Tüberküloz ve Bağışıklık Sistemi. Dr. Olcay Yeğin Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD

Transkript

1 Tüberküloz ve Bağışıklık Sistemi Dr. Olcay Yeğin Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD

2 Mycobacterium tuberculosis (MTB) etkin bağıģıklık yanıtından kaçabilen, uygun ortam ve zamanı bekleyerek, konakta yıllarca sessiz kalabilen bir bakteridir. Dünya çapında (Dünya nüfusunun 1/3 ünün TB basili ile enfekte olduğu hesaplanmaktadır) önemli ve yaygın bir enfeksiyon olmasının temel nedeni budur.

3 Toplumda TB basiliyle karģılaģımdan sonra geliģen olaylar ve bu olasılıkların oranı bundan sonraki üç saydam da özetlenmiģtir. Ancak bu tablo çok küçük yaģ, ileri yaģ, altta yatan hastalık, (AIDS, Malnütrisyon v.b.) durumlarında çok farklıdır. Bu sunumda TB basili- Konak etkileģimi, bağıģıklık yanıtına paralel olarak, basilin hangi noktalarda direnç gösterdiği vurgulanarak, anlatılmaya çalıģılacaktır.

4 Tüberküloz Basiliyle KarĢılaĢım MTB le KarĢılaĢım Enfeksiyon (1/3) Enfeksiyon Yok (2/3) > 90% < 10 % Granulom OluĢumu Enfeksiyon u baģarıyla sınırlama Basilin Yok edilememesi. Sessiz ve Kalıcı olma Aktif Hastalık Organlara diğer kiģilere Yayılım Ölüm

5 MTB nin Ġnhalasyonla Alınması MTB nin Öldürülmesi PPD (-) Primer Kompleks PPD (+) Stabilizasyon Lokalize Hastalık (Primer TB) MTB Yayılması Reaktivasyon Stabilizasyon Akut Hastalık (Menenjitis, Milier TB)

6

7 TB basilinin alveole ulaģmasını izleyerek ilk yanıt alveoler makrofajlarla baģlar sonra olaya bölgeye çağırılan, dentritik hücreler, monositler, değiģik T hücre alt grupları, (Th17, Th1, Th2, Tdüzenleyiciler, gamma-delta T hücreleri), B lenfositleri katılır, Ģematik olarak olayların geliģimi Bundan sonraki saydam da özetlenmiģtir.

8 Young D et al. Nature Immunology 2002;3:

9 Konak ve TB basilinin karģılaģımında,, Ġki bakıģ açısı! Konak: Enfeksiyonların % 90 ı hastalığa yol açmaz Dolayısıyla hastalık bir anomali (Neden bazı bireyler %90 a uymuyor?? KarĢılaĢılan doz, yaģ, karģılaģım süresi, konağın genetik yapısı, araya giren diğer enfeksiyonlar, basilin virulansı.??? (Belki de hepsi!)) Basil: Hastalık yapamadan enfeksiyon basil için çıkmaz sokak Dolayısıyla hastalık TB basili için kesin bir gereklilik.

10 Bu ilk aģama bağıģıklık yanıtına karģı TB basilinin ; Makrofajlar içinde canlı kalmak ve üreyebilmek BağıĢıklık yanıtına direnmek, onu değiģtirmek ve etkili savunma durumunda, en azından yok olmayı engellemek Yıllarca sessiz, inaktif durumda kalabilmek ama her zaman tekrar çoğalabilme yeteneğini korumak ġeklinde direnebildiğini görüyoruz, ancak bu direncin Enfekte olan 100 kiģinin 90 ında aģılabildiğini de unutmamak gerekir

11 TB basilinin varlığının Alveoler makrofajlar, monositler, Dendritik hücreler tarafından algılanmasında bir çok molekül, algaç Rol oynamaktadır, bunların içinde en önemlileri Toll benzeri algaçlar (TLR), özellikle TLR2 olduğu düģünülmektedir. Farklı hücrelerin örneğin, Alveoler makrofaj, dentritik hücre, Monosit v.b. Farklı TLR ler ya da algaçla TB basilinin Varlığını algıladığı bilinmektedir.

12 TLR4 Heat-Labile MTB Associated Factor? 1. AĢama: Tanıma MTB NOD1,2 Alveolar Makrofaj, Dentritik hücre, Monosit TLR 9 (MTB CpG DNA ) TLR2 (MTB lipoprotein, Lipoarabidomannan)

13 TLR rin Dentritik hücre tiplerindeki dağılımı farklıdır bu durum TLR lerin tetiklenmesi sonrası gelişecek yanıtın da farklı olmasına yol açabilmektedir Iwasaki & Medzhitov Nat. Immunol. (2004)

14 PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iģlevleri-1 1.Doğrudan etkiler; bakterisidal, bağlanmayı, yapıģmayı önleyici etki, aglutinasyon v.b. Defensinler, Sürfaktanlar, Pentraksinler, Mindin(Spondin2), MBL, Kompleman v.b. 2. Opsonizasyon etkisi: Sürfaktanlar, Mindin, MBL, Kompleman v.b. 3. Fagositik hücrelerin yapımın uyarılması, aktivasyonu, etkin duruma geçmesi fagozom olgunlaģmasının hızlanması. BaĢta TLR ler olmak üzere hemen hepsi. 4.Kemotaksis: Etkin hücrelerin bölgeye çağırılması, Kemokinler, Sitokinler, N-formil algacı, C5a v.b.

15 PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iģlevleri-2 5.Oksidatif öldürme düzeneğinin uyarılması, artırılması 6. NO yapımının uyarılması, ViT D yapımı algaçlarının artırılması 7.Makropinositozun artması. 8. Ġnterferonların yapılması 9. Protein sentezinin kısıtlanması, RNA ların yıkılması. 10. IL-1beta, IL-6 gibi yangı baģlatıcı sitokinlerin yapımı ve bunların etkisi ile pentraksinlerin, kollektinlerin yapımının artırılması 11.IL-15 yoluyla NK hücrelerinin olgunlaģmasının, aktivitesinin uyarılması

16 Öğrenilmiş Bağışıklıkla ilgili İşlevler 1.IL-12, IL-6, IL-4, IL-10 yapımı ile Th1, Th2, Th17 veya T düzenleyicilerin aktivasyonu veya engellenmesi 2.CD40, CD80, CD86, OX40L gibi ek uyarıcı moleküllerin gösteriminin artırılması. 3. Salınan kemokin ve sitokinlerle T-B lenfositlerinin bölgede toplanmasının sağlanması

17 TB basilinin tanınıp hücre içine alınmasında (ki büyük olasılıkla TB basili de bunu istemektedir! ) Birçok molekül ve algaç kullanılabilmektedir ve Basilin hücre içine girerken kullandığı düzenek bundan sonra geliģecek bağıģıklık yanıtı tipini belirlemede önemli rol oynamaktadır, örneğin kompleman algacı 3 yoluyla girdiğinde fagositoz olurken, öldürmede önemli olan oksitadif patlamanın uyarımı olmamakta, mannoz algacından girdiğinde yangı yanıtını Baskılayıcı etki gösterebilmektedir. Not: 16 ıncı saydamda örnek iki araģtırma listelenmiģtir.

18 MTB CR 1, 2, 3 2. AĢama Ġçeri Alma (Fagozitoz) Alveolar Makrofaj Fc Reseptör?? Tip A Çöpçü Reseptör Mannoz Reseptör MTB nin Alveoler Makrofajlara ve Epiteliyal hücrelere bağlanmasında, DC-SIGN, MBL, C1q, Sp A, Fibronektin de rol oynar

19 Bundan sonraki saydamda verilen iki araģtırma TB basilinin Kompleman algacı yoluyla Fagosite edilmesinin konağın kuvvetle Yangı yanıtı geliģtirmesini engellediğine Dikkati çekmektedir.

20 Cross-linking of the mannose receptor on monocyte-derived dendritic cells activates an anti-inflammatory immunosuppressive program Chieppa M et al (Ligands of MR from MTB induced high IL-10 and IL-1R antagonist ) J Immunol Nov 1;171(9): Receptors for C3b and C3bi promote phagocytosis but not the release of toxic oxygen from human phagocytes. Wright, S.D. Et al J. Exp. Med. 1983;161:

21 TB basilinin algılanması ve içeri alınmasını Ġzleyen olaylar dizisi ekteki Ģemada özetlenmektedir.

22

23 MTB, içine yerleģtiği Fagozomun matürasyonunu, asidifikasyonunu ve Lizozomla birleģmesini engellemektedir Kvei GB, et al. Rab14 is critical for maintenance of Mycobacterium tuberculosis phagosome maturation arrest. EMBO J ;25:5250-9

24 Protein Kinase G from pathogenic Mycobacteria Promotes survival within macrophages (Protein kinase G inhibits phagosome-lysosome Fusion) Wallburger A et al Science 2004;304: Defense: Toll like Receptors, Gamma-IFN

25

26 MTB nin oluģturduğu lipidler konağın yaptığı Fosfatidilinositollleri Taklit edip PI3P a bağımlı hücre içi trafiğini bozmakta, ve fagozomun asidifikasyonunu da Engellemektedir. Verne I et al. Cell biology of Mycobacterium Tuberculosis phagosome. Annu Rev Cell Dev Biol 2004;20:

27 TB basili geliģen bağıģıklık yanıtını değiģik düzeneklerle değiģtirmektedir, enfekte ettiği hücrelerin apopitozise veya otofaji yi gerçekleģtirmesine engel olması, bugünki bilgilerimize göre basilin kalıcı olması ve hastalık geliģtirebilmesinde önemli rol oynamaktadır.

28 MTB in doğal Bağışıklık yanıtına direnme düzenekleri (ÖZET) Fago-Lizozomal birleģmenin engellenmesi (Protein Kinase G) Kompleman ve Mannoz algaçlarını kullanarak makrofaja girerek kuvvetli yangı yanıtının engellenmesi Basil hücre duvarı yapısı çok dirençli Saldırı durumunda çok düģük ve yavaģ çoğalma ve metabolizmasını değiģtirme yeteneği Katalaz, superoksit dismutaz yapabilmesi.

29 Survival of Mycobacterium tuberculosis in host macrophages involves resistance to apoptosis dependent upon induction of antiapoptotic Bcl-2 family member Mcl-1. Sly, L.M.et al J. Immunol. 2003;170: Gutierrez MG et al. AUTOPHAGY is a defense mechanism inhibiting BCG and Mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages. Cell 2004;119:

30 MTB gene ürün çevrim düzeneğini değiģtirebilir Glyoxylate yolağını kullanarak basil oksijen kullanmadan glukoz kullanabilir Nitrate redüktaz nitrat ı bir elektron alıcı olarak Kullanmasını sağlar. İsocitrate lyase, yağ asitleri metabolizması için önemlidir

31

32 TB BASĠLĠNE KARġI GELĠġEN KAZANILMIġ BAĞIġIKLIK YANITINA GELĠRSEK; HÜCRESEL BAĞIġIKLIK YANITI, BASĠLĠN ANTĠJENLERĠNĠN Cd1 a-e, MHC SINIF II VE I MOLEKÜLLERĠYLE DEĞĠġĠK TĠPTEKĠ T HÜCRELERĠNE SUNULMASIYLA, BAġLAR. ANTĠJEN SUNAN HÜCRELERDEN SALINAN SĠTOKĠNLER, ÖZELLĠKLE IL-12, YANITIN Th1 AĞIRLIKLI OLMASINI VE BU BASĠLE KARġI DĠRENÇTE EN ÖNEMLĠ SĠTOKĠN OLAN GAMMA-IFN NUN SALINMASINI SAĞLAR.

33 MTB Class -I Lysosome APC Phagosome MTB MIIC CD1 a-e Class-II

34 MTB TLR2 Lysosome NF-kB TNF-Alpha Phagosome APC CD8+ T MIIC IL-12 Gamma-IFN CD4+T or NK

35 Toll-like receptor 2-dependent inhibition of macrophage class II MHC expression and antigen processing by 19-kDa lipoprotein of Mycobacterium tuberculosis. Noss EH et al J Immunol Jul 15;167: TB BASİLİ MHC SINIF II MOLEKÜLLERİNİN GÖSTERİMİNİ AZALTABİLMEKTEDİR.

36 Mycobacterium tuberculosis uptake by recipient host macrophages is influenced by environmental conditions in the granuloma of the infectious individual and is associated with impaired production of interleukin-12 and tumor necrosis factor alpha. Li YJ, et al Infect Immun Nov;70(11): TB BASİLİ, IL-12 VE TNF-ALFA YANITINI ENGELLEMEYE ÇALIŞMAKTADIR.

37 Innate inhibition of adaptive immunity: Mycobacterium tuberculosis-induced IL-6 inhibits macrophage responses to IFNgamma. Nagabhushanam V J Immunol Nov 1;171(9):

38 Mycobacterium tuberculosis exerts gene-selective inhibition of transcriptional responses to IFN-gamma without inhibiting STAT1 function Kincaid EZ, Ernst JD J Immunol Aug 15;171(4):

39 Inhibition of response to alpha interferon by Mycobacterium tuberculosis. Prabhakar S et al Infect Immun May;71(5):

40 Infection of human macrophages and dendritic cells with Mycobacterium tuberculosis induces a differential cytokine gene expression that modulates T cell response. Giacomini E et al J Immunol Jun 15;166(12): Mycobacterium tuberculosis induces differential cytokine production from dendritic cells and Macrophages with divergent effects on naive T cell polarization. Hickman, S.P. Et al J. Immunol. 2002;168:

41 MTB nin edinilmiģ bağıģıklık yanıtına etkileri (Özet) MHC klas II ve Cd1 nin hücre yüzeyinde gösterimini aģağı çeker. Gamma-IFN na yanıt veren genlerin çevrimini baskılar IL-10 ve TGF-Beta yapımını uyarır TNF-Alpha ve IL-12 yapımını engeller Düzenleyici T hücrelerini uyarır Çok düģük çoğalma hızı, düģük antijen dozu, süreklilik, bağıģıklık yanıtını baskılar

42 Son yıllarda hakkındaki bilgilerimizin hızla arttığı Doğal düzenleyici T hücrelerinin de TB basiline karşı yanıtta Önemli olduğunu gösteren araştırmalar yayınlanmıştır, Ancak IL-10 yapan, transforming growth factor- beta yapan Diğer düzenleyici hücrelerin rolü ve karşılıklı etkileşim düzenekleri konusundaki bilgilerimiz çok yetersizdir.

43 Kursar M, Koch M et al. Cutting Edge: Regulatory T cells prevent efficient clearance of Mycobacterium tuberculosis. J Immunol. 2007;178: Roberts T, Beyers N, et al. Immunosuppression during active tuberculosis is characterized by decreased interferon- gamma production and CD25 expression with elevated forkhead box P3, transforming growth factor- beta, and interleukin-4 mrna levels. J Infect Dis. 2007;195: Chen X, Zhou B et al. CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) regulatory T cells suppress Mycobacterium tuberculosis immunity in patients with active disease. Clin Immunol. 2007;123:50-9

44 Saha çalıģmaları Tb a yatkınlığın tekyumurta ikizlerinde, çift yumurta ikizlerinden daha belirgin paralellik gösterdiğini, Host genetik etmenlerinin hastalığa yatkınlıkta önemli rolü Olduğunu göstermektedir, ancak hangi genlerin ve ne derecede bu önemli hastalığa yatkınlıkla ilgili olduğu hala bilinmemektedir.

45 Lurie MB 1964 : Resistance to Tuberculosis: experimental Studies in native and acquired defense mechanisms. Harvard University Press, Cambridge Mass. Lurie nin MTB ye dirençli ve duyarlı tavģanlarda Yaptığı araģtırmalarda; MTB inhalasyonundan 1 hafta sonra Duyarlı tavģanların akciğerinde MTB sayısının Dirençlilere oranla kat fazla olduğu gösterilmiģ. Bu farkın T hücre yanıtının farkıyla açıklanması olanaksız!! Bu gözlem; KazanılmıĢ immün yanıt devreye girmeden önce etkin olan düzeneklerin önemini gösteriyor

46 Siyah ve Beyaz çocukların birlikte oldukları bir kreģte Siyah çocuklarda PPD pozitifleģme oranı beyazlardan 2 kat fazla bulunmuģ!? Afro-Amerikan ların makrofajlarının beyazlara oranla MTB un hücre içi çoğalmasına daha çok yatkın Olduğu gösterilmiģ. Stead WW, Senner JW et al. 1990:Racial differences in susceptibility to infection by mycobacterium tuberculosis. N Engl J Med. 332: YUKARDA ÖZETLENEN GÖZLEMLER, IRKSAL VE BĠREYSEL GENETĠK ETMENLERĠN TB A YATKINLIKTA ÖNEMLĠ OLDUĞUNU GÖSTERĠYOR.

47 Toplumda nadir de olsalar, ve günlük çalışmamızda Gördüğümüz TB hastalarının çok küçük bir bölümünü oluştursalar da, MTB enfeksiyonlarına yatkınlığa yol açtığı kesinlikle gösterilen bası genetik hatalar tanımlanmıştır. Bu hastalıklar TB a karşı bağışıklık yanıtında hangi molekül ya da moleküllerin daha önemli olduğunu anlamamız yönünden çok önemli bir gelişme sağlamışlardır.

48 Nadir genetik defektler Hızla ilerleyen ve yayılan mikobakteri enfeksiyonuna yatkın aileler BCG aģısına anormal yanıt Patojenitesi düģük mikobakterilerle de olabilir Bazen Listeria, Salmonella ile de enfeksiyona yatkındırlar Mutasyonlar: Gamma-interferon reseptör R1 ve R2 IL-12 subunit p40 IL-12 reseptör STAT1 NEMO

49 Bir önceki saydamda tanımlanan genetik hatayı TaĢıyan bireylerden edinilen bilgiler IL-12-Gamma-IFN yolağının MTB a karģı dirençte Ne denli önemli olduğunu anlamamızı sağlamıģtır. Ancak bu hatalar toplumda çok nadirdir, toplumda gördüğümüz TB hastalarını açıklamaz. Bu nedenle araģtırmacılar IL-12-Gamma-IFN Yolağında önemli olan birçok genin sık rastlanılan Polimorfizmlerini araģtırmaya yönelmiģlerdir. Ġzleyen birkaç saydam da kliniğimizde bu konuda yapılan çalıģmalardan örnekler verileceklerdir.

50 SLC11A1 in erken makrofaj yanıtında önemli rol oynadığı, Reaktif oksijen mediyatörlerinin, Nitrik oksit sisteminin aktivasyonunda, IL-1α, TNF-alfa gibi yangı uyarıcı sitokinlerin salınmasında rolü olduğunu gösteren yayınlar vardır G. Govoni, S. Vidal, S. Gauthier, E. Skamene, D. Malo, P. Gros, TheBcg/Ity/Lsh locus: Genetic transfer of resistance to infections in C57BL/6J mice transgenic for the Nramp1Gly169 Allele, Infect.Immun. 64 (1996) C.H. Howard, S.H. Whitehead, Blackwell J.M., Nramp transfection transfers Ity/Lsh/Bcg-related pleiotropic effects of macrophage activation:influence on oxidative burst and nitric oxide pathways, Mol.Med. 1 (1995) T.I.A. Roach, A.F. Kiderlen, J.M. Blackwell, Role of inorganic nitrogen oxides and tumor necrosis factor alpha in killing Leishmania donovani and amastigotes in gamma interferon-lipopolysaccharideactivated macrophages from Lshs and Lshr congenic mouse strains, Infect. Immun. 59 (1991)

51 SLC11A1 (NRAMP1) ve TUBERKÜLOZ BU GENĠN FARELERDE Tbc KARġI DĠRENÇTE ÖNEMLĠ OLDUĞU BĠLĠNĠYOR. Bellamy R (1998 NEJM 338:640) Batı Afrikalılarda bu genin 4 polimorfizminin Tbc a yatkınlıkla ilgili olduğunu YayınlamıĢ. Cervino AC et al (2000 Ann Human Genet 64:507) Guinea-Conakry de bu bulguyu doğrulamıģ. Ryu S et al (2000 Int J Tuberc Lung Dis 4:577) Korelilerde bunu doğrulamıģ Agnes A et al (2002 J Infect Dis 186:1808) Gambia dan bu bulguyu doğruladı ve Polimorfizmin IL-10 yanıtı ile ilgisini gösterdi

52 Birimimizde yapılan bir AraĢtırmada Hasta ve kontrol grubunda SLC11A1 polimorfizminin dağılımı Genotip 2/2 n (%) 2/3 n (%) 3/3 n (%) Kontrol (n=120) Hasta 6(5) 27(22.5) 87(72.5) 14(11.6) 37(30.8) 69(57.5) (n=120) p: 0.03 OR: 0.34

53 Genotiplere göre Mycobacterium tuberculosis antijenleri ESAT-6 ve CFP10 a karşı IFN- γ cevabı belirgin bir fark göstermemiştir. SLC11A1 genotiplerine göre grupların IFN- γ yanıtlarının ortalamaları

54 ÖZETLE, VERĠLERĠMĠZ SLC11A1 GENĠ POLĠMORFĠZMĠN TB A YATKINLIKLA KUVVETLĠ OLMAYAN BĠR BĠRLĠKTELĠK GÖSTERDĠĞĠNĠ BU BĠRLĠKTE GĠDĠġĠN GAMMA-IFN YANITIYLA ĠLĠġKĠLĠ OLMADIĞINI DÜġÜNDÜRMEKTEDĠR.

55 TLR2 ve Tüberküloz TLR2 ve TLR4 genleri iģlevsiz kılınmıģ Farelerde Hava yoluyla Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonu geliģtirme deneysel modelinde; TLR2 geni iģlevsiz kılınan farelerin yüksek dozlarda hastalık geliģtirme riskinin arttığı GösterilmiĢtir. Reiling N et al. The Journal of Immunology 2002;169:3480

56 TLR2 ve Tüberküloz TLR2 Arg753Gln Polimorfizmi tanıyan Bireylerde bakteriyel peptidlere yanıtın azaldığı, ve bu polimorfizmi taģıyanların Stafilokok enfeksiyonlarına daha yatkın olabilecekleri bildirilmiģtir. Lorenz E et al. Infection and Immunity 2000:68;6398

57 TLR2 ve Tüberküloz TLR2 Arg677Trp polimorfizmi taģıyanların Lepromatöz Lepra geliģtirme riskinin Arttığı yayınlanmıģtır. Bochud PY et al. The Journal of Immunology 2003:170:3451 Juhnson CM et al. Cutting edge: A common polymorphism impairs cell surface trafficking and functional responses of TLR1 but protects against leprosy. J Immunol Jun 15;178(12):

58 Tüberküloz enfeksiyonu ve TLR2 Arg753Gln Polimorfizmi arasındaki iliģki Gruplar AA GA GG Toplam Tüberküloz 14 (%9.3) 13 (% 8.6) 124 (%82.1) 151 Kontrol (%1.7) (% 6) (% 92.3) Odds Ratio (1.68- ( ) 2.80) Eur Respir J Feb;23(2):

59 Tüberküloza yatkınlık ve Gamma-İFN polimorfizmi A single nucleotide polymorphism in the first intron of the Human interferon-gamma gene. Absolute correlation with a polymorphic CA microsatellite Marker of High IFN-G production Human Immunology 2000:61; Association between tuberculosis and a polymorphic NF-kB binding site in the interferon gamma gene The Lancet 2003:361; Genotype frequencies of the +874 T-A SNP in the first intron of IFN-g gene in asample of Scilian patients affected by Tuberculosis European J of Immunogenetics 2002:29;

60 Hastalar 361 hasta 319 pulmoner tüberküloz 35 tüberküloz menenjiti 7 miliyer tüberküloz 115 sağlıklı gönüllü

61 Pulmoner TB (n=319) Sonuçlar TB nin ağır formları (TB Menenjit (n=35) Ve Miliyer TB (n=7)) Kontrol (n=115) A Allel 387 (60.7) 53 (63) 120 (52.2) T Allel 251 (39.3) * 31 (37) 110 (47.8) AA 115 (36) 14 (33) 31 (27) AT 157 (49) 25 (59.5) 58 (50) TT 47 (15) ** 3 ( 7) 26 (23) Tablo-1. Hastalarda ve kontrollerde IFNG +874T>A allel ve genotip frekansları (n, %). T allel ve TT genotip frekansları hastalarda anlamlı olarak daha düşüktü *p:0.024, OR: 0.7 **p:0.002, Armitage TT common OR:0.49

62 ELĠSPOT T/T T/A A/A PPD CFP 10 ESAT 6 G-IFN Elispot değerleri ile TT den TA ve AA ya genotipler Arasında anlamlı ters korrelasyon bulundu!

63 ÖZETLE BULGUMUZ GAMMA-IFN NĠN BU POLĠMORFĠZMĠNĠN TB HASTALIĞINA YATKINLIKLA KUVVETLĠ OLMAYAN BĠR ĠLĠġKĠSĠNĠN OLDUĞUNU VE MTB ANTĠJENLERĠNE G-IFN YANITI DÜZEYĠNĠ ETKĠLEDĠĞĠNĠ GÖSTERMEKTEDĠR. Tuberculosis (Edinb) May;87(3):225-30

64 Literatürde birçok gen polimorfizminin TB hastalığına yatkınlıkla iliģkili olduğunu bildiren AraĢtırma yayınlanmıģsa da bu çalıģmaların Farklı merkezlerde doğrulanması çoğunda henüz olmamıģtır Bu tek nokleotid polimorfizmlerinin Klinik önemi ve klinik uygulamaya yansımaları Henüz tüberküloz tanı ve tedavisinde ve Tüberkülozun etyopatogenezinin anlaģılmasına önemli bir katkıda bulunamamıģtır.

65 ÖZET: MTB nin hücre içindeki yaşam özellikleri Ve bağışıklık yanıtı ile etkileşimi konusunda Daha fazla bilgi edinmemiz gerekiyor. Mutant MTB lerin oluşturulması, bize hangi gen ya da genlerin kalıcılık ve uzun dönem canlı ve sessiz Kalma özelliğiyle ilgili olduğunu daha iyi anlamamızı sağlayabilir. Konağın yatkınlık faktörlerini daha iyi belirlememiz MTB konak etkileşimini daha iyi anlamamızı ve daha etkin aşılar geliştirilmesini sağlayabilir.