken evrelerde glomerül hipertrofisi Kronik fazda mezangiyal matriks birikimi

49 TGF-β Salınımını Uyaran Faktörler Erken evreler Hiperglisemi Protein kinaz C İleri evreler Glikozile proteinler TGF-β oto-indüksiyonu Spontan Diyabetik Ratlarda: Kısa süreli hiperglisemi (3-7 gün) TGF-β ekspresyonunu artırmaktadır!

50 Diyabetik Nefropati Klinik çalışmalarda TGF-β Diyabetik hastaların böbreklerinde TGF-β miktarı yüksek Glomerüler TGF-β ekspresyonu glisemik kontrol derecesiyle yakın ilişkili

51 ACE inhibitörü + TGF-ß antikoru diyabetik nefropati ilerleyişini durdurur!

52 Pirfenidon TGF β inhibitörü TGF-β inhibitörü Antifibrotik Anti-TNF etkinliğe sahip Antiinflamatuar Diyabetik modellerde Renal fibrozisi önlüyor! Kardiyak fibrozisi önlüyor!

53 Pirfenidon Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma 77 diyabetik nefropati hastası (albüminürik ve GFR ml/dk) Grup 1: Plasebo Grup 2: Pirfenidon 1200 mg Grup 3: Pirfenidon 2400 mg

54 Pirfenidon Sharma ve ark JASN 2011 Sadece 1200 mg/gün pirfenidon böbreği koruyor!

55 Diyabetik Nefropati Tedavisi Vitamin D

56 Diyabetik Nefropati Gelişimi Vitamin D nin Rolü Vit D eksikliği Hiperglisemiyle birlikte intrarenal RAS aktivitesini artırabilir! TGF-beta üretimini artırabilir! Aktif Vit D metabolitleri RAS aktivasyonunu önler Fibrozise ilerleyen kaskadı inhibe eder!

57 Vitamin D Eksikliği = Diyabetik Nefropatiye Eğilim Diyabetik VDR Knock Out Fareler Üzerinde Araştırma

58 D vitamini Endojen RAS Blokajı Deneysel KBH nda parakalsitol anjiyotensinojen, renin, VEGF mrna düzeylerini düşürüyor.

59 Paracalcitolün Albüminüri Üzerine Etkisi VITAL Çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma Tarama Fazı Tedavi Fazı İzlem dönemi Parikalsitol 2 μg/gün + eşlikeden tedavi Parikalsitol 1 μg/gün + eşlikeden tedavi 3 hafta Bazal Plasebo + eşlikeden tedavi 24 hafta N = hafta 30 gün 60 gün Lancet 2010

60 % Geometrik Ortalama Değişim Ortalama 24-h Albümin Atılım Hızı Plasebo Parikalsitol 1 mg Parikalsitol 2 mg P = vs. plasebo De Zeeuw et al. TLancet 2010.

61 Diyabetik Nefropati Tedavisi Yeni İlaçlar ACEi / ARB + Aliskiren Bardoksolon Aminoguanidin, Pyridorin? Atrasentan Pirfenidon Vit D RA

62 Teşekkürler!