Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr

Transkript

1 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi Türk HPB Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalý 2005 Cilt 1 Sayý 2 ISSN TÜRK HPB DERGÝSÝNÝN YAYIN HAKLARI TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ NE AÝTTÝR. Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk ltd.þti.'ye aittir. Yazýlý izin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýsmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti , Çapa - Ýstanbul / Türkiye Deniz Abdal Mah. Baþvekil Cad. Çeþme Sok. No. 3 Çapa ÝSTANBUL Tel: (0212) Faks: (0212) info@istanbultip.com Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. ÝMY Adýna Sanat Yöneticisi / A. Metin Övet (0212) / Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Cumhur Yeðen Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) / Kapak / Özlem Arabacý (0212) /13 Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Baský ve Cilt / Ohan Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Biliyer Cerrahi Derneði yayýn organýdýr. Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk tarafýndan basýlýr. Türk HPB, derlemeler, özgün makaleler, klinik notlar, deneysel notlar, vaka sunumlarý, hýzlý yayýnlar ve editöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez (Ocak-Nisan-Temmuz-Ekim) yayýnlanýr. Daha önce herhangi bir dilde özet dýþýnda yayýnlanmadýklarý veya deðerlendirme aþamasýnda olmadýklarý bildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan ele alýnýr ve hakem deðerlendirmesine sunulur. Haberleþme Çalýþmanýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metni içeren CD ile beraber) aþaðýdaki adrese gönderilmelidir: Prof. Dr. Ali Emre Türk HPB Dergisi Editörü Niþantaþý, Valikonaðý Cad. 159/5, Birlik Apt ÝSTANBUL. Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki faks, e- posta ve telefonlara baþvurulabilir: hpbcer@superonline.com aemre@tnn.net ytekant@istanbul.edu.tr yegen@superonline.com Faks ve telefon: Yazým kurallarý Yazarlar "Biyomedikal Dergilere Gönderilen Yazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar dan yararlanmalýdýrlar (Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA

2 1997;277: ). Bu doküman adresinde de bulunabilir. Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn hepsi tarafýndan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten bir mektup eklenmelidir. Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý (copyright) dergiye geçmiþ olur. Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerden yazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle bir olasýlýk varsa bu durum belirtilmelidir. Dergi bu bilgiyi yayýnlar veya yayýnlamaz. Ýnsan denekleri üstündeki çalýþmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983 te düzenlenmiþ þekline uygun olmalý, her denekten bilgilendirilmiþ onay alýnmalýdýr. Metin kategorisi Derleme Yazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý ile tanýnmýþ uzmanlar olmalýdýr. Bir konu detaylý bir biçimde ele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir. Özgün makaleler Metin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler þeklinde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngilizce, en fazla 250 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntemler-bulgularsonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim alt yazýlarý. Klinik notlarý veya deneysel notlar Özgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyasyonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratik çözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþmamalý, kýsa bir özet verilmelidir. Vaka sunumu 500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir. Hýzlý yayýnlar Araþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bulgularýn kelimelik ön raporlar halinde bu bölümde deðerlendirebilirler. Bir özet verilmeli, bu kategoride bildirilme nedeni anlatýlmalýdýr. Editöre mektuplar Yayýnlanan herhangi bir yazý halinde görüþler bu bölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyutlarýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Bu yazýlar toplam 1200 kelime 10 kaynak 2 adet resim, þekil veya tabloyu aþmamalýdýr. Tablo, resim ve þekiller Her tablo veya þekil ayrý sayfada verilmelidir. Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir: 1. Üst taraf okla gösterilmelidir 2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr. 3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir. 4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým, masraf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý takdirde mümkündür. Baþlýk sayfasý 1. Makalenin baþlýðý 2. Yazarlarýn ad ve soyadlarý 3. Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar 4. Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta) 5. Mali destek kaynaklarý 6. Metin kategorisi 7. Anahtar sözcük (3-10 kelime) Özet Her yazýda en fazla 200 sözcük içeren özet olmalýdýr. Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr: amaç, yöntem, bulgular ve sonuçlar. Kaynaklar Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýlmalýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sistemine göre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tip kurallar"a uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðruluðu yazarýn sorumluluðundadýr. Örnek Makale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. How to improve the present TNM staging system. Cancer 1999;86: Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Senn T, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflammatory mass in the head of the pancreas.: a special entity In: Chronic pancreatitis (Beger HG, Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds). 2 nd -ed. Springer-Verlag, Heidelberg 1990:41-47.

3 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Editör Ali Emre, Ýstanbul Yardýmcý editörler Yaman Tekant, Ýstanbul Cumhur Yeðen, Ýstanbul Bilimsel danýþma kurulu Osman Abbasoðlu, Ankara Koray Acarlý, Ýstanbul Bülent Acunaþ, Ýstanbul Ulus Akarca, Ýzmir Alper Akýnoðlu, Adana Hikmet Akkýz, Adana Þükrü Aktan, Antalya Nusret Akyürek, Ankara Ethem Alhan, Trabzon Aydýn Alper, Ýstanbul Nusret Aras, Ankara Orhan Arýoðul, Ýstanbul Hüseyin Astarcýoðlu, Ýzmir Ýbrahim Astarcýoðlu, Ýzmir Orhan Bilge, Ýstanbul Hakan Bozkaya, Ankara Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul Ahmet Çoker, Ýzmir Fügen Çullu, Ýstanbul Aydýn Dalgýç, Ankara Alper Demirbaþ, Antalya Haluk Demiryürek, Adana Abdulkadir Dökmeci, Ankara Þükrü Emre, New York Sadýk Ersöz, Ankara Ertuðrul Göksoy, Ýstanbul Haldun Gündoðdu, Ankara Selim Gürel, Bursa Cem Kalaycý, Ýstanbul Sedat Karademir, Ýzmir Kaan Karayalçýn, Ankara Selim Karayalçýn, Ankara Zeki Karasu, Ýzmir Murat Kýlýç, Ýzmir Sadýk Kýlýçturgay, Bursa Nezihi Oygür, Antalya Atilla Ökten, Ýstanbul Durkaya Ören, Erzurum Ýlgin Özden, Ýstanbul Yýlmaz Özen, Bursa Ömer Özütemiz, Ýzmir Yalçýn Polat, Erzurum Ýzzet Rozanes, Ýstanbul Ýskender Sayek, Ankara Erdoðan Sözüer, Kayseri Özlem Süoðlu, Ýstanbul Hakan Þentürk, Ýstanbul Ýlkay Þimþek, Ýzmir Ethem Tankut, Ýzmir Ertan Tatlýcýoðlu, Ankara Yaman Tokat, Ýzmir Nurdan Tözün, Ýstanbul Özgür Yaðmur, Adana Rýfat Yalýn, Ýstanbul Hasan Yersiz, Los Angeles Sezai Yýlmaz, Malatya Zeki Yýlmaz, Kayseri Cihan Yurdaydýn, Ankara Yýldýray Yüzer, Ýzmir

4 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Pankreas kanseri, sýklýk bakýmýndan dünyada 13. sýrada olmasýna karþýn, ölüme yol açma bakýmýndan 8. sýrada gelmektedir. Çok yoðun görülmemesine karþýn, 5 yýllýk yaþam þansýnýn bazý tümör tipleri dýþýnda olmamasý ve klinik tablonun oldukça kötü seyretmesi, yaþam süresi kadar yaþam kalitesinin de bu süreçte ele alýnmasýný gerektirmektedir. Bu arada taný yöntemlerinin geliþmesi kadar gerek tanýsal dönemde gerekse palyatif süreçte saðaltýmýn bir parçasý olarak giriþimsel radyolojinin öneminin arttýðýný görmekteyiz. Günümüzde pankreas kanseri saðaltýmý için en yetkin yaklaþýmýn giriþimsel radyoloji ünitelerinin olduðu merkezlerde yapýldýðý tartýþmasýzdýr. Preoperatif dönemde, cerrahi giriþimin baþarý þansýný arttýrmak için yine giriþimsel radyolojik yöntemlere baþvurulmaktadýr. Öte yandan operasyon sonrasý erken dönemde görülebilecek bazý yaþamsal komplikasyonlarýn giderilmesinde önemli rol oynamaktadýr. Bunlara en tipik örnek gastroduodenal arterden olan sentinel kanamalarýn anjiyografi ile durdurulmasý gösterilebilir. Cerrahi yaklaþým bilindiði gibi küratif þansýn kullanýlabilmesi için tek seçenektir. Ancak baþvuran hastalarýn sadece %30 kadarýnda cerrahi saðaltým yapýlabilmesi, yapýlanlarda da çok erken nükslerin olmasý hem cerrahiye bakýþýn, hem de adjuvan saðaltýmlarýn yeniden ele alýnmasýný gerektirmektedir. Günümüzde saptanan en küçük tümörlerde bile perineural invazyon görülmesi, aslýnda erken dönem zannedilen pankreas adenokanserlerinde bile invaziv bulgularýn olduðunu düþündürmektedir. Bu da adjuvan yaklaþýmlarýn önemini arttýran baþka bir öðedir. Genel anlamda radyoterapi ve kemoterapinin etkisi konusunda ESPAC ve APA'nýn çok merkezli çalýþmalarýnýn sonuçlarýnýn alýnmaya baþlamasýyla bu konuda da kavramlar hem yeþermeye hem de yeni þekliyle ele alýnmaya baþlamýþtýr. Örneðin artýk yaþam kalitesinin ön planda olduðu geç evrede veya küratif þansýn denendiði erken evrede kemoterapi uygulama þekli hemen hemen tek tip hale gelmektedir. Son zamanlarýn en umut verici kemoterapi ajaný Gemsitabinin tek veya kombine, ya da radyoterapi ile ardýþýk kullanýlmasý saðkalýmýn yanýsýra yaþam kalitesine çok önemli katký saðlamaktadýr. Dergimizin bu sayýsýnda giderek dünya bilimi ile bütünleþen ülkemizde, pankreas kanseri konusunda bu baþlýklarda durumu ve gelecekte bizi nelerin beklediðini, aðýrlýklý olarak genç nesilden meslektaþlarýmýzýn yaklaþýmlarý eþliðinde yeniden ele almayý hedefledik. Amacýna ulaþmasý dileðiyle. Ahmet Çoker, Orhan Bilge Deðerli meslektaþlarým, Türk HPB Dergisinin ilk sayýsý elinize ulaþtý. Sizlerden aldýðýmýz duyumlardan ve mesajlardan ilk sayýmýzýn beðenildiðini zannediyoruz. Kuþkusuz ki bazý kusurlarýmýz olmuþtur ve olacaktýr. Desteðinizle bunlarýn kýsa zamanda düzeleceðini umuyoruz. Ýkinci sayýmýzda Ahmet Çoker ve Orhan Bilge'nin düzenledikleri "pankreas tümörleri" konulu simpozyum yer almaktadýr. Konusunda deneyimli meslektaþlarýmýzýn çalýþmalarýnýn bilgilerimize önemli katkýsý olacaðýný düþünüyoruz. Bu sayýda ayrýca 5-8 Mayýs 2005 te Adana'da Çukurova Üniversitesi'nin evsahipliðinde yapýlacak olan 7. ulusal kongremizin bildiri özetleri bulunmaktadýr. Kongremize bu konuya ilgi duyan tüm meslektaþlarýmýzýn katýlýmýný bekliyor, içten sevgi ve saygýlarýmýzý sunuyoruz. Ali Emre

5 Ýçindekiler 1 Moleküler Açýdan Pankreatik Kanser ve Tedavi Hedefleri Mert Erkan, Yaman Tekant 6 Pankreas Tümörlerinde Radyoloji Ege Terzibaþýoðlu, Arzu Poyanlý 13 Pankreasýn Nadir Görülen Tümörlerinde Cerrahi Tutum Pars Tunçyürek, Jens Mayer 18 Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým Çiðdem Erten, Ulus Ali Þanlý, Erdem Göker 37 Mezenkimal Stromasýz Biliyer Kistadenomun Habis Deðiþimi: Vaka Sunumu Neþet Köksal, Mehmet Ali Uzun, Tolga Müftüoðlu, Önder Peker, Kemal Demir Ulusal Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Kongresi Bilimsel Programý 5-8 Mayýs 2005 Adana Ulusal Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Kongresi Bildiri ve Posterleri 5-8 Mayýs 2005 Adana Servet Aðdeniz, Tolga Akçam, A. Aktekin, 68 Hýzýr Yakup Akyýldýz, 62 Ali Alparslan, 64 Volkan Arayýcý, 51 Tarýk Artýþ, Ýbrahim Astarcýoðlu, 51 Ünal Aydýn, 50 Baki Aydoðan, 47 M. Aynacý, 53 Þener Balas, 42 Oktay Banlý, 45 Abdulkadir Bedirli, 54 Halil Bilgel, 43 Fatih Büyüker, 68 Hakan Canbaz, 51 Ali Coþkun, 57 Mehmet Çaðlýkülekçi, 53 Kenan Çalýþkan, Tolga Demirbaþ, 66 Arif Hakan Demirel, 55 Ayhan Dinçkan, 58 Ahmet Doðrul, 44 Nazif Erkan, 63 Gökhan Garip, 47 Sibel Gelecek, 43 Gülnur Göllü, Mehmet Görgün, 63 Barýþ Gürcü, G. Gürleyik, Ýlhan Karabýçak, 52 Sedat Karademir, 55 Ökkeþ Ýbrahim Karahan, 65 M. Kýlýç, 49 Miray Kýlýç, 69 Serdar Kuru, 65 A. Kuvvetli, 55 Tolga Müftüoðlu, 67 Yalçýn Özdemir, 59 Recep Pekcici, 64 K. Yalçýn Polat, 49 Gürhan Sakman, 43 Bülent Salman, Tuba Sanal, 59 Y. Selim Sarý, Mustafa Tercan, 57 Metin Tilki, 67 Ýkbal Tokat, 49 Ersun Topal, 59 Ömer Topçu, Nurkan Törer, 45 Alper Uðuz, 45 S. Ulukaya, 49 Ali Ulvi Öngören, 57 M. A. Uzun, Ali Uzunköy, 69 Ethem Ünal, 61 Asuman Yavuz, 57 Cengiz Yýlmaz, 63 Tuðbahan Yýlmaz, 51 Taner Yiðit, 65 Osman Yüksel, 47-61

6 Türk HPB 2005 Cilt 1, Sayý 2 Moleküler Açýdan Pankreatik Kanser ve Tedavi Hedefleri Mert Erkan 1, Yaman Tekant 2 Türk HPB Heidelberg Üniversitesi, Genel Cerrahi Kliniði 1, HEÝDELBERG Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi A.D. 2 ÝSTANBUL Özet Pankreas kanserinin görülme sýklýðý ile mortalite oraný neredeyse birbirine eþittir. Taný koyulan hastalarýn ancak %5 kadarý 5 yýldan daha fazla yaþayabilmektedir. Pankreas kanserini bu derecede ölümcül kýlan en önemli unsurlar; tanýnýn ileri evrelerde koyulmasý, cerrahi teknik zorluklar ve kanserin konvansiyonel tüm adjuvan tedavi seçeneklerine karþý son derece dirençli olmasýdýr. Son on yýl içinde yapýlan moleküler biyolojik ve genetik araþtýrmalar sayesinde pankreas kanserinin saldýrgan ve dirençli yapýsýnýn oluþmasýnda etkili pek çok genetik ve epigenetik deðiþiklik saptanmýþtýr. Normal duktal epitelden kansere giden süreç boyunca evrelere spesifik olarak yapýlan incelemelerde k-ras nokta mutasyonu, p16 inaktivasyonu, p53 mutasyonu ve DPC4 inaktivasyonu gibi pek çok bozukluðun lezyonlarýn evresi ile paralel olarak arttýðý saptanmýþtýr. Pankreatik karsinogenezin detaylarýnýn anlaþýlmasý erken taný belirteçlerinin geliþtirilmesi ve yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesinde yol gösterici olacaktýr. Bu nedenle cerrahi tedavinin referans merkezlerinde yapýlmasý sadece morbidite ve mortalite oranlarýnýn düþmesini saðlamakla kalmayýp, hastalarýn kontrollü prospektif çalýþmalara katýlmasýna ve rezeksiyon sonrasýnda elde edilen dokunun moleküler seviyede incelenmesine de olanak saðlayacaktýr. Pankreatik duktal adeno kanser (PDAK), endüstrileþmiþ batýlý toplumlarda kanser ölümleri arsýnda dördüncü / beþinci sýrada yer almaktadýr 1, 2. Klinik olarak taný, sýklýkla uzak metastazlarýn veya hayati yapýlarýn lokal invazyonunun küratif rezeksiyonu olanaksýz kýldýðý ileri evrelerde koyulur. Bu nedenle, taný koyulabilen hastalarýn ancak %10-20 si ameliyat edilebilmekte, ameliyat edilebilenlerin ise ancak %20'si 5 yýldan daha fazla yaþayabilmektedir 3-5. Sonuç olarak PDAK'ýn görülme sýklýðý ile mortalitesi neredeyse birbirine eþittir 6. Pankreas kanserini bu derece ölümcül kýlan diðer bir özelliði ise, kullanýlan tüm konvansiyonel kemoterapötik ajanlara ve radyote-rapiye karþý son derece dirençli olmasýdýr 6-8. Günümüzde referans merkezlerinde pankreas kanserine %5'in altýnda mortalite ve %30-40 civarýnda morbidite ile cerrahi tedavi yapýlabilmektedir 5,6,8. Standartlarýn üzerinde geniþletilmiþ olarak yapýlan lenfatik kürajýn ya da kanser tarafýndan invaze edilen ana damarlarýn rezeksiyonunun, saðkalým oranýna ek katký saðlamadýðý da prospektif kontrollü çalýþmalarla gösterilmiþ durumdadýr 9. Bu nedenle, ameliyat morbidite ve mortalitesinin iyileþtirilmesi açýsýndan ilerlenebilecek alan kalmýþ olmakla beraber, onkolojik açýdan cerrahi tedavi artýk azami etkinlik sýnýrýna ulaþmýþ bulunmaktadýr. PDAK tedavisinde bundan sonraki onkolojik baþarý, tanýnýn erken evrelerde koyulmasý ve pankreatik karsinogenezin moleküler seviyede anlaþýlabilmesi ile yönlenecek neo-adjuvan / adjuvan tedavilerin geliþtirilmesi ile olasýdýr. Son on yýl içinde yapýlan moleküler ve genetik Mert Erkan Heidelberg Üniversitesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Heidelberg. ALMANYA Erkan.Mert@med.uni.heidelberg.de araþtýrmalarla, PDAK'ýn saldýrgan ve dirençli yapýsýnýn anlaþýlmasýnda önemli adýmlar atýlmýþtýr 6,10,11. Bu araþtýrmalarýn sonuçlarýna göre PDAK'in direnç oluþturmak için istismar ettiði pek çok genetik ve epigenetik deðiþiklikler saptanmýþtýr 6,10,11. Hanahan ve Weinberg'e göre bu deðiþiklikler altý ana baþlýk altýnda toplanabilirler 12 : 1.Büyüme sinyallerinde otonomi: PDAK, epidermal büyüme faktörü (EGF) ve fibroblast büyüme faktörü (FGF) gibi bir kýsým mitojenik faktörü aþýrý miktarda üretebildiði gibi bunlarýn reseptörlerini de eksprese ederek otokrin / parakrin bir otonomi kazanmýþtýr 13. Ayrýca PDAK'da sýklýkla k-ras proto-onkogen mutasyonlarý da bulunmaktadýr. 2. Büyüme engelleyici sinyallere karþý direnç: PDAK, 'Transforming Growth Factor-β' (TGF-β) ailesinin bir kýsým üyesinin ligandlarýný ve reseptörlerini eksprese etse de 14,15, bu ligandlar tarafýndan saðlanmasý beklenen büyüme engelleyici sinyallere karþý çoðunlukla duyarsýzdýr 16. Bu duyarsýzlýðýn nedenleri ise, bu reseptörlerin bir kýsmýnýn etkinliklerini yok eden mutasyonlar barýndýrmalarý ya da reseptörlerin hücre içi etkilerini oluþturmak için gerekli olan ikincil moleküllerin mutasyona uðramýþ olmasýdýr. Bu tip reseptör mutasyonlarýnýn baþýnda aktivin reseptör-ib 17, TGF-β reseptör-i ve II 16,18,19 mutasyonlarý gelmektedir. PDAK'da ayrýca Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk 2005

7 Moleküler Açýdan Pankreatik Kanser Ve Tedavi Hedefleri sýklýkla TGF-β sinyallerinin büyüme yavaþlatýcý etkilerinin oluþmasý için gerekli olan ikincil moleküllerden Smad4 mutasyonu bulunduðu gibi Smad6 ve Smad7 gibi, Smad4 inhibitörleri de normalden daha fazla bulunmaktadýr Bunlarýn dýþýnda PDAK'da p15 MTS2 ve p16 MTS1 gibi hücre siklusu inhibitörlerinin ve tümör baskýlayýcý genlerin de mutasyonlarýna sýklýkla rastlanmaktadýr Apoptoz direnci: Normal hücrelerde DNA hasarý meydana geldiðinde hücre siklusunu yavaþlatarak hücreye -eðer mümkünse- meydana gelmiþ olan hasarý gidermesi için vakit tanýyan, onarým olasý deðilse de, programlý ölüm emrini veren p53 tümör baskýlayýcý geni PDAK'da sýklýkla mutasyona uðramýþ durumdadýr 24. Ayrýca ister hücre dýþý, ister hücre içi kaynaklý olsun, programlý hücre ölümünün düzenleyicileri olan Bcl- 2 ailesinin pek çok üyesinin ekspresyonu da PDAK'da bozulmuþtur. Bunlarýn en önemlileri Bcl- 2, Bcl- XL, Bax, Bak ve özellikle hipoksik hücre ölümünde etkili olan Bnip3 tür 23,25,26. Programlý hücre ölümünün hücre içindeki uygulayýcýlarý olan 'caspase' enzimlerinin de benzer þekilde ekspresyonlarýnda bozukluklar saptanmýþtýr 27. Mekanizmalarý henüz tam olarak anlaþýlamamakla beraber PDAK, TNF-α, FasL ve TRAIL kaynaklý apoptoza karþý da duyarlý deðildir Sýnýrsýz üreme potansiyeli: Kromozom bölünmesinde etkili olan telomeraz aktivitesi iyi huylu pankreatik tümörlerinin ve kronik pankreatitin aksine PDAK'da yüksek oranda bulunmaktadýr 28, Süreklilik kazanmýþ anjiogenez: PDAK'da ekspresyonu artmýþ olarak saptanan moleküllerin arasýnda vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF) ve reseptörleri de bulunmaktadýr 30,31. VEGF'in en önemli uyaraný olan hipoksi ise PDAK'da çevre pankreasa oranla artmýþ olarak bulunmaktadýr 32. Hipoksik ortamlarda hipoksi oluþturucu faktör-1α (HIF-1α), hücrelerin hipoksik ortama adapte olabilmeleri için hücre ve doku seviyesine bir takým ikincil moleküllerin ekspresyonunu artýrýr 33,34. HIF-1α'nýn hedef genleri arasýnda anaerobik metabolizmada etkili olan enzimlerin genleri, anjiogenez genleri ve eritropoietin geni bulunmaktadýr 33, Doku invazyonu ve metastaz: PDAK, metastaz olusturabilmek için aþýlmasý gereken ekstrasellüler matriksi sindiren pek çok enzim üretebilmektedir. Bunlarýn baþýnda çeþitli matriks metalloproteinazlar, upa/upar sistemi ve heparinaz gelmektedir 35,36. Ayrýca PDAK'da sýklýkla integrinlerin, kadherinlerin ve diðer adezyon moleküllerinin de bozulmuþ ekspresyonuna rastlanmaktadýr 37,38. Bu moleküllerin bozulmuþ ekspresyonunun, bariyer görevini yitirmiþ bir baðdokusu ortamýnda kanser hücrelerinin ayrýþmasýný kolaylaþtýrarak metastazlara neden olduðu düþünülmektedir. Günümüzde kullanýlan tüm kemoterapötik ilaçlar ve radyoterapi, baslangýçta farklý mekanizmalar üzerinden etki gösterseler de, sonuç olarak hepsi endojen apoptotik mekanizmalarý kullanarak hücre ölümüne neden olurlar PDAK'ýn standart kemoterapisinde en sýk kullanýlan iki ajan, 5- Florourasil (5-FU) ve gemsitabin ile radyoterapinin kanser hücreleri üzerindeki etkileri, yukarýda bahsedilen direnç mekanizmalarý nedeniyle ancak sýnýrlý bir seviyeye ulaþabilmektedir. Kanser hücreleri geliþtikleri normal hücrelere oranla urasili DNA sentezinde daha etkin bir þekilde kullanabilmektedirler. 5-FU, DNA sentez mekanizmasýndaki kilit enzim olan timidilat sentetazý inhibe ederek senteze engel olur 42. Gemsitabin ise bir dezoksisitidin analoðu olarak DNA replikasyonu ve onarýmýna engel olurken radyoterapi, direkt olarak DNA hasarý oluþturarak hücre ölümüne neden olmaktadýr 43,44. Hücre siklusu pek çok aþamada iç kontrol mekanizmalarý tarafýndan denetlenmektedir. prb, p53 gibi tümör baskýlayýcý genler ve p16, p21 gibi siklin-baðýmlý kinaz inhibitörleri, DNA sentezinde meydana gelen bozukluklarý saptadýklarýnda, hücre siklusunu kabaca iki önemli aþamada (G1/S ve G2/M) yavaþlatarak / durdurarak hücreye hasarý düzeltme fýrsatý tanýrlar 45. Eger hasar onarýlamazsa, hücre DNA replikasyonuna (G1/S arrest) ya da mitoza (G2/M arrest) devam etmeyerek apoptoz mekanizmalarýný aktive eder. Bcl-2 ailesinin üyeleri anti-apoptotik (Bcl-2, Bcl-x L, A1, Boo, Bcl-w, Mcl-1) ve pro-apoptotik (Bax, Bak, Bok, Bim, Bid, Bik Bad, Noxa, Bnip3, Bnip3L) olmak üzere zýt etkili iki gruba bölünmüþlerdir 46,47. Bu iki grubun üyeleri arasýndaki denge sonucu hücre yaþar ya da apoptoza gider. DNA hasarý olduðunda p53 gibi denetleyici moleküller Bcl-2 ailesinin pro-apoptotik üyelerinin ekspresyonunu artýrarak yaþamla ölüm arasýndaki

8 M. Erkan, Y Tekant dengeyi ölüm yönünde deðiþtirirler. Bcl-2 ailesinin pro-apoptotik üyelerinden Bnip3L hipoksik ortamda HIF-1α üzerinden ekspresyonu artan bir proapoptotik proteindir 48. Yakýn zamanda Bnip3L'nin pankreas kanserinin hipoksik ortamýnda p53 üzerinden meydana gelen apoptozda aktif olan bir protein olduðu gösterilmiþtir 48. Sonuç olarak proapoptotik proteinlerin toplam etkisinin anti-apoptotik olanlara baskýn geldiði koþulda Bax, Bim gibi "cellat" (executioner) proteinler Bcl-2'nin antiapoptotik etkisini baskýlayarak Apaf-1 üzerinden kaspaz sistemini aktive ederler 46,47. Kaspazlar normalde hücre içinde inaktif olarak bulunan, ancak belirli bir kaskad içinde aktive olduklarýnda da programlý hücre ölümünü gerçekleþtiren bir enzim sistemidir 46,47,49. Kaspaz sisteminin aktivasyonu sonucunda mitokondrilerin zarlarýndan meydana gelen membran aralýklarýndan sitoplazmaya geçen sitokrom c ve mitokondrilerdeki enerji üretim bozukuðu, hücre zarý ve nükleusta görülen tipik deðiþikliklerle beraber apoptozu gerçekleþtirir 50. Günümüzde rezeksiyon sonrasý elde edilen doku örneðinin patolojik olarak incelenmesi kadar molelüler seviyede incelenmesi de adjuvan tedavide yol gösterici olmaktadýr. Örneðin Friess ve arkadaþlarý dokuda bulunan Bcl-2 miktarýnýn bir prognostik deðeri olmasa da, Bax miktarýnýn PDAK'da prognostik bir belirteç olduðunu göstermiþlerdir 13. Benzer þekilde Bcl-2 ailesinin proapoptotik üyelerinden Bnip3 eksprese eden ve etmeyen hastalar karþýlaþtýrýldýðýnda, Bnip3 negatif hastalarýn çok daha agresif bir tümör fenotipi olduðu görülmüþtür 51. Karþýlaþtýrýlabilir iki grup hastada (benzer demografik özellikler, cerrahi tedavi ve adjuvan tedavi) Bnip3 (-) hastalarýn medyan saðkalýmý 8, Bnip3 (+) hastalarýn ise 14 ay (p=0.013) olarak bulunmuþtur 51. Bu tip moleküler belirteçlerin adjuvan tedavinin bireyselleþtirilmesi için yararý olacaðý düþünülmektedir. Pankreas kanserinde Bcl-2 ailesi ve genel apoptoz direnci dýþýnda da moleküler hedeflere yönelik yeni tedavi giriþimleri yapýlmaktadýr. Sürmekte olan Faz 1,2 ve 3 çalýþmalarda olumlu geliþmeler saptansa da konvansiyonel kemoterapiyle karþýlaþtýrýldýðýnda belirgin bir farka henüz rastlanamamaktadýr 52,53. Araþtýlmakta olan moleküler hedeflerden biri DNA bölünmesinde etkili olan mikrotübülüslerdir. Doðal taksoller ve bunlarýn yarýsentetik analoglarý ile kamptotesin gibi topoizomeraz inhibitörleri tüm hücreleri benzer siklus konumuna getirerek, kullanýlan diðer sitotoksik ilaçlardan etkilenecek hücre oranýný arttýrýrlar 53,54. Üzerinde pek çok çalýþmanýn yapýldýðý diðer bir moleküler hedef ise ras proteinleridir. Pankreas kanserinde sýklýkla bulunan k-ras mutasyonlarýnýn, kontrolsüz hücre bölünmesinde / transformasyonunda etkili olduðu bilinmektedir 11,53. Ras proteinlerinin etkinleþmesi için farnezilasyon sonrasýnda hücre membranýna lokalize olmalarý gerekmektedir. Farneziltransferaz inhibitörleri ile yapýlan faz 1 ve 2 çalýþmalar sürmektedir 55,56. k-ras protoonkogenine yönelik diðer bir yeni tedavi seçeneði ise retroviral ajanlar kullanarak k-ras 'antisense' RNA moleküllerinin hücrelerdeki k-ras mrna'larýný baskýlamasýdýr 57,58. Deneme aþamasýnda olan diðer bir moleküler hedef ise monoklonal antikorlarla EGF reseptörünün inhibisyonudur 59,60. Bu konuda gemsitabin / cetuximab kombinasyonunu içeren bir faz 3 çalýþma yürütülmektedir 53. PDAK'ýn metastatik özelliðini engellemek için kanser hücreleri tarafýndan salgýlanarak ekstrasellüler matriksi sindrmeye yarayan matrks metalloproteinazlara karþý da inhibitörler geliþtirilse de erken sonuçlarý çok yüz güldürücü deðildir 61,62. Hýzla büyümekte olan tümör dokusunun biyolojik gereksinimlerinin karþýlanmasý için tümör kitlesine paralel geliþen bir damarlanma gerekmektedir. PDAK tarafýndan normalden fazla üretilen VEGF, neovaskülarizasyonun ana mediyatörüdür. Yürütülmekte olan çalýþmalar VEGF'ü iki ayrý þekilde hedef almaktadýr. Bunlardan ilki 'humanized neuralizing' monoklonal antikorlar (Humab-VEGF) diðeri ise VEGF reseptörlerinin sinyal iletimine engel olacak tirozin kinaz inhibitörleridir 63. Son zamanlada üzerinde en çok araþtýrma yapýlan moleküler direnç mekanizmalarýndan biri de multidrog direnç proteinleridir (MDR). Yapýsal olarak birbirinden farklý bir kýsým doðal kökenli kemote-rapötik ilaçlara (donomisin, etoposid, vinkristin) karþý geliþen ortak çapraz direnç, plazma membranýnda bulunan ve hücre içinden dýþarýya madde pompalayan "membrane drug efflux pumps' P-glikoproteinlerin (P-gP) ve multi-drog direnç-assosiye (MRP) proteinlerinin normalden fazla eksprese edilmesi sonucu oluþmaktadýr 64,65. Sayýlarý giderek artan bu grup proteinlerden MRP'nin günümüzde, farklý ilaçlara spesifik yedi üyesi bilinmektedir. Gemsitabin bunlardan özellikle MRP5 'efflux' pompasýnýn substratý olarak bilinse de, hücre içine taþýnmasý kolaylaþtýrýlmýþ difüzyon (equilibrative nucleoside transporter (ENT)) ve sodyuma baðlý konsantratif mekanizmalarla (concentrative nucleoside transporter (CNT)) meydana gelmektedir.

9 Moleküler Açýdan Pankreatik Kanser Ve Tedavi Hedefleri Yapýlan araþtýrmalar, kanser hücrelerinin bu mekanizmalar üzerinden de pek çok kemoterapötik ilacýn hücre içine taþýnmasýný azaltarak ya da hücreden atýlmasýný hýzlandýrarak direnç geliþtirdiðini göstermektedir 64,65. Sonuç olarak, pankreas kanserinde, kolorektal kanserlerdeki adenom-karsinom sekansý kadar net olarak gösterilemese de, normal duktal epitelden kanser oluþumuna giden süreç içinde pek çok genetik ve moleküler bozukluðun biriktiði saptanmýþtýr 66. Pankreatik karsinogenezde öncü lezyonlar olduklarý düþünülen PanIN (pancreatic intra-epithelial neoplasia) lezyonlarýnda evre-spesifik olarak yapýlan moleküler incelemelerle, k-ras nokta mutasyonlarý, p16 (INK4A) inaktivasyonu, p53 mutasyonu ve DPC4 (SMAD4) inaktivasyonun lezyonlarýn derecesi ile birlikte arttýðýný göstermiþtir 66. Bu veriler PanIN lezyonlarýnýn normal duktal epitelden invaziv duktal karsinoma giden sürecin bir parçasý olduðu görüþünü desteklemektedir 66. Bu sürecin detaylarýnýn anlaþýlmasýnýn erken taný belirteçleri ve yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesinde yol gösterici olacaðý düþünülmektedir. Günümüzde PDAK'a karþý tek etkili tedavi cerrahi rezeksiyondur 3,8. Buna raðmen cerrahi tedavinin de etkinliði son derece düþüktür 3-6. Gelecekte daha etkin moleküler ve genetik tedavi seçenekleri ya da erken taný olanaðý saðlayan belirteçler bulunana kadar rezeksiyon sýrasýnda elde edilen dokularýn, moleküler biyolojik ve genetik araþtýrmalarda kullanýlmak üzere deðerlendirilmesi, geleceðe yönelik bir yatýrýmdýr. Kaynaklar 1. Sener SF, Fremgen A, Menck HR, Winchester DP. Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100,313 patients diagnosed from , using the National Cancer Database. J Am Coll Surg 1999;189: Warshaw AL, Fernandez-del Castillo C. Pancreatic carcinoma. N Engl J Med 1992;326: Wagner M, Redaelli C, Lietz M, Seiler CA, Friess H, Buchler MW. Curative resection is the single most important factor determining outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg 2004;91: Richter A, Niedergethmann M, Sturm JW, Lorenz D, Post S, Trede M. Long-term results of partial pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: 25-year experience. World J Surg 2003;27: Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, Lillemoe KD, Pitt HA, Talamini MA, et al. Six hundred fifty consecutive pancreaticoduodenectomies in the 1990s: pathology, complications, and outcomes. Ann Surg 1997;226:248-57; discussion Goldstein D, Carroll S, Apte M, Keogh G. Modern management of pancreatic carcinoma. Intern Med J 2004;34: Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999;230:776-82; discussion Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350: Alexakis N, Halloran C, Raraty M, Ghaneh P, Sutton R, Neoptolemos JP. Current standards of surgery for pancreatic cancer. Br J Surg 2004;91: Okusaka T, Matsumura Y, Aoki K. New approaches for pancreatic cancer in Japan. Cancer Chemother Pharmacol 2004;54 Suppl 1:S Friess H, Ding J, Kleeff J, Fenkell L, Rosinski JA, Guweidhi A, et al. Microarray-based identification of differentially expressed growth- and metastasis-associated genes in pancreatic cancer. Cell Mol Life Sci 2003;60: Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100(1): Friess H, Lu Z, Graber HU, Zimmermann A, Adler G, Korc M, et al. bax, but not bcl-2, influences the prognosis of human pancreatic cancer. Gut 1998;43: Friess H, Yamanaka Y, Buchler M, Ebert M, Beger HG, Gold LI, et al. Enhanced expression of transforming growth factor beta isoforms in pancreatic cancer correlates with decreased survival. Gastroenterology 1993;105: Wagner M, Kleeff J, Friess H, Buchler MW, Korc M. Enhanced expression of the type II transforming growth factor-beta receptor is associated with decreased survival in human pancreatic cancer. Pancreas 1999;19: Baldwin RL, Friess H, Yokoyama M, Lopez ME, Kobrin MS, Buchler MW, et al. Attenuated ALK5 receptor expression in human pancreatic cancer: correlation with resistance to growth inhibition. Int J Cancer 1996;67: Su GH, Bansal R, Murphy KM, Montgomery E, Yeo CJ, Hruban RH, et al. ACVR1B (ALK4, activin receptor type 1B) gene mutations in pancreatic carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98: Wagner M, Kleeff J, Lopez ME, Bockman I, Massaque J, Korc M. Transfection of the type I TGF-beta receptor restores TGF-beta responsiveness in pancreatic cancer. Int J Cancer 1998;78: Goggins M, Shekher M, Turnacioglu K, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. Genetic alterations of the transforming growth factor beta receptor genes in pancreatic and biliary adenocarcinomas. Cancer Res 1998;58: Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, da Costa LT, Rozenblum E, et al. DPC4, a candidate tumor suppressor gene at human chromosome 18q21.1. Science 1996;271: Schwarte-Waldhoff I, Volpert OV, Bouck NP, Sipos B, Hahn SA, Klein-Scory S, et al. Smad4/DPC4-mediated tumor suppression through suppression of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97: Kleeff J, Ishiwata T, Maruyama H, Friess H, Truong P, Buchler MW, et al. The TGF-beta signaling inhibitor Smad7 enhances tumorigenicity in pancreatic cancer. Oncogene 1999;18: Friess H, Buchler MW, Mueller C, Malfertheiner P. Immunopathogenesis of chronic pancreatitis. Gastroenterology 1998;115: Dong M, Nio Y, Tamura K, Song MM, Guo KJ, Guo RX, et al. Kiras point mutation and p53 expression in human pancreatic cancer: a comparative study among Chinese, Japanese, and Western patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9: Graber HU, Friess H, Zimmermann A, Korc M, Adler G, Schmid R, et al. Bak expression and cell death occur in peritumorous tissue but not in pancreatic cancer cells. J Gastrointest Surg 1999;3:74-80; discussion Okami J, Simeone DM, Logsdon CD. Silencing of the hypoxiainducible cell death protein BNIP3 in pancreatic cancer. Cancer Res 2004;64: Gansauge S, Gansauge F, Yang Y, Muller J, Seufferlein T, Ramadani M, et al. Interleukin 1beta-converting enzyme (caspase- 1) is overexpressed in adenocarcinoma of the pancreas. Cancer Res 1998;58:

10 M. Erkan, Y Tekant 28. Buchler P, Conejo-Garcia JR, Lehmann G, Muller M, Emrich T, Reber HA, et al. Real-time quantitative PCR of telomerase mrna is useful for the differentiation of benign and malignant pancreatic disorders. Pancreas 2001;22: Hiyama E, Kodama T, Shinbara K, Iwao T, Itoh M, Hiyama K, et al. Telomerase activity is detected in pancreatic cancer but not in benign tumors. Cancer Res 1997;57: Itakura J, Ishiwata T, Friess H, Fujii H, Matsumoto Y, Buchler MW, et al. Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in human pancreatic cancer correlates with local disease progression. Clin Cancer Res 1997;3: Seo Y, Baba H, Fukuda T, Takashima M, Sugimachi K. High expression of vascular endothelial growth factor is associated with liver metastasis and a poor prognosis for patients with ductal pancreatic adenocarcinoma. Cancer 2000;88: Harris AL. Hypoxia--a key regulatory factor in tumour growth. Nat Rev Cancer 2002;2: Bacon AL, Harris AL. Hypoxia-inducible factors and hypoxic cell death in tumour physiology. Ann Med 2004;36: Greijer AE, van der Wall E. The role of hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) in hypoxia induced apoptosis. J Clin Pathol 2004;57: Bramhall SR, Neoptolemos JP, Stamp GW, Lemoine NR. Imbalance of expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of the matrix metalloproteinases (TIMPs) in human pancreatic carcinoma. J Pathol 1997;182: Ellenrieder V, Alber B, Lacher U, Hendler SF, Menke A, Boeck W, et al. Role of MT-MMPs and MMP-2 in pancreatic cancer progression. Int J Cancer 2000;85: Furuyama H, Arii S, Mori A, Imamura M. Role of E-cadherin in peritoneal dissemination of the pancreatic cancer cell line, panc-1, through regulation of cell to cell contact. Cancer Lett 2000;157: Ellenrieder V, Adler G, Gress TM. Invasion and metastasis in pancreatic cancer. Ann Oncol 1999;10 Suppl 4: Bold RJ, Chandra J, McConkey DJ. Gemcitabine-induced programmed cell death (apoptosis) of human pancreatic carcinoma is determined by Bcl-2 content. Ann Surg Oncol 1999;6: Kerr JF, Winterford CM, Harmon BV. Apoptosis. Its significance in cancer and cancer therapy. Cancer 1994;73: Korsmeyer SJ. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death. Blood 1992;80: Van Triest B, Peters GJ. Thymidylate synthase: a target for combination therapy and determinant of chemotherapeutic response in colorectal cancer. Oncology 1999;57: Huang P, Chubb S, Hertel LW, Grindey GB, Plunkett W. Action of 2',2'-difluorodeoxycytidine on DNA synthesis. Cancer Res 1991;51: Plunkett W, Huang P, Gandhi V. Preclinical characteristics of gemcitabine. Anticancer Drugs 1995;6 Suppl 6: Ivanchuk SM, Rutka JT. The cell cycle: accelerators, brakes, and checkpoints. Neurosurgery 2004;54:692-9; discussion Adams JM, Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival. Science 1998;281: Cory S, Huang DC, Adams JM. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene 2003;22: Fei P, Wang W, Kim SH, Wang S, Burns TF, Sax JK, et al. Bnip3L is induced by p53 under hypoxia, and its knockdown promotes tumor growth. Cancer Cell 2004;6: Adams JM, Cory S. Apoptosomes: engines for caspase activation. Curr Opin Cell Biol 2002;14: Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death. Biochem J 1999;341: , Erkan M, Kleeff J, Esposito I, Giese T, Ketterer K, Büchler MW, et al. Loss of BNIP3 expression is a late event in pancreatic cancer contributing to chemoresistance and worsened prognosis. Oncogene 2005 (basýmda). 52. Haller DG. New perspectives in the management of pancreas cancer. Semin Oncol 2003;30: Abbruzzese JL. Past and present treatment of pancreatic adenocarcinoma: chemotherapy as a standard treatment modality. Semin Oncol 2002;29: Wagener DJ, Verdonk HE, Dirix LY, Catimel G, Siegenthaler P, Buitenhuis M, et al. Phase II trial of CPT-11 in patients with advanced pancreatic cancer, an EORTC early clinical trials group study. Ann Oncol 1995;6: Dy GK, Bruzek LM, Croghan GA, Mandrekar S, Erlichman C, Peethambaram P, et al. A phase I trial of the novel farnesyl protein transferase inhibitor, BMS , in combination with paclitaxel and carboplatin in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 2005;11: Adjei AA, Mauer A, Bruzek L, Marks RS, Hillman S, Geyer S, et al. Phase II study of the farnesyl transferase inhibitor R in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21: Morioka CY, Saito S, Machado MC, Ohzawa K, Kubrusly MS, Cunha JE, et al. Antisense therapy specific to mutated K-ras gene in hamster pancreatic cancer model. Can it inhibit the growth of 5- FU and MMC-resistant metastatic and remetastatic cell lines? In Vivo 2004;18: Ohnami S, Aoki K, Yoshida K, Ohnami S, Hatanaka K, Suzuki K, et al. Expression profiles of pancreatic cancer cell lines infected with antisense K-ras-expressing adenoviral vector. Biochem Biophys Res Commun 2003;309: Mendelsohn J, Baselga J. The EGF receptor family as targets for cancer therapy. Oncogene 2000;19: Bruns CJ, Solorzano CC, Harbison MT, Ozawa S, Tsan R, Fan D, et al. Blockade of the epidermal growth factor receptor signaling by a novel tyrosine kinase inhibitor leads to apoptosis of endothelial cells and therapy of human pancreatic carcinoma. Cancer Res 2000;60: Mans DR, Di Leone L, Ferrary Caldas AP, Maino M, Almeida L, Cancela AI, et al. Cellular and clinical pharmacokinetic/pharmacodynamic basis for lack of efficacy of 21-day continuous topotecan in patients with untreated advanced adenocarcinoma of the pancreas. Tumori 2000;86: Stevenson JP, Scher RM, Kosierowski R, Fox SC, Simmonds M, Yao KS, et al. Phase II trial of topotecan as a 21-day continuous infusion in patients with advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas. Eur J Cancer 1998;34: Yasui W, Nishiyama M, Tsuruo T, Tahara E. Molecular targeting therapy for cancer: the Twelfth International Symposium of the Hiroshima Cancer Seminar, November Cancer Sci 2003;94: Bergman AM, Pinedo HM, Talianidis I, Veerman G, Loves WJ, van der Wilt CL, et al. Increased sensitivity to gemcitabine of P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein-overexpressing human cancer cell lines. Br J Cancer 2003;88: Gottesman MM, Fojo T, Bates SE. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nat Rev Cancer 2002;2: Takaori K, Hruban RH, Maitra A, Tanigawa N. Pancreatic intraepithelial neoplasia. Pancreas 2004;28:

11 Türk HPB 2005 Cilt 1, Sayý 2 Pankreas Tümörlerinde Radyoloji Ege Terzibaþýoðlu, Arzu Poyanlý Türk HPB Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalý Özet Pankreas tümörleri eriþkin yaþ grubunda mortalitede önemli yer tutan bir neoplazi grubudur. Pankreas tümörlerinin radyolojik bulgularýnýn doðru yorumlanmasý cerrahi rezektabilite kararýnýn verilmesinde kritik öneme sahiptir. Uygun radyolojik modalitenin seçilmesi ve baþarýsý kanýtlanmýþ görüntüleme protokollerinin uygulamasý ile erken evrede doðru tanýya gidilme olasýlýðý artmaktadýr. Bu yazýda hastaya yaklaþýmda radyolojik modalitelerin seçiminin kolaylaþmasý amacýyla pankreas tümörlerinin görüntüleme karakteristikleri tanýmlanmýþ, çeþitli modalitelerin avantaj ve sýnýrlamalarý bildirilmiþtir. Pankreas tümörleri intraabdominal maligniteler içinde eriþkin yaþ grubunda karþýlaþýlan ve bu yaþ grubunda mortalitede önemli yer tutan bir neoplazi grubudur. Cerrahi tedavinin yerinin tartýþýlmaz olduðu bu malignite grubunda rezektabilite kararýnýn alýnmasý, tümör yaygýnlýðýnýn, uzak doku metastazlarýnýn tespitinde ve cerrahi öncesi planlamada doðru ve yeterli diagnostik bilgiye ulaþmada radyolojik modaliteler çok önemli bir yer tutmaktadýr. Pankreas Tümörlerinde Görüntüleme Pankreas tümörü kuþkusu olan olgularýn ilk radyolojik deðerlendirmesinde genellikle kolay ulaþýlabilir, ucuz, invazif olmayan, hastayý iyonize radyasyona maruz býrakmayan bir görüntüleme yöntemi olduðu için ultrasonografi (US) kullanýlmaktadýr. US'de tümörün kendisi ve indirekt bulgularý (safra yollarýnda dilatasyon, lenfadenopati, vasküler çevreleme v.s) saptanabilmektedir. Ancak kiþiye baðýmlý olmasý ve takiplerde birebir karþýlaþtýrma imkanýnýn olmamasý US'nin en önemli dezavantajlarýdýr. Obezite ve intestinal gaz incelemenin duyarlýlýðýný önemli ölçüde azaltmaktadýr. US'nin avantajlarý olmasýna raðmen ABD'de pekçok onkolog ve cerrah metastatik hastalýðýn tarama ve veya takibinde bilgisayarlý tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MR) kullanýmýna yöneltilecek þekilde eðitilmektedir 1. Pratikte pankreas hastalýklarýnýn araþtýrýlmasýnda kullanýlan primer modalite kontrastlý BT'dir. Avantajlarý kabul edilebilir masraf, incelemeleri birbiriyle birebir karþýlaþtýrma imkaný vermesi ve son derece kýsa sürelerde (20-35sn) çekilebilmesidir. Dezavantajlarý iyonize radyasyon ve kontrast madde (alerji, nefrotoksisite riski, maliyet artýþý) kullanýlmasýdýr. Yeni geliþtirilen multidetektör tarayýcýlar ile tek bir intravenöz (ÝV) kontrast madde bolusu sýrasýnda iki hatta üç farklý fazda dinamik inceleme yapýlabilmektedir. Bu lezyon saptama duyarlýlýðýný artýrýp, karakterizasyonunu kolaylaþtýrýrken, radyasyon dozu ve maliyeti artýrmaktadýr. BT'nin en önemli avantajlarýndan biri de ekstrapankreatik hastalýðýn saptanmasý imkanýný saðlamasýdýr. MR, yüksek yumuþak doku kontrast rezolüsyonu, multiplanar inceleme özelliði, iyonize radyasyon ve iyotlu kontrast madde kullanýmýna gerek olmamasý nedeniyle günümüzde pankreas tümörlerinin araþtýrýlmasýnda etkin bir görüntüleme yöntemi haline gelmiþtir. Geliþtirilen hýzlý çekim teknikleri ile dinamik kontrastlý inceleme yapýlabilmektedir. Bu da özellikle adacýk hücresi tümörleri gibi küçük boyutlu tümörlerin tespitinde, karaciðer metastazlarýnýn saptanmasýnda, pankreas kitlesinin ve varsa metastazlarýnýn vasküler yapýlarla iliþkisinin saptanmasýnda önemli rol oynamaktadýr. MR'ýn bir diðer avantajý da MR'da kullanýlan kontrast maddenin, BT'de kullanýlanýn aksine böbrek yetmezliði olan olgularda renal fonksiyon üzerine ihmal edilebilir bir etkiye sahip olmasý ve major alerjik reaksiyonlara yol açma olasýlýðýnýn da son derece düþük olmasýdýr 2. Dinamik kontrastlý MR incelemesi ile ayný seansta gerçekleþtirilebilen manyetik rezonans kolanjiopankreatografi (MRKP) ile safra aðacý da deðerlendirilebilmektedir. Son yýllarda geliþtirilen karaciðere özgü kontrast maddeler ile MR'ýn karaciðer lezyonlarýnýn saptanmasý ve karakterizasyonundaki doðruluðunun arttýrýlabileceði de bildirilmektedir 3-4. Nefes tutmalý sekanslarýn gerekliliði kooperasyon güçlüðü olan hastalarda MR ile deðerlendirme zorluklarýna yol açabilmektedir, bu tür hastalarda daha hýzlý görüntüleme saðlayan multidetektör BT (MDBT) daha yararlý olabilir. Ayrýca ferromanyetik yabancý cisim taþýdýðý için MR'a alýnamayan hastalarda da Ege Terzibaþoðlu Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalý Þehremini ÝSTANBUL Tel/Fax: eget@istanbul.edu.tr Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk 2005

12 Pankreas Tümörlerinde Radyoloji dinamik kontrastlý MDBT tercih edilmelidir. Kanser görüntülemesinde nispeten yeni bir araç olan pozitron emisyon tomografisinin (PET) kullaným alaný gittikçe geniþlemektedir ve özellikle lokal nüks, bölgesel ve uzak metastazlarýn saptanmasýnda BT ve MR gibi kesitsel görüntüleme yöntemlerinin tamamlayýcýsý olarak kullanýlmaktadýr. Yeni geliþtirilen PET cihazlarý ile >7mm olan pankreas kanserleri saptanabilmektedir 5. Tüm vücut PET inceleme ile pankreas kanseri olgularýnýn %40'ýnda beklenmedik uzak metastaz saptandýðý ve bu þekilde gereksiz cerrahi giriþimden kaçýnýldýðý bildirilmektedir. PET ayrýca operasyon sonrasý nüks kitlelerin saptanmasýnda da yararlýdýr. Ancak kronik pankreatit ve pankreas kanseri ayrýmýnda PET'in yüksek duyarlýlýk ve tanýsal doðruluðu olmadýðý, bu olgularda pankreas kanserini doðrulamak ya da dýþlamakta kullanýlamayacaðý bildirilmektedir 6. Diabetik hastalarda ve kan glikoz düzeyi >150mg/dl olanlarda, artan kan glikozu PET'de kullanýlan florodeoksiglikoz (FDG) ile yarýþmaya girmekte ve tümör dokusu ile normal doku arasýndaki farklýlýðýn azalmasýna, dolayýsýyla taný koydurucu olamayacak görüntülerin elde edilmesine yol açmaktadýr. PET'in bir diðer dezavantajý da rezolüsyonunun düþük olmasý nedeniyle saptanan kitlenin tam lokalizasyonu (örneðin karaciðer metastazýnýn segmenter yerleþimi), komþu vasküler yapýlarla ve diðer dokularla iliþkisinin deðerlendirmesinin yeterli olmamasýdýr. Bu problemi aþmak için PET-BT füzyon görüntülemeleri kullanýlmakta ve geliþtirilmeye çalýþýlmaktadýr. Ancak þimdilik PET, BT ya da MR'ýn tamamlayýcýsý konumundadýr. kistlerden oluþuyorsa kontrastsýz incelemede solid görünümde olabilir fakat kontrast madde sonrasýnda septasyonlarýn kontrast tuttuðu izlenir. Santral fibrotik skar içinde bu lezyon için tipik olan, ancak olgularýn %15-40'ýnda izlenen yýldýzvari kalsifikasyonlar bulunabilir 7,9. Makrokistik (müsinöz) adenom Genellikle iki cm'den büyük, mikrokistik forma göre daha kalýn ve düzensiz, kontrast madde tutan septalar içeren kistik lezyonlardýr. Sýklýkla pankreas gövde ve kuyruðunda yerleþiktir. Periferik kalsifikasyonlar izlenebilir. Makrokistik adenomlar premalign lezyonlar olarak kabul edilmektedir. Kontrast madde tutan düzensiz, kalýn septalar ve yumuþak doku komponenti kistadenokarsinom düþündürmektedir. Ancak lenf nodu metastazý ya da uzak organ metastazý olmadýðý sürece her olguda görüntüleme yöntemleri ile kistadenom-kistadenokarsinom ayrýmý yapýlamamaktadýr (Resim 1). Bu nedenle, bu lezyonlar saptandýklarýnda cerrahi rezeksiyon endikasyonu bulunmaktadýr 7,9,10. Ýntraduktal papiller müsinöz tümör (IPMT) Yakýn zaman içinde IPMT kistik pankreatik neoplazilerin yeni bir alt grubu olarak tanýmlanmýþtýr. Geçmiþte bu nadir rastlanan tümör "müsinöz duktal ektazi" veya "duktektazik müsinöz kistik tümör" olarak adlandýrýlmaktaydý. Duktusun obstrüktif dilatasyonuna yol açan bol miktarda visköz salgý ile karakterizedir. Diðer kistik tümörlerden farklý olarak erkeklerde daha sýk görülür ve yedinci Pankreasýn Kistik Tümörleri Kistadenomlar tüm kistik pankreatik lezyonlarýn %10-15'ini oluþtururken, kistadenokarsinomlar daha nadir görülmektedir. Kistik neoplazilerin alt gruplarýnýn yaklaþýk %60-80'i BT ile doðru kategorize edilebilir 7,8. Mikrokistik (seröz) adenom Hastalarýn %80'inden fazlasý 60 yaþ üstüdür. Kadýnlarda daha sýktýr. Potansiyel olarak malign olan makrokistik (müsinöz) adenomdan ve kistadenokarsinomdan, bunlarýn yaþ arasý kadýnlarý daha sýk etkilemesi ile ayrýlmaktadýr. Mikrokistik adenomlar, çok sayýda 1-20 mm çaplý kistler ve hipervasküler septasyonlar içeren bal peteði görünümünde, lobüle konturlu genellikle beþ cm'den büyük lezyonlardýr. Sadece küçük Resim 1. BT incelemede pankreas baþýnda yerleþen ince septasyonlu multipl kistlerden oluþan musinoz kist adenom olgusu. Karaciðerda periferik safra yollarýnda dilatasyon da izlenmekte

13 E. Terzibaþoðlu, A. Poyanlý Resim 2. BT incelemede pankreas korpusunda yerleþen, normal parankime göre hipodens özellikte, çevre mezenterik yað planlarýna ve superior mezenterik artere invaze görünümde (beyaz ok) pankreas kitlesi. dekadda daha sýktýr. Selim ya da (düþük gradlý) malign olabilir. Adenokarsinom ya da müsinöz kistadenokarsinoma göre oldukça iyi prognoza sahip olduðundan ve cerrahi tedavi ile kür þansý bulunduðundan doðru tanýmlanmasý önemlidir. Pankreatik kanalda segmental ya da diffüz dilatasyon ve buna eþlik eden pankreatik atrofi ile kendini gösterebilir. Ýntraduktal yumuþak doku komponenti ve intraduktal amorf kalsifikasyonlar izlenebilir. Duktal dallarý tutan tip sýklýkla unsinat proseste lokalizedir ve santral septasyonlar içeren kümeleþmiþ küçük kistlerden oluþan lobüle kitle olarak izlenir 11,12. Pankreasýn Solid Tümörleri Pankreas karsinomu Pankreas karsinomlarýnýn %90'ý adenokarsinomdur ve bunlarýn %80'i pankreas baþýndan köken alýr. Pankreas gövdesinde (%15) ve kuyruðunda (%5) yerleþen tümörler tipik semptomlara yol açmadýklarýndan taný sýrasýnda sýklýkla inoperabl evreye gelmiþlerdir. Pankreas karsinomunun tek etkin tedavisi cerrahi rezeksiyondur. Ancak erken lenfojen, hematojen ve lokal yayýlým nedeniyle pankreas kanserlerinin az bir kýsmý (%10-30) taný sýrasýnda rezektabilite sýnýrlarý içindedir 13,14. Vasküler invazyon, vasküler yapýlarýn tutulum derecesi ve rekonstrüktif seçeneklere baðlý olarak rölatif bir irrezektabilite kriteridir. Küçük tümörlerin saptanmasýnda ve doðru evrelendirilmesinde ince kesitli, dinamik kontrastlý BT ya da MR yol gösterici olmaktadýr. (Tablo 1). BT bulgularý Pankreas karsinomlarý kontrastsýz BT'lerde genellikle normal parankimle benzer dansitededir (izodens). Tümör kuþkusu pankreasta (sýklýkla baþ ya da unsinat proseste) boyut artýþý ile ya da gland konturunda yuvarlak taþma görüntüsü ile oluþur. Unsinat proses kama þeklindeki görünümünü kaybeder, yuvarlak þekil alýr. Kontrastlý incelemede parankimal fazda adenokarsinom, normal parankime nazaran düþük dansitededir (hipodens). Küçük tümörler kontrast madde verdikten 30 saniye (sn) sonra parankimle izodens hale gelebilir bu yüzden tümör tespiti için optimum zaman aralýðý oldukça dardýr ve bu durum tümör aranan hastalarda dinamik kontrastlý incelemeyi zorunlu hale getirmektedir. Obstrüksiyonun distalindeki pankreatik kanalda dilatasyon, psödokist oluþumu ve buna eþlik eden parankimal atrofi sýk rastlanan bulgulardandýr. Ekstrahepatik safra yollarýnda taþ olmaksýzýn ani sonlanma varlýðýnda gösterilebilen bir yumuþak doku kitlesi olmasa da tümör olasýlýðýný akla getirmelidir. Bu tür lezyonlar cerrahi olarak rezektabl tümörlerin büyük kýsmýný oluþturduðundan, bu lezyonlarýn saptanmasý önemlidir. Vasküler tutulum rezektabilite için mutlak kontrendikasyon deðildir ancak cerrahi müdahaleyi güçleþtirir, dikkatli preoperatif planlama çok önemlidir. Baþarýlý rezeksiyon için çölyak ve hepatik arterlerin, superior mezenterik arter (SMA), süperior mezenterik ven (SMV) ve portal venin (PV) deðerlendirilmesi kritik öneme sahiptir. Vasküler invasyonda tümör rezektabilitesini deðerlendirmek için çeþitli evreleme sistemleri tanýmlanmýþ olup pozitif prediktiv deðerler %95'in üzerindedir (Tablo2). Tümörle damar arasýnda aradaki yað planýný silen doðrudan temas olmasý, vasküler invazyon düþündürebilir (Resim 2, 3). Tümör trombüsü, vasküler oklüzyon (damarýn izlenememesi, Tablo 1. Pankreas tümörlerinde TNM evrelemesi Tis T1 T2 T3 T4 N1a N1b Karsinoma in situ Tümör pankreasa sýnýrlýdýr, < 2 cm Tümör pankreasa sýnýrlýdýr, > 2 cm Duodenum, ana safra kanalý ya da peripankreatik yað dokusunda invazyon Mide, dalak, kolon ya da büyük damar tutulumu Tek bölgesel lenf nodu metastazý Multipl bölgesel lenf nodu metastazý* *süperior/inferior/anterior (pankreatikoduodenal, proksimal mezenterik)/posterior (pankreatikoduodenal, ana safra kanalý, proksimal mezenterik)/splenik/çölyak

14 Pankreas Tümörlerinde Radyoloji A B Resim 3. BT incelemede pankreas baþýnda yerleþen vasküler invazyona yol açmamýþ hipodens kitlesel lezyon (A) (beyaz ok baþý), karaciðer hilusundan geçen kesitlerde ana safra kanalýnda ve pankreatik kanalda dilatasyon (çift kanal iþareti) (beyaz oklar)izleniyor, ayrýca karaciðerde subkapsüler alanda metastazla uyumlu hipodens lezyon mevcut (B) (siyah ok). damarda ani kesinti) ya da damar kalibrasyonunda beklenmeyen deðiþiklik olmasý ise vasküler invazyonun kesin kriterleridir. Damar konturunda silikleþme izlenen fakat damar duvarýnýn seçilebilir olduðu olgularda bu görünüm her zaman tümöral infiltrasyon anlamý taþýmaz. Bu görünümün peritümöral inflamatuar reaksiyona da baðlý olabileceði akýlda tutulmalýdýr 7, Belirsiz konturlar ve peripankreatik yað dokusunda çizgilenme görünümü fokal karsinomatöz ya da inflamatuar reaksiyona (olgularýn %10 u) sekonder olabilir. Duodenal invazyon, operasyon sýrasýnda duodenum rezeke edileceðinden cerrahi tedavi için kontrendikasyon oluþturmaz. Asit sýklýkla ileri evrelerde saptanýr ve peritoneal karsinomatozu ya da omentum minusun invazyonunu gösterir. Omental yað dansitesinde düzensiz artýþ, heterojenite ve nodülarite peritoneal karsinomatoz düþündürmelidir. Pankreas karsinomunun karaciðer metastazý genellikle hipovasküler özelliktedir ve portal venöz faz, bu metastazlarýn saptanmasý için ideal fazdýr. Cerrahi tedavi esnasýnda olgularýn % 20 sinde spiral BT ile saptanamamýþ karaciðer metastazlarý ve peritoneal implantlar ile karþýlaþýlabildiði bildirilmektedir. Olgularýn %40-65 inde lenf nodu metastazlarý mezenter kökünde, çölyak trunkusta, porta hepatiste ya da paraaortik, parakaval, retrokrural alanlarda tümörün tespiti sýrasýnda mevcuttur. Bu olgularda metastatik lenf nodlarý sýklýkla pek fazla boyut artýþý göstermediðinden görüntüleme yöntemleri, tek baþýna boyut kriter olarak alýndýðýnda nodal metastazlarýn saptanmasýnda önemli sýnýrlamalara sahiptir. Peripankreatik bölgede saptanan patolojik boyutta olan (>1 cm) ya da olmayan tüm lenf nodlarý bildirilmelidir. Bölgesel lenf nodu metastazý (N1) saptanan olgularda, cerrahi tedavi ile beþ yýllýk saðkalým süresi diðer olgulara kýyasla daha kýsadýr. Lenf nodlarýnýn mikroskobik tutulumu rezektabl olarak deðerlendirilen küçük boyutlu pankeatik tümörlerde bile oldukça sýktýr 7,19. MR bulgularý T1 aðýrlýklý (A) yað baskýlamalý ve dinamik kontrastlý incelemeler, pankreas kanserlerinin tespitinde en baþarýlý MR görüntüleridir. T2A görüntülerde Tablo 2. Pankreas tümörlerinde vasküler invazyon kriterleri (17,18) Grade Vasküler invazyon Çevresel damar invazyonu Cerrahi (Raptopoulos, 1997) (Lu, 1997) Grade 0 Normal damarlar Ýliþki yok Rezektabl Grade 1 Yað planýnda kayýp, damarda hafif <%25 çevrelenme Rezektabl yer deðiþtirme eþlik eder veya etmez Grade 2 Herhangibir damarýn bir yanýnda >%25-50 çevrelenme Tartýþmalý düzleþme ya da hafif irregülarite Grade 3 Arterin iki tarafýný saran tümör >%50-75 çevrelenme Nonrezektabl venöz lümende daralma yaratmýþ Grade 4 Damar oklüzyonu >%75 çevrelenme Nonrezektabl

15 E. Terzibaþoðlu, A. Poyanlý Tablo 3. Adacýk hücresi tümörleri sýklýk malignite lokalizasyon özellikler Ýnsulinoma %60-75 %5-10 Tüm pankreas %10 multipl (β hücreleri) Gastrinoma %20 %60 Pankreas baþý (%50), %20 multipl kalsifikasyonlar (α hücreleri) peripankreatik alan geliþebilir; kalýnlaþmýþ ya da duodenum (%35) barsak anslarý;karaciðer metastazlarý Vipoma %4 %60 Pankreas gövdesi Vazoaktif intestinal peptid (δ hücreleri) ya da kuyruðu sekresyonu; kalýnlaþmýþ barsak anslarý; karaciðer metastazlarý Glukagonoma %1 %80 Pankreas gövdesi - (α hücreleri) ya da kuyruðu Somatostatinoma < %1 %50-90 Pankreas baþý - tümöral doku, normal pankreasa göre hafif hipointens olduðundan daha zor seçilir. Özellikle pankreas baþýnda tümöral dokunun tespitinde en hassas görüntüler erken fazda alýnan postkontrast imajlardýr. Hem postkontrast imajlarýn hem de yað baskýlamalý serilerin spiral BT ye kýyasla pankreas kanserinin tespitinde daha duyarlý olduklarý gösterilmiþtir. Erken postkontrast görüntülerde tümöral dokuda normal pankreasa kýyasla daha az kontrast tutulumu izlenir. Geç faz (>bir dakika) görüntülerde ise kontrast tutulumu deðiþkendir. Tümör distalindeki fokal pankreatik inflamasyondan ayrýmda ve tümörün gerçek boyutlarýnýn tespitinde erken faz postkontrast görüntüler detaylý bilgi verir. Pankreas baþýndan kaynaklanan kanserler pankreatik kanalda ve ana safra kanalýnda dilatasyon oluþturur, bu da manyetik rezonans kolanjio pankreatografi (MRKP) görüntülerinde "çift kanal iþareti" olarak adlandýrýlýr. Karaciðer metastazlarý genellikle düzensiz þekilli T1A görüntülerde hipointens, T2A görüntülerde hafif hiperintens sinyal özelliðinde lezyonlardýr. Erken postkontrast görüntülerde düzensiz halkasal kontrastlanma gösterirler. Lezyonlarýn hipovasküler natürde olmasýyla kist ve hemajiomlardan ayrým kolaylaþýr. Kolon kanseri metastazlarýnda da izlenebilen lezyona komþu parankimde çevresel kontrastlanma pankreas metastazlarýnda da izlenebilmektedir 20,21. Adacýk Hücre Tümörleri Pankreasýn endokrin adacýk hücrelerinden köken alan tümörlerdir. Bu tümörlerin %90'ý benign, %75'i hormonal olarak aktif olan fonksiyonel tümörlerdir. Fonksiyonel tümörler endokrin salgýlarýna baðlý erken semptomlar geliþtirir ve sýklýkla taný aldýklarýnda bir-iki cm çaplýdýrlar. Fonksiyonel olmayan tümörlerin büyük kýsmý ise saptandýklarýnda oldukça büyük boyutludurlar. Ýnsulinomalarýn %10'dan azý malign transformasyona uðrarken gastrinomalarda bu oran %60'dýr (Tablo 3). Malign tümörlerin büyük kýsmý nonfonksiyoneldir. Fonksiyonel tümörlerde histolojik olarak malignite tanýsý konulmasý güçtür, uzak metastazlar ve komþu yapýlara lokal invazyon destekleyici bulgulardýr 13. BT fonksiyonel tümörlerin preoperatif lokalizasyonunda, nonfonksiyonel tümörlerin evrelenmesinde rol alýr. Deðerlendirmede optimal çekim tekniði (dinamik kontrastlý ince kesit inceleme) kritik öneme sahiptir 22. BT bulgularý Fonksiyonel adacýk hücresi tümörleri kontrastsýz kesitlerde sýklýkla izo, nadiren hipodens özelliktedir. Pek çok adacýk hücreli tümör hipervasküler olup (insülinomalarýn %80'i) erken arteryel fazda belirgin kontrast tutulumu gösterir. Boyutlarý 3-25 cm arasýnda deðiþen boyutlarda olan nonfonksiyonel tümörler nisbeten az kontrast tutulumu gösterirler. Nekroz alanlarý daha hipodens olarak izlenir. Adenokarsinomlarda nadiren izlenen kalsifikasyonlara adacýk hücre tümörlerinde %25 oranýnda rastlanýr. Büyük boyutlu tümörler basýya baðlý duktal dilatasyon ve pankreas parankiminde atrofiye yol açabilir. Hipervasküler tümörlerde erken arteryel fazda yapýlan incelemeler, primer tümör ve karaciðer metastazlarýnýn saptanma olasýlýðýný arttýrýr 7,13,19.

16 Pankreas Tümörlerinde Radyoloji A B Resim 4. MRG incelemede T1 A yað baskýlamalý görüntülerde hipointens (A), T2 A yað baskýlamalý görüntülerde hiperintens (B) özellikte olan pankreas korpusu yerleþimli adacýk hücresi tümörü (beyaz oklar). Ayrýca pankreas kuyruðunda da ince duvarlý basit kist izleniyor MR bulgularý Prekontrast T1 A yað baskýlamalý imajlar, erken faz postkontrast T1 A görüntüler ve T2 A yað baskýlamalý imajlar adacýk hücresi tümörlerinin MR görüntülemesinde yararlýdýr. Yað baskýlamalý T1 A serilerde düþük sinyal özelliði gösteren tümöral doku postkontrast incelemede homojen, halkasal ya da diffüz heterojen kontrastlanma gösterebilir. T2 A yað baskýlamalý serilerde ise hiperintens sinyal özelliði belirgindir (Resim 4). Nadiren þiddetli dezmoplastik reaksiyon nedeniyle adenokarsinomu taklit eder þekilde T2 A imajlarda düþük sinyal intensitesi ve belirsiz kontrastlanma saptanabilmektedir. Ýnsulinoma dýþý büyük boyutlu adacýk hücresi tümörlerinde nekroz alanlarý ile sýklýkla karþýlaþýlýr. Adacýk hücre tümörlerinin büyük kýsmýný duktal adenokarsinomlardan ayýran ana özellikler T2 A serilerde hiperintens sinyal özelliði, erken postkontrast incelemede homojen kontrast tutulumu ve hipervasküler karaciðer metastazlarýdýr. Vasküler invazyon saptanmamasý ve pankreatik kanalda dilatasyon izlenmemesi pankreas adenokarsinomlarýndan ayýrýcý bulgulardýr (Tablo 4). Solid Papiller Epitelyal Tümör Düþük gradlý solid papiller epitelyal tümör (papiller Tablo 4. Adenokarsinom ve nonfonksiyonel adacýk hücresi tümörlerinde ayýrt edici kriterler Adenokarsinom Adacýk hücresi tümörü Kontrast madde sonrasýnda hipodens Kontrast madde sonrasýnda hiperdens Kalsifikasyonlar %2 Kalsifikasyonlar %25 Santral nekroz Santral nekroz ve kistler nadirdir Vasküler invazyon Vasküler invazyon yok Lokal invaziv Noninvaziv epitelyal neoplazi, papiller kistik neoplazi) yaþ arasý kadýnlarda görülen oldukça nadir bir tümördür. Metastaz olasýlýðý düþüktür. Sýklýkla pankreas kuyruðunda geliþir ve oldukça büyük boyutlara (>10 cm) ulaþabilir. Kistik dejenerasyon, nekroz alanlarý ve deðiþen oranlarda solid komponentler içerir. Oldukça büyük boyutlu tümöre raðmen metastaz saptanmamasý tipiktir 7,23. Lenfoma Pankreasýn primer lenfomalarý oldukça nadirdir (<%1). Büyük kýsmý non-hodgkin lenfomadýr. Pankreasýn sekonder lenfomatöz tutulumu oldukça seyrektir ve genelde yaygýn abdominal lenfoma tutulumunda izlenir. Pankreas lenfomalarý büyük homojen içyapýda tümörler þeklinde görülebilir ancak santral nekroz geliþimi daha sýktýr. Pankeas karsinomundan ayrýmý güçtür. Peripankreatik yað dokusunda yaygýn infiltrasyona raðmen semptomlarýn hafif oluþu malign lenfomayý akla getirmelidir. Lenfomalar peripankreatik damarlarý invaze etmeden deplasmana yol açarlar. Malign lenfomaya sekonder pankreas tutulumunda ise ekstrapankreatik hastalýðýn bulgularý daha belirgindir 7,24. Metastazlar Akciðer, meme, tiroid, renal, over, testis karsinomlarý ve melanomlar intrapankreatik metastazlara yol açabilirler. Yakýn komþuluk nedeniyle mide, kolon, safra kesesi, karaciðer ve böbrek neoplazileri pankreasa doðrudan yayýlým gösterebilir. Primer pankreatik neoplazmlardan ayrýlamayabilir ancak

17 E. Terzibaþoðlu, A. Poyanlý Tablo 5. Hipervasküler pankreas tümörlerinde ayýrýcý taný Primer tümörler Adacýk hücresi tümörleri Mikro ve makrokistik adenomlar (septalar) Metastazlar Karsinoid tümör Melanom Renal hücreli karsinom Adrenal karsinom Tiroid karsinomu Anjiosarkom Leiomyosarkom peripankreatik yað dokusuna yayýlým ve vasküler invazyona eðilimleri daha azdýr 7,25 (Tablo 5). Sonuç Pankreas tümörlerinde radyolojik bulgularýn doðru yorumlanmasý cerrahi rezektabilite kararýnýn verilmesinde kritik öneme sahiptir. Son yýllarda multidetektör BT teknolojisindeki geliþmeler çevre dokulara yayýlýmýn ve vasküler invazyonun deðerlendirilmesinde oldukça etkin sonuçlara ulaþýlmasýný saðlamýþtýr ancak küçük boyutlu tümörlerin tespitinde, tümör histolojik natürünün öngörülmesinde ve uzak organ metastazlarýnýn araþtýrýlmasýnda MR, BT'ye olan üstünlüðünü korumaktadýr. PET ile tüm vücut taramasý yapýlabilmekte ve özellikle lokal nüks ve metastazlarýn saptanmasýnda BT ve MR'ý tamamlayýcý bilgiler edinilmektedir. Mortalitesi oldukça yüksek olan bu tümör grubunda uygun radyolojik modalitenin seçilmesi ve baþarýsý kanýtlanmýþ görüntüleme protokollerinin uygulamasý ile erken evrede doðru tanýya gidilme olasýlýðý artmaktadýr. Kaynaklar 1. Baker ME, Paulson EK. Hepatic metastatic disease. In: Meyers MA, ed. Neoplasms of the digestive tract: Imaging, staging, and management. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998: Rofsky NM, Weinreb JC, Bosniak MA, et al. Renal lesion characterization with gadolinium-enhanced MR imaging: efficacy and safety in patients with renal insuffiency. Radiology 1991;180: Liou J, Lee JK, Borrello JA, et al. Differentiation of hepatomas from nonhepatomatous masses: Use of MnDPDP-enhanced MR images. Magn Reson Imaging 1994; Stark DD, Weissleder R, Elizondo G, et al. Superparamagnetic iron oxide: Clinical application as a contrast agent for MR imaging of the liver. Radiology 1988;168: Higashi T, Saga T, Nakamoto Y, et al. Diagnosis of pancreatic cancer using fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG PET) --usefulness and limitations in "clinical reality". Ann Nucl Med 2003;17: Rasmussen I, Sorensen J, Langstrom B, et al. Is positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose and 11C-acetate valuable in diagnosing indeterminate pancreatic masses? Scand J Surg 2004;93: Prokop M, Galanski M. Spiral and multislice computed tomography of the body. Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2003: Hammond N, Miller FH, Sica GT, et al. Imaging of cystic diseases of the pancreas. Radiol Clin North Am 2002;40: Buetow PC, Rao P, Thompson LD. From the Archives of the AFIP. Mucinous cystic neoplasms of the pancreas: radiologic-pathologic correlation. Radiographics 1998;18: Scott J, Martin I, Redhead D. Mucinous cystic neoplasms of the pancreas: imaging features and diagnostic difficulties. Clin Radiol 2000;55: Farrell JJ, Brugge WR. Intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas. Gastrointest Endosc 2002;55: Prasad SR, Sahani D, Nasser S, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas. Abdom Imaging 2003;28: Buetow PC, Miller DL, Parrino TV, et al. Islet cell tumors of the pancreas: clinical, radiologic, and pathologic correlation in diagnosis and localization. Radiographics 1997;17: Bluemke DA, Cameron JL, Hruban RH, et al. Potentially resectable pancreatic adenocarcinoma: spiral CT assessment with surgical and pathologic correlation. Radiology 1995;197: O'Malley ME, Boland GW, Wood BJ, et al. Adenocarcinoma of the head of the pancreas: determination of surgical unresectability with thin-section pancreatic-phase helical CT. AJR 1999;173: Phoa SS, Reeders JW, Stoker J, et al. CT criteria for venous invasion in patients with pancreatic head carcinoma. Br J Radiol 2000;73: Raptopoulos V, Steer ML, Sheiman RG, et al. The use of helical CT and CT angiography to predict vascular involvement from pancreatic cancer: correlation with findings at surgery. AJR 1997;168: Lu DS, Reber HA, Krasny RM, et al. Local staging of pancreatic cancer: criteria for unresectability of major vessels as revealed by pancreatic-phase, thin-section helical CT. AJR 1997;168: Fletcher JG, Wiersema MJ, Farrell MA, et al. Pancreatic malignancy: value of arterial, pancreatic, and hepatic phase imaging with multi-detector row CT. Radiology 2003;229: Balci N.C, Semelka R.C. Radiologic diagnosis and staging of pancreatic ductal adenocarcinoma. European Journal of Radiology 2001;38: Semelka R.C, Ascher S. M, Reinhold C. MRI of the abdomen and pelvis. Viley-Liss, New York, U.S.A. 1997: Ichikawa T, Peterson MS, Federle MP, et al. Islet cell tumor of the pancreas: biphasic CT versus MR imaging in tumor detection. Radiology 2000;216: Buetow PC, Buck JL, Pantongrag-Brown L, et al. Solid and papillary epithelial neoplasm of the pancreas: imaging-pathologic correlation on 56 cases. Radiology 1996;199: Merkle EM, Bender GN, Brambs HJ. Imaging findings in pancreatic lymphoma: differential aspects. AJR 2000;174: Scatarige JC, Horton KM, Sheth S, et al. Pancreatic parenchymal metastases: observations on helical CT. AJR 2001;176:

18 Türk HPB Cilt 1 Sayý 2 Pankreasýn Nadir Görülen Tümörlerinde Cerrahi Tutum Pars Tunçyürek 1,2 Jens Mayer 2 Türk HPB Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Genel Cerrahi A.D. 1 Aydýn Ulm Üniversitesi I. Cerrahi Kliniði 2 Almanya Pankreas kanserinin erken tanýsý ve cerrahi tedavisi için atýlan baþarýlý adýmlar, "nadir" olarak tanýmlanan pankreas tümörlerinin gerçek insidanslarýnýn ortaya konmasý, daha erken tanýnmasý ve uygun cerrahi tedavi seçeneklerinin tartýþýlmasý yönünden etkili olmuþtur 1-3. Bunun en iyi örneklerinden biri; intraduktal papiller müsinöz neoplazm (IPMN) olarak adlandýrýlan kistik tümörlerin, son 20 yýlda insidans ve rezeksiyon oranlarýndaki artýþtýr 4. Pankreasýn kistik tümörleri, genellikle ilk karþýlaþýldýðýnda masum bir psödokisti andýrýrlar, bu nedenle rezeksiyon endikasyonlarý çoðu zaman tartýþma konusu olmuþtur. Preoperatif taný güçlükleri, radyolojik ve histopatolojik sýnýflandýrýlmalar konusundaki görüþ ayrýlýklarý devam etmektedir. Ancak, malignite potansiyeli taþýyan lezyonlarýn tedavisinde en iyi sonuçlar rezeksiyon sonrasýnda alýndýðý ve bu nedenle, uygun olgularda cerrahi tedavinin ilk seçenek olmasý gerektiði yönünde fikir birliði vardýr 4-6. Nadir görülen hastalýklarýn tümünde olduðu gibi, "þüphe" tanýnýn ilk ve en önemli aþamasýdýr. Sindirim sistemi ile ilgili, pankreas tümörü yönünde þüphe uyandýran yakýnmalarý olan hastalarýn öykülerinde; ekzokrin ve endokrin yetersizlik bulgularý, nedeni açýklanamamýþ tekrarlayan pankreatit ataklarý dikkat çekici özelliklerdir 7. Ailede pankreas hastalýðý bulunmasý, BRCA2 ve p16 gibi risk arttýrýcý germ mutasyonlarýný akla getirmeli ve pankreasa yönelik tanýsal çalýþmalara aðýrlýk verilmesi için gerekçe sayýlmalýdýr 8,9. Semptomatik olgulara akýlcý tanýsal yaklaþým çeþitli þablonlara oturtularak uygulanabilir; ancak ne yazýk ki nadir görülen pankreas tümörlerinin çoðunda, hastada hiçbir yakýnma bulunmamaktadýr ve lezyonlarýn rastlantýsal olarak karþýmýza çýkmaktadýr 4. Diðer bir dikkat çekici nokta, cerrahi tedavi kararýnýn çoðunlukla lezyona yönelik preoperatif deðerlendirmeler tamamlandýktan sonra, semptomlardan baðýmsýz olarak verilmesidir 6. Öyküsü ve bulgularý ile þüphe uyandýran, tanýsal çalýþmalar baþlatýlan olgularda taný, neredeyse her zaman konvansiyonel bilgisayarlý tomografi (BT) ve ultrasonografi (USG) ile konmaktadýr 10. Belirsiz sindirim sistemi yakýnmalarýnda BT'nin erken aþamada duyarlýlýðý ve özgünlüðü konusunda tartýþmalar olsa da, pankreasa yönelik tanýsal çalýþmalarda BT vazgeçilmez yerini korumaktadýr 11. Pankreatit nedeni ile tedavi görmüþ tüm hastalar, özellikle 50 yaþýn üstündekiler, ailesinde panreas hastalýðý öyküsü bulunanlar, olasý bir neoplaziyi dýþlamak amacý ile BT kontrolünden geçmeli, gerek duyulursa endoskopik Ultrasonografi (EUS) ve manyetik rezonans kolanjiopankreatografi (MRCP) gibi yandaþ diagnostik çalýþmalardan kaçýnýlmamalýdýr 11. Nadir Görülen Pankreas Tümörlerinin Sýnýflamasý Sýnýflandýrýlmalarý ve isimlendirilmeleri konusunda; son 10 yýlda en çok tartýþýlan neoplazilerden biri de pankreasýn kistik tümörleridir. Bunun bir sonucu olarak, ayný tümör deðiþik kaynaklarda farklý isimlerde anlatýlmaktadýr. Bununla birlikte, isimlendirme konusunda tam konsensus saðlanamamýþ olsa da, malign davranýþlý tümörlerin biyolojik karakterleri ve hangi tedavi grubunda deðerlendirilecekleri konusundaki düþünceler paraleldir 12. Bu baðlamda, (Tablo 1)'de özetlenen tümörlerin özelliklerinin ve cerrahi tedavilerinin ayrý ayrý ele alýnmasý gerektiðini düþünmekteyiz. IPMN; isimlendirilmesi konusundaki deðiþik görüþler, artan sýklýðý ve cerrahi yaklaþým stratejisine getirdiði zorluklar ile nadir görülen pankreas tümörleri içinde özel bir yere sahiptir. Ýntraduktal Papiller Müsinöz Neoplazm (IPMN) IPMN; seksenli yýllarýn baþýnda tanýmlanmasýndan bu yana, giderek artan sayýda ve yeni özellikler ile karþýmýza çýkmaya baþlamýþtýr 13. Klasik ve en kolay tanýnabilecek biçimi ile IPMN, pankreas baþýnda veya gövdesinde yerleþmiþ, boyutlarý 10 cm'nin üzerinde, ana pankreas kanalýnda dilatasyona neden olmuþ ve papilladan belirgin mukus drenajý ile Pars Tuncyurek Universitätsklinikum Ulm Abteilung Viszeral und Transplantationschirurgie Transplantationszentrum Steinhövelstr. 9, 89070, Ulm, Deutschland Tel.:(0731) /26990Fax:(0731) Ýstanbul Medika Yayýncýlýk 2005

19 Pankreasýn Nadir Görülen Tümörlerinde Cerrahi Tutum Tablo 1: Nadir görülen pankreas tümörlerinin sýnýflanmasý Malign / premalign tümörler Benign tümörler Ýntraduktal papiller müsinöz neoplazm (IPMN) Müsinöz kistik neoplaziler (MCN) Ýntraduktal onkositik papiller neoplazm Medüller karsinom Asiner hücreli karsinom Dev hücreli karsinom Osteolast benzeri dev hücreli karsinom Solid psödopapiller tümör Pankreatik lenfoma Pankreatik schwannoma Metastatik tümörler Seröz kistik neoplazm karþýmýza çýkar 14. Hastalarýn büyük çoðunluðunda olaðan pankreatit semptomlarý ile seyreden tekrarlayan pankreatit ataklarý görülmesi tipiktir10. Doðal olarak; bu hasta grubunda ilk akla gelen taný kronik pankreatit'tir. Dikkat edilmesi gereken özellik, kronik pankreatit tanýsý ile izlenen olgularda görülen duktal ektazi'nin, tüm ana pankreas kanalý boyunca yayýlmýþ IPMN olabileceðidir 15. Bu noktada, gerçekte IPMN olan olgularýn, yýllarca müsinöz duktal ektazi olarak adlandýrýldýðý hatýrlanmalýdýr. Son yýllarda semptom vermeyen hasta grubundaki oransal artýþ dikkat çekici olmaya baþlamýþtýr. Artýk kabul edilen görüþ IPMN'nin duktal sistemin yan dallarýndan da kaynaklanabileceði ve uzun süre asemptomatik kalabileceði yönündedir 16. Asemptomatik olgularda taný, çoðunlukla rastlantýsal olarak, baþka nedenlerle yapýlan BT incelemelerinde konmaktadýr. Pankreas kanalýnýn yan dallardan kaynaklanan, küçük boyutlardaki IPMN'lerin daha selim ilerlediklerini düþündüren, kanýtlanmamýþ görüþler vardýr 16,17. IPMN; çoðunlukla 70 yaþýndan sonra ve her iki cinste ayný sýklýkta görülür. Ayýrýcý tanýsýnda müsinöz kistik neoplazm (MKN) baþta yer almaktadýr. MKN'nin pankreas kuyruk kesimine daha yakýn yerleþme eðilimi ve duktal sistemle daha az sýklýkta iliþkili olmasý ayýrýcý tanýda dikkat çeken noktalardýr. Preoperatif deðerlendirme sürecinde hastanýn yaþý, varolan semptom ve bulgularýn baþka tümörlerle karýþabilme olasýlýðý ve malignite varlýðý dikkatle araþtýrýlmalýdýr 18. Tanýsal çalýþmalardan ERCP; duktus ve papillada geniþleme, pankreas kanalýndan mukus drenajý gibi, son derece patognomonik, ancak ne yazýk ki hastalarýn %20'si bu þekilde taný almaktadýr 19. Tümörün yerleþimi hakkýnda görüntüleme yöntemlerinin cerraha yol gösterici olmasý IPMN için, diðer pankreas tümörlerine oranla daha önceliklidir. Kanal boyunca yerleþmiþ lezyonlarda helikal BT ve üç boyutlu konstrüksiyonlar, tümörün yerleþimi hakkýnda kesine yakýn bilgi verebilmektedir 18. MR; pankreas dokusunun periferinde yerleþmiþ lezyonlarýn ana pankreas kanalý ile iliþkini ortaya koyma konusunda BT'den daha etkindir 11. IPMN'nin cerrahi tedavisi diðer pankreas tümörlerine göre farklýlýklar göstermektedir. Pankreas adenokarsinomunda cerrah, tümörün yerleþimi konusunda kesin fikir sahibi olarak segmental pankreas rezeksiyonu planlayabilir. IPMN için yapýlan preoperatif deðerlendirmeler geniþlemiþ pankreas kanalýný göstermekle birlikte, kanalýn içinde yerleþmiþ küçük odaklarý tanýmlamada yetersiz kalmaktadýr 11. Ameliyat sýrasýnda pankreasýn saðlam sýnýrlarla rezeke edildiði frozen ile onaylanmalýdýr. Doku tanýsýna uyularak, rezeksiyon geniþletilebilir ve total pankreatektomiye kadar ilerletilebilir 16. Sohn ve ark. tarafýndan yayýnlanan IPMN olgularýnda, ameliyat sýrasýnda frozen incelemesi yapýlan ve segmental rezeksiyondan vazgeçilerek total pankreatektomi kararý verilen hastalarýn oraný %15'tir 4. IPMN'nin pankreas içerisinde, kanal boyunca yaygýnlýk oraný; ameliyat sýrasýnda yeterli zaman tanýnarak yapýlacak, tekrarlayan frozen incelemelerinin önemini kanýtlamaktadýr. Ýnvaziv karsinom odaklarý ile birlikte bulunduðunda bile 5 yýllýk saðkalým süresi %77 olarak bildirilen IPMN olgularýnda, agresif ve temiz sýnýrlarla yapýlacak rezeksiyon, cerrahi tedavinin temel ilkesini oluþturmaktadýr 4. Müsinöz Kistik Neoplazm MKN'lerin taný sýklýðý da diðer insidental pankreas tümörlerinde oluðu gibi son yýllarda artýþ göstermiþtir 19. Tüm pankreas tümörlerinin %2'sini, kistik tümörlerin 1/3'ünü oluþtururlar 20. Pankreas içindeki distal yerleþimleri ile dikkat çekerler ve bu özellikleri ile psödokistlerden ve diðer tümörlerden farklýdýrlar 21. Aspirasyon biopsisinde malign hücre varlýðý ve kist duvarý biopsisi kesin tanýyý koydursa da, aspirasyon içeriðinde "müsin" bulunmasý lezyonun premalign veya malign olduðunu gösterir ve rezeksiyon endikasyonu oluþturur 22. Patolojik incelemede, kist duvarýnýn farklý yerlerinden alýnan örneklerde adenokarsinom araþtýrýlýmaldýr. Rezeksiyon kararý verilirken, yaþla birlikte artan malignite sýklýðý da gözönüne alýnmalýdýr. Yerleþim özelliði nedeni ile MKN'da en sýk uygulanan segmental rezeksiyon distal pankreatektomidir, ancak 5 cm'den küçük MKN'lerin enükleasyon yöntemi kullanýlarak, baþa-rýyla tedavi edildikleri de bildirilmektedir 23. Rezeke edilen olgularýn takibi 6 aylýk aralýklarla ve BT ile yapýlabilir, daha sonra takip süreleri uzatlabilir. IPMN'lerin aksine, CEA ve CA19-9'un klinik takip sürecinde yararý yoktur 20.

20 P. Tunçbilek, J. Mayer Solid Psödopapiller Tümör Pankreas tümörlerinin %1'inden azýný oluþturan bu histolojik tip kadýnlarda erkeklere oranla 10 kat daha fazla görülmektedir. Pediatrik yaþ grubu da dahil olamak üzere, sýklýkla gençlerde karþýmýza çýkmaktadýr 20. Ýnsidental olarak görülmelerinin yanýsýra, basý semptomlarý oluþturacak kadar büyüdükleri de bildirilmektedir 24. BT görüntüsü oldukça tipik olan bu tümörde, pankreasýn normal kýsýmlarýndan keskin sýnýrlarla ayrýlan hipodens lezyonlar dikkat çekmektedir ve genellikle kalýn duvarlý kistik yapýlarýn, lümen içine uzantýlar oluþturacak þekilde organize olduðu izlenir 20. Tedavisi için benimsenen yaklaþým, tümörün temiz cerrahi sýnýrlar ile çýkarýlmasýdýr 25,26. Malign dejenerason oraný çok azdýr. Uygun rezeksiyonun ardýndan (pankreatikoduodenektomi, distal veya medial pankreatektomi) son derece düþük lokal nüks oranlarý ve 10 yýlýn üzerinde yaþam süreleri bildirilmektedir 25. Lokal invaziv özelliði olan tümörler için, genç yaþ grubundaki hastalara uygulanan rezeksiyonlarýn ardýndan, belli sýklýklarla yapýlacak radyolojik incelemelerle (BT ve MR) lokal nüks ve metastaz araþtýrýlmalýdýr. Dev Hücreli Karsinom Pankreasýn son derece nadir görülen, ama bir o kadar da kötü gidiþli tümörleridir. Genellikle 6. dekattan sonra görülmesine raðmen, daha genç yaþ gruplarýnda da bildirilmiþtir 20. Tümörün bilinen özelikleri, çok hýzlý büyümeleri ve pankreas içerisinde birden fazla odakta karþýmýza çýkmalarýdýr. Taný konmasýnýn ardýndan yaþam süresini uzatmak için tek þans rezeksiyon olmasýna raðmen, hastalarýn çoðunluðu bu þansý yitirmiþ olarak cerrahýn karþýsýna gelmektedirler 27. Bu tümörün diðer bir varyantý da, osteoklast benzeri dev hücreler içeren histolojik alt tipidir 28. Kemiksi yapýlar içermeleri ve daha da kötü gidiþli olmalarý ile olaðan dev hücreli karsinomlardan ayrýlmaktadýrlar. Temiz cerrahi sýnýrlarla yapýlacak rezeksiyon bilinen en etkin tedavi yöntemidir, buna raðmen 1 yýllýk yaþam süresi %17,6 olarak bildirilmiþtir 20,27,28. Intraduktal Onkositik ve Papiller Neoplazm (IOPN) IPMN ile benzer özellikler taþýyan, ancak çok daha belirgin papiller yapýlar oluþturan bir alt tiptir. Kadýn ve erkek hastalarda eþit sýklýkta görülmesi, IOPN'i IPMN'den farlý kýlan özelliklerden biridir 29. Segmental rezeksiyon önerilebilecek tedavi yöntemidir ve rezeke edilebilen lezyonlarýn yaklaþýk 1/3'ünde malignite olduðu bildirilmektedir, buna raðmen saðkalým oranlarý çok yüksektir 20. Medüller Karsinom Histopatolojik olarak oldukça yeni tanýmlanmýþ pankreas tümörleridir 30, ve çok düþük sýklýkta karþýmýza çýkmaktadýr. Histolojik olarak pankreatik intraepitelial neoplazi ile birlikteliði olduðu görülmektedir. K-ras mutasyonu bu tümörlerin ortak özellikleridir 20. Bildirilen olgularýn azlýðý nedeni ile, geriye dönük deðerlendirme yapýlamamaktadýr. Medüller karsinom için de bilinen tek etkin tedavi yöntemi rezeksiyondur. Asiner Hücreli Karsinom Bilindiði gibi, pankreas adenokarsinomu duktal hücrelerden köken almaktadýr ve asiner hücrelerden kaynaklanan maligniteler oldukça nadirdir 31. Asiner hücreli karsinom, köken aldýðý dokunun nedeni ile olaðandýþý bir tip olarak gözümüze çarpmaktadýr. Genellikle 50 yaþýn üzerindeki erkeklerde karþýlaþýlma oraný daha fazladýr 20. Kitleler taný konduðunda genellikle obstrüksiyon oluþturacak büyüklüðe ulaþmýþlardýr. BT'de solid komponentlerin yoðunluðu ile karakterize kistik odaklar ve büyük kitlelerde santral nekroz dikkat çekicidir 32. Asiner hücreli karsinomun ilginç özelliklerinden biri; paraneoplastik sendrom olarak da adlandýrýlabilecek cilt bulgularý ile; poliartralji, eritema nodozum, yað nekrozu ve eozinofili ile birlikte görülmesidir. Rezeksiyon yapýlan hastalarda saðkalým süresi, adenokarsinomlara oranla daha uzun olmasýna raðmen, yukarýda belirtilen paraneoplastik deðiþiklikler kötü prognoz göstegresidir 20. Pankreas Lenfomasý Pankreas lenfomasý, yaygýn non-hodgkin lenfomanýn görülme biçimlerinden biri olmakla birlikte, izole olarak da karþýmýza çýkmaktadýr. Karþýlaþýlma sýklýðý %1'den azdýr 20. Lenfomalarda, pankreas kitlelerinde ortaya çýkan, kitlenin lokalizayonuna göre beklenebilecek olaðan semptom ve bulgular görülmektedir. Görüntüleme yöntemleri ile, pankreasý çevreleyen dokularda gözlenen yaygýn lenfadenopatiler þüphe uyandýrmalýdýr. Kitle varlýðýna raðmen, duktal dilatasyon ve sarýlýðýn olmayýþý lenfoma lehinde düþünülmesini kolay-