Antibiyotiklerin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikleri

Transkript

1 Antibiyotiklerin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikleri Volkan KORTEN Herhangi bir infeksiyon için uygun bir antibiyotik seçerken birçok faktörün göz önünde bulundurulmas gerekmektedir. Bunlar aras nda etken mikroorganizma, etkenin antimikrobik ajana duyarl l, infeksiyon yeri ve antibiyoti in bu bölgeye penetrasyonu, lokal faktörler (oksijen, ph, bakteri inokulumu vs), konakç faktörleri, olas yan etkiler ve direnç geliflme potansiyeli say labilir. Bir kez antibiyotik seçildikten sonra en uygun doz rejimini belirlemek için farmakokinetik ve farmakodinamik prensipler kullan lmal d r. Farmakokinetik, ilac n absorpsiyon, biyoyararlan m, da lma, proteine ba lanma, metabolizma ve eliminasyonu ile ilgilenir (1). Farmakodinamik ise zaman içinde etki alan ndaki ilaç konsantrasyonu ile antimikrobik etki veya istenmeyen etki aras ndaki iliflkiyi incelemektedir (1). FARMAKOK NET K Absorpsiyon: laçlar n intravenöz veriminden sonra tam ve h zl bir absorpsiyona u rad varsay l r. Buna karfl l k oral veya intramüsküler verilifl sonras tepe konsantrasyonlar na ulaflmak için genellikle bir gecikme (~1-2 saat) söz konusudur ve ulafl lan konsantrasyonlar daha düflüktür. Baz ilaçlar ilk geçifl etkisine aç kt r. Emildikten sonra karaci erde metabolize olarak daha sistemik dolafl ma ulaflmadan istenen seviyelerin alt nda serum düzeyleri sa lar. Baz ilaçlar yeterli oral emilime sahip de ildir ve intravenöz verilmeleri gerekir (örn. vankomisin). Buna karfl l k florokinolonlar, flukonazol, rifampi, metronidazol, doksisiklin, kloramfenikol ve kotrimoksazol çok iyi biyoyararlan ma sahiptir (1). Oral kullan mda ilaç etkileflimine de dikkat edilmesi gereklidir. Antasid, demir, baz vitamin-mineral preparatlar ve sukralfat, içerdikleri iki ve üç de erlikli katyonlar nedeniyle kinolon ve tetrasiklin emilimini bozabilirler. Sefuroksim akse-

2 166 Solunum Sistemi nfeksiyonlar til, itrakonazol ve ketokonazol gibi ilaçlar n da maksimum emilim için gastrik aside gereksinimi vard r. Gastrik ph azaltan ilaçlar veya durumlar bu antimikrobiklerin absorpsiyonunu azaltabilir. Da l m: laçlar n yüksek lipid çözünürlü ü, düflük plazma proteinine ba lanma ve yüksek doku proteinine ba lanma özellikleri, daha yüksek doku penetrasyonuna yol açmaktad r. Da l m volümü (Vd), matematiksel bir de er olup e er vücutta bulunan tüm ilaç vücuda plazmada bulundu u konsantrasyonda da l rsa ne büyüklükte bir kompartman gerekti ini göstermektedir (1). Düflük da l m volümü olan ilaçlar (örn. aminoglikozidler) yüksek plazma konsantrasyonlar na sahip olan ve genellikle ekstraselüler s v kompartman nda bulunan ilaçlard r. Dokulara, hücrelere ve plazma d fl ndaki s v lara da lan ilaçlar ise ba l olarak düflük serum düzeyleri ve yüksek da l m volumüne sahiptirler (örn. azitromisin). Da l m volümü yükleme dozunun hesaplanmas nda kullan l r. Yükleme dozu = Da l m volümü x arzulanan tepe plazma konsantrasyonu. Yükleme dozu, denge düzeyine ulaflmak için gereken süreyi beklemek yerine derhal gerekli antibiyotik konsantrasyonlar na ulaflmak için kullan l r. S kl kla ciddi infeksiyonlarda, uzun yar ömürlü ilaçlarda ve renal yetmezli i olan hastalarda kullan lmaktad r. Renal veya hepatik fonksiyon bozuklu u yükleme dozunu etkilemez (örn. teikoplanin). Da l m volümünün yüksek olmas, ilac n geçirgenlik bariyerleri olan alanlara da iyi geçti i anlam na gelmez (örn. serebrospinal s v, prostat). Yine aminoglikozidler bronfl sekresyonlar na iyi geçmezler, pulmoner infeksiyonlarda yüksek dozlarda kullan lmalar gerekir. Da l m volümünden ilaçlar n hücre içine geçifli de her zaman kestirilemez. Chlamydia, Legionella gibi patojenler hücre içine yerleflti inden tedavilerinde makrolid, florokinolon, tetrasiklinler gibi hücre içine geçen ve orada aktivitesini sürdüren ajanlar kullanmak gerekmektedir (1). Metabolizma ve eliminasyon: Birçok antimikrobik ajan n eliminasyonu böbrekler arac l yla olmaktad r. Bu nedenle renal disfonksiyonu olanlarda doz aral n n aç lmas, doz azalt lmas veya bu iki yolun kombinasyonu gerekmektedir. Dozu sabit tutarken aral açmak genellikle yüksek tepe konsantrasyonuna ba ml ilaçlarda (örn. aminoglikozidler) tercih edilmektedir. Dozu azalt rken genel doz aral n korumak daha çok etkinli i minimum inhibitör konsantrasyon (M K) üzerindeki zaman ile iliflkili ilaçlarda (örn. beta-laktamlar) daha iyi sonuç vermektedir. Her iki tür ayarlamada da kiflinin kreatinin klirensinin kestirilmesi ve buna göre de ifliklik yap lmas önem tafl maktad r. Bu, yafl, cins, a rl k ve serum kreatinin düzeylerini kullanan formüller ile yap labilmektedir (1).

3 Antibiyotiklerin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikleri 167 (140-yafl) (kg) Erkekte kreatinin klirensi = 72 x serum kreatinin de eri Kad nda ise = Erkek de eri x 0.85 ile hesaplanmaktad r. Primer at l m yolu böbrek d fl olan ilaçlarda (örn. makrolidler, klindamisin, kloramfenikol vs.) durum biraz daha kar fl kt r. Sirozda ilaç at l m hepatitden daha fazla bozulmakta ve oksidatif metabolizma, glukuronid konjugasyondan daha fazla etkilenmektedir. Sitokrom P-450 sisteminin de iflik izoenzimleri, de iflik düzeydeki sirozlarda farkl flekillerde etkilenmektedir. Azalm fl albümin düzeyleri de baz ilaçlar n proteine ba lanmas n azaltmaktad r. Karaci er hastalar nda serum kreatinin düzeyleri normal s n rlarda olsa bile s kl kla renal fonksiyonlar bozulmufltur. Bu nedenle renal yolla at lan ilaçlarda da doz azalt lmas yap lmas gerekebilir. Renal ve hepatik hastal olanlarda mümkünse terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Baz antibiyotikler di er ilaçlar n karaci erdeki metabolizmas n indükleyerek tedavi edici düzeylerin düflmesine yol açabilir (örn. rifampin, rifabutin). Sitokrom P-450 sistemi ile metabolize olan baz antimikrobikler ise (örn. eritromisin, klaritromisin, ketokonazol, itrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri) ayn izoenzimlerle metabolize olan ilaçlar n serum düzeylerini art rabilirler. Bu nedenle böyle durumlarda hastan n kulland di er ilaçlar da gözden geçirerek ilaç etkileflimlerini önlemek önem tafl maktad r. FARMAKOD NAM Farmakodinami zaman içinde antimikrobik ajan ile organizman n etkileflimini inceleyerek ilaç konsantrasyonlar ndaki de iflikliklerin organizman n büyüme dinamiklerine ve ölümüne olan etkisini araflt rmaktad r (2). Bu etkileflim bafll - ca iki alandaki etkileri de erlendirme amac gütmektedir (2): 1. laç konsantrasyonundaki art fl ile organizma ölüm h z ve boyutu aras ndaki iliflki. 2. laç düzeyleri M K de erinin alt na düfltü ünde organizma büyümesinde inhibitör etkilerin devam edip etmedi i, ediyorsa bunun boyutu ile iliflkisi. Antibiyotikler bakterisidal aktivite paternlerine göre de iflik gruplara ayr lmaktad r. Baz antibiyotikler etkilerini konsantrasyona ba l olarak göstermektedir. Konsantrasyona ba l öldürme özelli i olan antibiyotiklerde doz ne kadar yüksek ise bakterisidal aktivite de o kadar fazla olmaktad r (2). Bu grupta aminoglikozidler, florokinolonlar ve anaerobik bakteriler için metronidazol yer almaktad r. Baz antibiyotiklerde ise antibiyotik düzeyinin M K de erinin birkaç mislinden fazla artmas öldürmeyi art rmamaktad r. Bu antibiyotiklerde öldürme büyük ölçüde antibiyotik ile organizman n karfl laflma zaman na ba l d r. Zamana ba l öldürme özelli i olan bu antibiyotikler aras nda beta-laktamlar, vankomisin, klindamisin ve baz makrolidler yer almaktad r (2). Subinhibitör ilaç konsant-

4 V')X V')X V'1 @1 V'1 @1 V')X 3)X V'1 @1 V' )X V'1 @1 V')X V')X V')X V')X I')K V' I')K Solunum Sistemi nfeksiyonlar rasyonlar n n yol açt kal c etkiler ise post antibiyotik etki (PAE) ve post antibiyotik lökosit etki art fl (PALE) ile ifade edilmektedir (2). PAE, in vitro olarak antibiyotik ortamdan çekildikten sonra bakteri büyüme kineti inin normale dönme zaman gözlenerek bulunmaktad r. Bu etkiden muhtemelen antimikrobiklerin yapt öldürücü olmayan bir etki sorumludur. PAE, ilaç gruplar ve Gram pozitif veya negatif bakterilere karfl de iflmektedir. Tüm antimikrobikler duyarl gram pozitiflere (örn. stafilokok, streptokok) karfl bir miktar (1-2 saat) PAE göstermektedir. Gram negatiflerde ise protein sentez ve nükleik asid inhibitörleri uzam fl PAE ye yol açmaktad r. Bunlar aras nda aminoglikozidler, florokinolonlar, makrolidler, kloramfenikol ve rifampisin say labilir. Beta-laktamlar Gram negatiflere karfl belirgin PAE göstermezler. Bunun bir istisnas karbapenemlerin P. aeruginosa ya gösterdikleri uzam fl PAE dir. Birçok durumda in vivo PAE, in vitro gözlenenden daha uzun olabilmektedir. Sub-M K konsantrasyonlar da PAE nin süresini uzatabilmektedir. PALE ise bakterilerin antibiyotik sonras dönemde intraselüler öldürmeye veya lökositler taraf ndan fagosite edilmeye daha duyarl hale gelmesini ifade etmektedir. Öldürme kinetikleri ve PAE antimikrobiklerin doz ve doz aral klar n n belirlenmesinde rol oynamaktad r. Bu flekilde antibiyotikler, kabaca konsantrasyona veya zamana ba l öldürenler, uzam fl PAE ye sahip olan ve olmayanlar olarak grupland r labilmektedir (3). Antibiyotiklerin bu özellikleri ve baz farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) parametreler aras ndaki iliflkiler yo un araflt rma konusudur. Bu flekilde antibiyotiklerin en ideal doz ve verilifl aral klar ile bunun klinik ve mikrobiyolojik sonuçlar irdelenmeye çal fl lmaktad r. Bu amaçla kullan lan PK/PD parametreleri fiekil 1 de gösterilmifltir. Hayvan çal flmalar bu alanda çok yararl Cmax = Tepe serum konsantrasyonu Konsantrasyon T > M K AUC = E ri alt ndaki alan (24 saatte) (M K de erinin üzerindeki zaman) M K = Minimum inhibitör konsantrasyon T = Zaman (saat) fiekil 1. Farmakokinetik/farmakodinamik iliflkiler

5 Antibiyotiklerin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikleri 169 olmufl, baz temel kavramlar n oluflturulmas ve bunun insanlara uyarlanmas yolunda önemli ad mlar at lm flt r (2). Zamana ba l öldüren ve minimum PAE si olan ilaçlar (beta-laktamlar, makrolidler ve oksazolidinonlar gibi) için en yararl etkinlik parametresi T > M K tir (2,3). Konsantrasyona ba l öldüren ve uzun PAE olan ilaçlar (aminoglikozidler, florokinolonlar ve ketolidler) içinse AUC/M K ve Tepe/M K de erleri yararl bulunmufltur (2,3). Bu iki parametre aras nda önemli derecede korelasyon bulunmaktad r. Tepe düzeyleri artan bir antibiyotikte do al olarak AUC de erleri de artmaktad r. Antibiyotiklerin yar ömürleri uzad kça Tepe/M K parametresinin önemi azalmakta, AUC/M K daha önemli hale gelmektedir. Zamana ba l öldüren ve ancak uzun PAE si olan ilaçlar içinse (azitromisin, tetrasiklinler ve streptograminler) AUC/M K de eri etkinli i kestirmek için kullan labilmektedir. Hayvanlarda yap lan çal flmalar, yeterli antimikrobik etki göstermek için antibiyotik düzeylerinin tüm doz aral boyunca M K de eri üstünde kalmas n n gerekli olmad n göstermifltir. Birçok beta-laktam için doz aral n n %20-40 nda M K üzerinde kalmak hayvanlarda in vivo bakteriyostatik etki sa layabilmektedir (2,3). Organizma say lar nda maksimum azalma ise, ilaç düzeyleri doz aral n n %60-70 inde M K üzerinde kald nda elde edilmektedir (2,3). Amoksisilin ve amoksisilin-klavulanat kullan larak duyarl ve dirençli S. pneumoniae ile yap lan hayvan çal flmalar nda T > M K de eri doz aral n n %40-50 sinde ise 24 saatte maksimum öldürme ve %100 sa kal m gözlenmifltir (3). Azitromisin d fl ndaki makrolidlerin ço u ile T > M K indeksinin %40-50 olmas solunum yolu patojenlerine karfl etkinlik için gereklidir. Daha uzun etkili azitromisin için ise AUC/M K de eri kullan lmakta olup, bunun aras olmas etkinlik için belirleyicidir. Florokinolonlarla farmakodinamik parametreleri kullanarak birçok in vitro, hayvan ve az say da ancak öncü insan etkinlik çal flmalar yap lm flt r (4). Siprofloksasin ile yap lan nozokomiyal alt solunum yolu çal flmas nda 24 saatlik AUC de erinin 125 in üzerinde olmas etkin antibiyotik aktivitesini göstermektedir (5). Bu de er 125 in alt nda kal rsa mikrobiyolojik baflar s zl k %70 ler düzeyindedir. AUC de eri 250 nin üzerinde ise bakteri ölümü daha h zl olmakta ve ortalama etken eradikasyonu 1.9 günde gözlenmektedir (5). Bu sonuçlar daha çok ciddi infeksiyonu olan ve Gram negatif enterik basiller veya P.aeruginosa ile infekte hastalar ilgilendirmektedir. Gram pozitifler, özellikle de S. pneumoniae için gereken de erlerin bundan daha düflük oldu u ileri sürülmüfltür. Levofloksasinin tedavide kullan ld ve solunum yolu infeksiyonu olan 313 hastada, Tepe/M K de eri 12.2 nin üzerinde ise klinik ve mikrobiyolojik sonuçlar n daha iyi oldu u tespit edilmifltir (6). Ambrose ve arkadafllar ise toplumdan kazan lm fl pnömoni ve kronik bronflit alevlenmelerinde levofloksasin

6 170 Solunum Sistemi nfeksiyonlar ve gatifloksasin ile sa lanan serbest ilaç AUC/M K de erleri < 33.7 ise mikrobiyolojik cevab n %64, > 33.7 ise %100 oldu unu bulmufllard r (7). Benzer bir flekilde otit media tedavisinde azitromisine duyarl S. pneumoniae ye karfl AUC/M K de eri > 25 oldu unda bakteriyolojik baflar %94 iken, dirençli S. pneumoniae ve H. influenzae de bu oranlar düflmekte ve baflar plasebo seviyesinde (%21-37) kalmaktad r (8). Yüksek dozda amoksisilin içeren yeni formülasyonda amoksisilin-klavulonik asid (14:1) ise T > M K %40 sa lad nda M K de eri 4 mg/l ye kadar yüksek mikroorganizmalara karfl bile baflar sa lamaktad r (9). Farmakodinamik parametreler birçok tedavi rehberlerinde de belirgin yön verici olmufltur. Otit media ve sinüzit tedavisinde yüksek penisilin direnci tafl yan pnömokok sufllar için parametreleri tutturan tek oral beta-laktam ajan, amoksisilin olarak belirlenmifltir (3). Laboratuvarlarda uygulanan duyarl ve dirençli olma s n rlar da farmakodinamik parametreler göz önüne al narak yeniden düzenlenmektedir. S. pneumoniae için penisilin duyarl klar önceleri yaln zca santral sinir sistemi infeksiyonlar na bak larak belirlenmiflken, bu de erlerin (duyarl < 0.1, orta 0.1-1, dirençli > 1 mg/l) di er alan (örn. akci er) infeksiyonlar için çok yüksek oldu- u anlafl lm flt r. Pnömonilerde penisilin M K de erleri 4 mg/l ve sefotaksim M K de erleri ise 2 mg/l ye ulaflt nda ölüm riski artmaktad r (10). Yine farmakodinamik parametrelerin fl alt nda baz ilaçlar n formülasyon ve doz de- ifliklikleri de gündeme gelmifltir. Bunlar aras nda klaritromisinin uzun sal n ml formunun piyasaya verilmesi, amoksisilin-klavulanatta amoksisilin dozunun art r lmas, sefaklorun dozunun art r larak uzun sal n ml formunun ç kar lmas bunlar aras nda say labilir (3). Yine yeni piyasaya ç kacak ajanlar n da doz belirlenmesinde farmakodinamik parametreler çok yararl olmaktad r. Örne in linezolidin pazarlanan dozu S. pneumoniae nin ço u suflu için doz aral n n %50 sinde 8 mg/l M K in üzerinde kalabilmeyi sa lamaktad r. Di er yeni bir ilaç olan ketolidler de konsantrasyona ba l öldürme ve uzun PAE yolu ile etkilerini göstermektedir. Bu ilaçlar için de etkinli i en iyi belirleyen parametrenin AUC/M K oldu u anlafl lm flt r. Birçok ilaç piyasaya verilmeden önce serum düzeylerinin var olan patojenlerin ço unun (örn. M K 90 ) de erleri için etkinlik sa lay p sa lamayaca göz önüne al nmaktad r (11). Toplum sa l nda di er önemli bir nokta da direnç gelifliminin önlenmesidir (11). Yap lan çal flmalar Gram negatiflere karfl kinolonlar n AUC/M K oranlar 100 ü aflarsa veya Tepe/M K de erleri 8 in üstünde ise direnç gelifliminin önlenebilece ini göstermektedir (12). Bu parametrelerin Gram pozitifler için ne boyutta oldu u henüz tam bilinmemektedir. Dirençli mutantlar n yay lmas da di er bir endifle konusudur. Solunum patojenlerinin nazofarinksten eradikasyonunda antibiyotiklerin farkl davrand ortaya konulmufltur. Beta-laktam

7 Antibiyotiklerin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikleri 171 ajanlar ancak %80 - %100 T > M K sa lad klar nda eradikasyon sa lamaktad r. Makrolidlerin ise s kl kla tafl y c l art rd gözlenmifltir. Florokinolonlar ise nazofarinksten organizma eradikasyonunda genellikle etkindirler. Solunum yollar infeksiyonlar incelenirken antibiyotik konsantrasyonlar de iflik akci er kompartmanlar nda tayin edilmektedir (13). Bunlar bronfl mukozas, epitel döfleyici s v (ELF) ve alveoler makrofajlard r. Bronflitte bakteriler bronfl sekresyonlar nda bulunur ve bronfliyal mukozaya geçerler. Bu nedenle bronfl sekresyonlar ve bronfliyal mukozadaki antibiyotik konsantrasyonlar önemlidir (14). Ancak bronfl sekresyonlar ve balgamda antibiyotiklerin ölçülmesi teknik güçlükler göstermektedir. Pnömoni ise distal hava yollar ve alveolleri tutmaktad r. Pnömoni için ELF konsantrasyonlar muhtemelen daha fazla önem tafl maktad r. Ancak dilue ELF örnekleri BAL ile elde edilmekte ve metodolojik problemler yorumlanmas n güçlefltirmektedir (13). Antimikrobik ajanlar n alveoler hücrelerdeki konsantrasyonlar ise en çok Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydia pneumoniae gibi hücre içi patojenler için önem tafl maktad r. Serum konsantrasyonlar n n tespiti de iflik pulmoner kompartmanlardan elde edilenlere göre daha kolay oldu u için infeksiyon yerindeki konsantrasyonlar kestirmekte bir baz olarak kullan lmaktad r. Teorik olarak serum konsantrasyonlar denge düzeyine ulaflt nda bu de- erler infeksiyon yerindeki düzeylerle orant l olsa da, gerçekte konsantrasyonlar de iflebilmektedir (15). Beta-laktamlar bronfl mukozas nda serum düzeylerinin %35-55 i oran nda bulunur ve hücrelere düflük düzeyde penetre olurlar. ELF de ise serum düzeylerinin ancak %20-50 sine eriflirler. S kl kla alt solunum yollar tedavisinde kullan lmalar na karfl n, beta-laktam ajanlar n ELF geçiflleri için çok s n rl bilgi söz konusu olup, bu ilaçlarla ELF konsantrasyonlar ve klinik etkinlik iliflkisinin çal fl lmas na ihtiyaç vard r. Az say daki birkaç antibiyotik için serum ilaç düzeyleri ile ELF düzeyleri aras nda belirgin farkl l klar bulunmaktad r (15). Pnömonide patojenlerin ço unun bulundu u bu alan önem kazanmaktad r. Klaritromisin ve azitromisin gibi baz ilaçlar ELF de serum düzeylerinin kat üstüne ç kabilmektedir. Klaritromisin ELF ye azitromisinden daha fazla geçerken, tersi alveoler makrofaj geçifli için söz konusudur. Azitromisin ayr ca alveoler makrofajlar içinde uzun süre kalabilmektedir. Bu flekilde kinetik fark gösteren ilaçlarda ELF farmakokinetiklerinin göz önüne al nmas - n n daha iyi sonuçlar verebilece i ileri sürülmektedir. Ancak bunu do rulayacak hayvan modeli ve klinik bilgi bulunmamaktad r. Beta-laktamlar alveoler makrofajlarda ise klavulanat d fl nda ölçülebilir düzeyde bulunmazlar. Yine aminoglikozidler ve vankomisinin ELF penetrasyonu için de ileri bilgilere ihtiyaç duyulmaktad r. Sonuç olarak farmakokinetik-farmakodinamik parametreler ve bu parametrelerin belirli de erlerin üstünde olmas solunum yolu infeksiyonlar nda antibiyotik etkinli ini belirlemede yararl bulunmufltur. Genellikle ço u beta-laktam,

8 172 Solunum Sistemi nfeksiyonlar makrolid ve oksazolidonlar için serbest ilaç düzeylerinin doz aral n n %40-50 sinde M K de erinin üzerinde olmas etkinlik için gereklidir. Florokinolon, azitromisin ve yeni ketolidler için ise 24 saatlik serbest ilaç AUC/M K oranlar n n u aflmas gerekmektedir. Birçok antibiyotik için etkinli i kestirmeye yarayacak ve direnç geliflimini önleyecek PK/PD parametrelerinin daha iyi belirlenmesini sa layacak ileri çal flmalar yap lmas gereklidir. Kaynaklar 1. Estes L. Review of pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobial agents. Mayo Clin Proc 1998;73: Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998;26: Andes D. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. Current Opion in Infect Dis 2001;14: Wise R, Honeybourne D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoroquinolones in the respiratory tract. Eur Respir J 1999;14: Forrest A, Nix DE, Ballow CH, Goss TF, Birmingham MC, Scentag JJ. The pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993;37: Preston SL, Drusano GL, Berman AL, et al. Pharmacodynamics of levofloxacin: A new paradigm for early clinical trials. JAMA 1998;279: Ambrose PG, Grasela DM, Grasela TH, Passarell J, Mayer HB, Pierce PF. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 2001;45: Dagan R, Johnson CE, McLinn S, et al. Bacteriologic and clinical efficacy of amoxicillin/clavulanate vs. azithromycin in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19: Leibovitz E, Piglansky, Raiz S, et al. The bacteriologic and clinical efficacy of high-dose amoxicillin (80 mg/kg/day tid) as first line therapy for acute otitis media in children. (abst 106, p.491) In: Programs and abstracts from the 40th ICAAC Feikin DR, Schuchat A, Kolczak M, et al. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, Am J Public Health 2000;90: Schentag JJ, Gilliland KK, Paladino JA. What have we learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic theories Clin Infect Dis 2001;32 (Suppl 1):S Drusano GL, Johnson DE, Rosen M, Standiford HC. Pharmacodynamics of a fluoroquinolone antimicrobial agent in a neutropenic rat model of Pseudomonas sepsis. Antimicrob Agents Chemother 1993;37: Nix DE. Intrapulmonary concentrations of antimicrobial agents. Infect Dis Clin North Am 1998;12: Schentag JJ, Tillotson GS. Antibiotic selection and dosing for the treatment of acute exacerbations of COPD. Chest 1997;112(6 Suppl): Siegel RE. The significance of serum vs tissue levels of antibiotics in the treatment of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae and community-acquired pneumonia: Are we looking in the wrong place Chest 1999;116:535-8.