ATERVİX 75 mg FİLM TABLET

Transkript

1 ATERVİX 75 mg FİLM TABLET FORMÜL : Her film tablet ; 75 mg Klopidogrel e eşdeğer Klopidogrel hidrojen sülfat içerir. Yardımcı madde olarak; Laktoz monohidrat, sodyum stearil fumarat ve Boyar madde olarak ; Titanyum dioksit, Kırmızı demir oksit ve Sarı demir oksit kullanılmıştır. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ : Farmakodinamik Özellikleri : Klopidogrel bir trombosit agregasyonu inhibitörüdür. Antiagregan ilaçların aterosklerozlu hastalarda kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Klopidogrel adenozin difosfatın (ADP) trombosit yüzeyindeki ADP-reseptörüne bağlanmasını engeller. Bu yolla agregasyonu başlatan glikoprotein GP IIb/IIIa reseptörünün aktivasyonu önlenmiş olur. Klopidogrelin ADP-reseptörüne bağlanması geri dönüşümsüz olup reseptör inhibisyonu trombositin ömrü boyunca sürer. Klopidogrel ayrıca başka maddelerin yaptığı agregasyonu da engeller. Çünkü agregasyon sırasında trombositten salınan adenosin difosfatın kendi reseptörüne bağlanmasını bloke eder. Bu yolla agregasyonun ilerlemesi ve giderek artması (amplifikasyonu) engellenmiş olur. Klopidogrelin değişmemiş molekül olarak agregasyon üzerinde etkisi yoktur. Etkili olabilmesi için dolaşıma girdikten sonra biyotransformasyona uğrayarak aktif bir metabolite dönüşmesi gerekir. Ancak bu ilacın aktivitesinden sorumlu olan bir aktif metabolit izole edilmemiştir. Klopidogrel, klinikte kullanılan dozlardaki kararlı durum konsantrasyonunda, trombosit agregasyonunu % 40 - % 60 oranında inhibe eder. Antiagregan etki 75 mg lık tek bir dozdan 2 saat sonra başlar, doz yinelendiğinde 3-7. günler arasında kararlı duruma erişir. İlaç kesildikten sonra 5 gün içinde trombosit agregasyonu ve kanama zamanı normale döner. Farmakokinetik Özellikleri : Absorpsiyon : Klopidogrel ağız yoluyla verildiğinde çabuk absorbe olur. Yinelenen 75 mg lık dozlarla 3 mg/l nin üstünde doruk plazma konsantrasyonları 1 saatte oluşur, mg arası dozlarda doğrusal (lineer) farmakokinetik gösterir. Oral yolla verilen bir dozun en az % 50 si absorbe olur. Yemeklerle birlikte alınması biyoyararlılığı değiştirmez.

2 Dağılım : İn vitro şartlarda klopidogrel % 98, ana metaboliti ise % 94 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Bağlanma 100 mcg/ml konsantrasyona kadar satürasyon göstermez. Absorbe olan klopidogrelin % 2 si trombositlere kovalent bağla bağlanır. Bu bağlanmanın yarı ömrü 11 gündür. Metabolizma : Klopidogrel, absorpsiyon sonrası karaciğerde yoğun bir biçimde metabolize olarak bir karboksilik asit türevi olan ana metabolitine dönüşür. Klopidogrel ve metabolitinin antiagregan etkileri yoktur. İlacın % 85 i plazmada karboksilik asit derivesi ve glukuronid deriveleri şeklinde bulunur. Plazmada klopidogrel konsantrasyonu çok düşüktür. İlacın alınmasından 2 saat sonra kimyasal analiz yöntemleriyle plazmada ilaç gösterilemez. Klopidogrel bir ön-ilaçtır. Bir tiyol türevi olan aktif metabolit, klopidogrelin 2-okzoklopidogrele oksidasyonu ve daha sonra gerçekleşen hidrolizlerle oluşur. Oksidasyon aşaması, esas olarak Sitokrom P450 izoenzimleri olan 2B6 ve 3A4 tarafından, daha az oranda ise 1A1, 1A2 ve 2C19 tarafından kontrol edilir. İn vitro ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada izole edilememiştir. Atılım : Oral yolla klopidogrel verilmesinden sonra ilacın % 50 si idrarla, % 46 sı feçes ile 5 gün içinde vücuttan atılır. Tek doz veya yinelenen dozlamadan sonra dolaşımdaki ana metabolitin yarı ömrü 8 saattir. Özel Hasta Grupları : Geriyatrik Hastalar : Yaşlılarda (> 75 yaş) dolaşımdaki ana metabolit düzeyi gençlere göre daha yüksektir. Ancak bu durum trombosit agregasyonu ve kanama zamanında farklılığa yol açmaz. Yaşlılarda klopidogrel dozunun ayarlanması gerekmez. Böbrek yetmezliği : Böbrek fonksiyonu çok azalmışsa (kreatinin klerensi 5-15 ml/dk) dolaşımdaki ana metabolit düzeyleri sağlıklı gönüllülere ve hafif böbrek hastalığı olanlara (kreatinin klerensi ml/dk) göre daha düşüktür. Bundan ötürü trombosit agregasyonu inhibisyonu % 25 azalır. Ancak bu durum doz ayarlamasını gerektirmez. Karaciğer yetmezliği: Klopidogrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiği, hem sağlıklı gönüllüler hem de sirozlu hastalarda olmak üzere tek ve çoklu dozlu çalışmalarda değerlendirilmiştir (Child-Pugh sınıf A ya da B). Klopidogrelin 75 mg/gün ile 10 günlük kullanımı güvenilirdir ve iyi tolere edilmiştir. Klopidogrel için Cmax değeri, sirozlu hastalarda hem tek doz sonrasında hem

3 de kararlı durum konsantrasyonunda normal gönüllülerdekinden çok daha yüksektir. Bununla birlikte, klopidogrelin ADP ile indüklenen trombosit agregasyonu, kanama zamanı üzerindeki etkisi ve dolaşımda bulunan ana metabolitinin plazma düzeyleri, bu gruplar arasında karşılaştırılabilir durumdadır. Cinsiyet : Dolaşımdaki ana metabolit konsantrasyonu kadın ve erkeklerde farklılık göstermez. Her ne kadar trombosit agregasyonu inhibisyonu kadınlarda biraz azalırsa da kanama zamanı değişmez. Klinikte klopidogrel tedavisi ile alınan sonuçlar kadın ve erkek hastalarda aynıdır. Irk : Irkın klopidogrel farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. ENDİKASYONLARI : Aterotrombotik olayların azaltılması: Geçirilmiş miyokard infarktüsü, geçirilmiş inme veya periferik arter hastalığı. Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokard infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi. Akut Koroner Sendrom Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (KABG) geçirenler de dahil olmak üzere akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard infarktüsü) hastalardaki; kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması. KONTRENDİKASYONLARI : ATERVİX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir. İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık Ciddi karaciğer hastalığı Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar Laktasyon UYARILAR / ÖNLEMLER : UYARILAR: Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer

4 gerekli testler yapılmalıdır. Diğer antiagregan ajanlarla olduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski artmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar, heparin, glikoprotein IIb/IIIa inhbitörleri veya trombolitiklerle birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invaziv kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin varfarin ile birlikte uygulanması önerilmemektedir. Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun major kanamayı artırdığı gösterilmiştir. Bu yüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle bir kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır. ATERVİX laktoz içermektedir bu nedenle eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoloeransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz. Bu tıbbi ürün her dozunda 0,11 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) : Klopidogrel tedavisi sırasında nadir olarak (milyonda 4 vaka) bildirilmiştir. TTP ciddi bir hastalık olup derhal tedavisi gerekir. Başlıca belirtileri trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi, nörolojik semptomlar, böbrek yetmezliği ve ateştir. Periferik kandan yapılan yayma preparatlarında şizositler (parçalanmış eritrositler) görülür. ÖNLEMLER: Genel Diğer antiagregan ilaçlarda olduğu gibi ATERVİX de travma, operasyon ve patolojik nedenlerle kanama riskinin artmış olduğu durumlarda dikkatle kullanmalıdır. Hasta ameliyata girecekse ya da antiagregan etki gerekmiyorsa ATERVİX ameliyattan 7 gün önce kesilmelidir. Proton Pompa İnhibitörleri ile Kullanım : Klopidogrel ile birlikte proton pompa inhibitörü ilaç kullanımında klopidogrel in etkinliğinde azalma olduğu yönünde çalışmalar vardır. Bu durum klopidogrel kullanımı esnasında dikkate alınmalıdır. Gastrointestinal Kanama : Klopidogrel kanama zamanını uzatır. Asetilsalisilik asit ile klopidogrelin karşılaştırıldığı bir araştırmada (CAPRIE), klopidogrel alan hastaların % 2.0 sinde, asetilsalisilik alan hastaların % 2.7 sinde gastrointestinal kanama görülmüştür. ATERVİX, kanama riski olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

5 Klopidogrelin akut iskemik inmede kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu : Karaciğer fonksiyonları ileri derecede azalmış ve hemorajik diyatez riski bulunan hastalarda (Child-Plough Sınıf C) klopidogrel kullanımı ile deneyimler sınırlıdır. ATERVİX böyle hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastaların Bilgilendirilmesi : Hastalara bir kanama olduğunda kanama süresinin biraz daha uzun olacağı söylenmelidir. Ayrıca hastalar kendiliğinden olan kanamaları doktora bildirmelidirler. Hastalar bir ameliyattan ya da diş çekiminden önce ve yeni bir ilaca başlarken ATERVİX kullandıklarını doktora söylemelidir. Pediyatrik Hastalarda Kullanımı : Klopidogrelin 18 yaşından küçük pediyatrik hastalarda güvence ve etkinliği yeterli ve iyi kontrollü araştırmalarla belirlenmiş değildir. Gebelikte Kullanım : Gebelik kategorisi B. Yapılan araştırmalarda klopidogrelin fetus üzerinde toksik etkisi ya da teratojenik potansiyeli görülmemiştir. Bununla beraber hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü araştırma bulunmamaktadır. ATERVİX gebelik döneminde ancak önemli bir endikasyon varsa kullanılmalıdır. Laktasyonda Kullanım : Klopidogrelin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüne geçen diğer tüm ilaçlarda olduğu gibi, bebek üzerine olan muhtemel etkilerden korumak amacıyla, bu ilacın emziren annelerdeki klinik önemi dikkate alınarak, emzirmenin ya da ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Araç ve Makine Kullanmaya Etkisi : Klopidogrelin araç veya gereç kullanmayı engelleyecek bir farmakodinamik etkisi bulunmamaktadır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER : 325 mg/gün dozunda uygulanan asetilsalisilik asit ile karşılaştırıldığında, 75 mg/gün dozunda verilen klopidogrel in iyi tolere edildiği bildirilmiştir. Bu çalışmadaki klopidogrel tolerabilitesi, asetilsalisilik aside benzer bulunmuştur. Hemorajik bozukluklar Klopidogrel veya asetilsalisilik asit ile tedavi edilen hastalarda, %9.3 lük bir kanama insidansı bildirilmiştir. Şiddetli vakaların insidansı ise klopidogrel için %1.4, asetilsalisilik asit için %1.6 olarak bulunmuştur. Klopidogrel ile tedavi edilen hastaların %2 sinde gastrointestinal kanama oluşmuş ve

6 hastaların %0.7 sinde hastaneye yatış gerekmiştir. Asetilsalisilik asit ile tedavi edilen hastalarda ise, sırasıyla %2.7 ve %1,l lik oranlar bildirilmiştir. Asetilsalisilik asit ile karşılaştırıldığında, diğer kanama durumlarındaki insidansın klopidogrel tedavisi uygulanan hastalarda daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Ancak, şiddetli vakaların insidansı her iki tedavi grubunda benzer bulunmuştur. Bu tedavi gruplarında en sık bildirilen advers etkiler: purpura/çürük/hematom ve epistaksis tir. Daha az sıklıkta bildirilen diğer advers etkiler ise hematom, hematüri ve göz kanaması (başlıca konjunktival) dır. İntrakraniyal kanama insidansı, klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda %0.4, asetilsalisilik asit verilen hastalarda ise %0.5 olarak bildirilmiştir. Plasebo + asetilsalisilik asit ile karşılaştırılarak klopidogrel + asetilsalisilik asit uygulaması, hayatı tehdit edici veya fatal kanamalarda istatistik olarak önemli bir artışla ilişkili bulunmamıştır. Fakat, majör, minör ve diğer kanama durumlarındaki riskin klopidogrel + asetilsalisilik asit uygulamasıyla önemli derecede daha yüksek olduğu görülmüştür. İntrakraniyal kanama insidansı ise her iki grupta %0.1 olarak bildirilmiştir. Klopidogrel + asetilsalisilik asit ve plasebo + asetilsalisilik asit uygulamasıyla görülebilen majör kanama oranlarının asetilsalisilik asit in dozuna bağlı olduğu bildirilmiştir. Hematolojik Klopidogrel veya asetilsalisilik asit ile tedavi edilen hastalarda, klopidogrel verilen hastaların %0.04 ünde ve asetilsalisilik alan hastaların %0.02 sinde şiddetli nötropeni (< 0.45 x 109/1) gözlenmiştir. Klopidogrel tedavisinde bir aplastik anemi vakası görülmüştür. Şiddetli trombositopeni insidansı (< 80 x 109/1) klopidogrel verilen hastalarda %0.2, asetilsalisilik alan hastalarda ise %0.1 olarak bildirilmiştir. Plasebo + asetilsalisilik asit ile karşılaştırılarak klopidogrel + asetilsalisilik asitle tedavi edilen hastalarda, trombositopeni veya nötropeni görülen hasta sayısı her iki grupta benzer bulunmuştur. Klopidogrel veya asetilsalisilik asit tedavisi ile plasebo + asetilsalisilik asitle karşılaştırılarak klopidogrel + asetilsalisilik asit tedavisinde gözlenen diğer advers etkiler: Santral ve periferal sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı, baş dönmesi, vertigo ve parestezi gibi advers etkilerden herhangi biri. Hepatik ve safraya bağlı bozukluklar Gastrointestinal bozukluklar: Klopidogrel alan hastalardaki gastrointestinal etkilerin (karın ağrısı, dispepsi, gastrit ve konstipasyon) sıklığı aspirin alanlara (%29.8) kıyasla %27.1 bulunmuştur. Klopidogrel + aspirin verilen hastalardaki bu gastrointestinal etkilerin sıklığı plasebo + aspirin

7 verilenlere (%12.5) kıyasla %11.7 bulunmuştur. Klopidogrel alan hastalardaki peptik, gastrik veya duodenal ülserlerin sıklığı aspirin alanlara (%1.2) kıyasla %0.7 bulunmuştur. Klopidogrel + aspirin verilen hastalardaki peptik, gastrik veya duodenal ülserlerin sıklığı plasebo + aspirin alanlara (%0.3) kıyasla %0.4 bulunmuştur. Aspirin grubuyla karşılaştırıldığında (%3.4), klopidogrel grubundaki hastaların %4.5 unda diyare vakaları bildirilmiştir. Ancak, bunlar nadiren şiddetli olmuştur (klopidogrel = %0.2 ve aspirin = %0.l). Klopidogrel + aspirin verilen hastalardaki diyare sıklığı plasebo + aspirin alanlara (%2.2) kıyasla %2.1 olarak bildirilmiştir. Döküntü ve diğer deri bozuklukları: Klopidogrel alan hastalardaki deri ve apendiks bozukluklarının sıklığı aspirin verilen hastalara (%13.l) kıyasla %15.8 bulunmuştur. Klopidogrel + aspirin verilen hastalardaki döküntü veya diğer deri bozukluklarının sıklığı plasebo + aspirin alanlara (%3.5) kıyasla %4.0 olarak bildirilmiştir. Klopidogrel veya asetilsalisilik asit ile tedavi edilen hastalar üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda klopidogrel verilen hastaların %2.5 unda oluşan advers etkiler: Tüm vücut: Göğüs ağrısı, gribe benzer semptomlar, ağrı, yorgunluk. Kardiyovasküler bozukluklar: Ödem, hipertansiyon Santral ve periferal sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı, baş dönmesi Gastrointestinal sistem bozuklukları: Karın ağrısı, dispepsi, diyare, bulantı Metabolik ve beslenme bozuklukları: Hiperkolesterolemi Kas-iskelet sistemi bozuklukları: Artralji, sırt ağrısı. Trombosit, kanama ve pıhtılaşma bozuklukları: Purpura, epistaksis Psikiyatrik bozukluklar: Depresyon Solunum sistemi bozuklukları: Üst solunum sistemi enfeksiyonu, dispne, rinit, bronşit, öksürük Deri ve deri ekleri bozuklukları: Döküntü, prurit. Üriner sistem bozuklukları: Üriner sistem enfeksiyonu. Plasebo + asetilsalisilik asit ile karşılaştırılarak klopidogrel + asetilsalisilik asit le tedavi edilen hastalar üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda klopidogrel verilen hastaların %2 sinde oluşan advers etkiler: Tüm vücut: Göğüs ağrısı. Santral ve periferal sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı, baş dönmesi Gastrointestinal sistem bozuklukları: Karın ağrısı, dispepsi, diyare. Klopidogrel veya asetilsalisilik asitle tedavi edilen hastalar ile plasebo + asetilsalisilik asit ile karşılaştırılarak klopidogrel + asetilsalisilik asit le tedavi edilen hastalar üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda klopidogrel verilen hastaların %1 - %2.5 unda oluşan diğer advers etkiler:

8 Otonomik sinir sistemi bozuklukları: Senkop, çarpıntı. Tüm vücut: Asteni, ateş Kardiyovasküler bozukluklar: Kardiyak yetmezlik. Santral ve periferal sinir sistemi bozuklukları: Bacak krampları, hipoestezi, nöralji, parestezi, vertigo. Gastrointestinal sistem bozuklukları: Konstipasyon, kusma Kalp hızı ve ritim bozuklukları: Atrial fibrilasyon. Karaciğer ve safra bozuklukları: Hepatik enzimlerde artış. Metabolik ve beslenme bozuklukları: Gut, hiperürisemi, non-protein azot artışı. Kas-iskelet sistemi bozuklukları: Artrit, artroz. Trombosit, kanama ve pıhtılaşma bozuklukları: Gastrointestinal hemoraji, hematom, trombositlerde azalma. Psikiyatrik bozukluklar: Anksiyete, uykusuzluk. Kırmızı kan hücresi bozuklukları: Anemi. Solunum sistemi bozuklukları: Pnömoni, sinüzit. Deri ve deri ekleri bozuklukları: Ekzema, deri ülserasyonu. Üriner sistem bozuklukları: Sistit. Görme bozuklukları: Katarakt, konjunktivit. Pazarlama sonrası deneyim En sık bildirilen pazarlama sonrası advers etki kanamadır. Vakaların çoğu ilk ayda görülmüştür. Kanama: Fatal sonuçlar (özellikle intrakraniyal, gastrointestinal ve retroperitoneal hemoraji) gösteren bazı vakalar; ciddi deri kanaması (purpura), kas-iskelet kanaması (hemartroz, hematom), göz kanaması (konjunktival, oküler, retinal), epistaksis, solunum sistemi kanaması (hemoptizi, pulmoner hemoraji) ve hematüri bildirilmiştir. Ayrıca, asetilsalisilik asit ile birlikte klopidogrel veya asetilsalisilik asit ve heparin ile birlikte klopidogrel alan hastalarda ciddi hemoraji vakaları bildirilmiştir. Hematolojik: Çok seyrek olarak, trombotik trombositopenik purpura, şiddetli trombositopeni (trombosit sayımı < 30 x 109/1), agranülositoz, anemi ve aplastik anemi/pansitopeni vakaları bildirilmiştir. Üriner sistem bozuklukları: Glomerülopati ve anormal kreatinin düzeyleri bildirilmiştir. Hepatik ve safraya bağlı bozukluklar: Çok seyrek olarak, anormal karaciğer fonksiyon testi ve hepatit vakaları gözlenmiştir. Allerjik bozukluklar: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (makular veya eritematoz döküntü, ürtiker, eritema multiforme ve/veya prurit) bildirilmiştir. Çok seyrek olarak, bronkospazm, anjiyoödem, anafilaktoid reaksiyonlar, ateş, artralji ve artrit gözlenmiştir.

9 Santral ve periferal sinir sistemi bozuklukları: Konfüzyon, hallüsinasyonlar, tat bozuklukları. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ : Asetil Salisilik Asit (ASA): Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun Klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreyle günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımının neden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. klopidogrel ile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikteuygulanmıştır. Varfarin: Klopidogrelin varfarin ile birlikte uygulanması kanama şiddetini artırabileceği için önerilmez. Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri: Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Heparin : Sağlıklı gönüllülerle yapılan araştırmalarda klopidogrelin heparin dozunun değiştirilmesini gerektirecek bir etkisi görülmemiştir. Ayrıca heparinin antikoagülan etkisi de değişmez. Öte yandan heparin de klopidogrelin antiagregan etkisini değiştirmez. Ancak heparin ile klopidogrelin birlikte kullanılmasının güvenli olduğu gösterilmiş değildir ve böyle bir kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Trombolitikler: Klopidogrel, rekombinant doku plazminojen aktivatörü (rt-pa) ve heparinin birlikte uygulanmasının emniyeti yakın zamanda miyokard infarktüsü geçirmiş olan hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarak önemli kanama insidansı, rt-pa ve heparin in asetilsalisilik asitle birlikte uygulanmasında gözlenen insidansa benzer bulunmuştur. Klopidogrel in diğer trombolitik ajanlarla birlikte uygulanmasının emniyeti henüz saptanmamıştır. Bu nedenle, dikkatli olunmalıdır Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) :Klopidogrel ile naproksenin birlikte kullanılması gizli gastrointestinal kanamayı artırır. Böyle bir kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Bununla birlikte, diğer NSAİİ ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı riskinin bütün NSAİİ ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ ler ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır

10 Proton pompası inhibitörü ilaçlar : Klopidogrel ile birlikte proton pompa inhibitörü ilaç kullanımında klopidogrel in etkinliğinde azalma olduğu yönünde çalışmalar vardır. Bu durum klopidogrel kullanımı esnasında dikkate alınmalıdır. Diğer etkileşimler : Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer ilaçlarla eşzamanlı birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital, simetidin veya östrojenin eş zamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir. Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorpsiyonunu değiştirmemiştir. Klopidogrel in vitro yüksek konsantrasyonlarda karaciğerin P 450 2C9 sitokrom enzim sistemini inhibe eder. Bundan ötürü klopidogrel fenitoin, tamoksifen, tolbutamid, varfarin, torsemid, fluvastatin ve birçok nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların metabolizmalarını değiştirebilir. Bir çalışmadan elde edilen veriler fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir. Klopidogrel bu ilaçlardan biriyle kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Klinik araştırmalarda klopidogrel verilen hastalara bunun yanısıra; diüretikler, beta-blokerler, anjiyotensin dönüştüren enzim (ACE) inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol düşürücü ilaçlar, antiepileptik ilaçlar ve hormon içeren ilaçlar verildiğinde klinikte önemli olabilecek bir etkileşim görülmemiştir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU : Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter Hastalığı: Klopidogrel, 75 mg lık tek doz halinde verilmelidir. Akut Koroner Sendrom ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg lık tek bir yükleme dozuyla başlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg lık doz ile devam edilmelidir (günde 75 mg ile 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte). ST elevasyonlu akut miyokard infarktüsü olan hastalarda klopidogrel tedavisine, trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak bir yükleme dozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg lık doz ile devam edilmelidir. 75 yaşın üzerindeki hastalarda, klopidogrel tedavisine yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır. Kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört

11 hafta süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreyle kullanımının yararı araştırılmamıştır. Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir. Çocuklar ve gençlerde Kullanım: 18 yaşından küçük hastalarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir. DOZ AŞIMI : Sağlıklı gönüllülere tek dozda 600 mg klopidogrel verildiğinde advers etki görülmemiş, kanama zamanı 1.7 kat uzamıştır. Klopidogrel normal dozlarda (75 mg) verildiğinde de aynı etkiyi yapmaktadır. Bir hasta bilerek bir defada 1075 mg klopidogrel almış, yan etki görülmemiş ve tedaviye gerek olmadan normal yaşamına dönmüştür. Klopidogrelin farmakolojik aktivitesine karşı herhangi bir antidot bulunmamıştır. Klopidogrelin antiagregan etkisini çabuk sonlandırmak gerekiyorsa trombosit transfüzyonu yapılmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI : Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI : ATERVİX 75 mg Film Tablet, 28 tabletlik blister ambalajda, karton kutuda RUHSAT SAHİBİ VE ÜRETİCİ: BİOFARMA İLAÇ SAN. ve TİC.A.Ş. Samandıra / İSTANBUL RUHSAT NUMARASI : /71 PROSPEKTÜS ONAY TARİHİ : Reçete ile satılır.