Ç.Ü. Fen ve Mühendislik Bilimleri Dergisi Yıl:2016 Cilt:34-4

Transkript

1 MODİFİYE GLİKOZ BAĞLI YENİ AMİNOMETİLFOSFİN VE BUNLARIN METAL KOMPLEKSLERİNİN SENTEZİ, ANTİBAKTERİYEL ETKİNLİKLERİNİN İNCELENMESİ The New Amınomethylphosphıne Lınked Glucose And Theır Synthesıs Of Metal Complexes, Investıgatıon Of Antıbacterıal Actıvıty * Belkız Akkuş Kimya Anabilim Dalı Osman Serindağ Kimya Anabilim Dalı ÖZET Bu çalışmada modifiye glukoza bağlı aminometilfosfin ligandları (N,N-bis (Asetato-α-D-Glukozfenilfosfinometil)aminometil, ([(AcO-α-DglukozPhPCH2)2NCH3])(dglupam) ve N,N-bis(AcO-α-D-glukoz-fenilfosfinobütil) aminometil ([(AcO-α-Dglukoz)2PCH2)2NBu)]) (dglupab) ligandları ve bu ligandların Pt(II), Pd(II), Au(I), Co(II) uygun metal fosfin kompleksleri diklorometan içerisinde Schlenk metoduna göre inert azot atmosferinde sentezlenmiştir. Sentezlenen metal komplekslerin ve ligandların karakterizasyonu için, elemental analiz teknikleri, FT- IR, NMR spektroskopisi( 1 H, 13 C, P ) kullanılmıştır. Sentezlenen dglupam ve dglupab ligandlarinin metal kompleksleri bazi bakteri türleri üzerinde ( mg/l)derişimde disk difüzyon yöntemi ile antibakteriyel özellikleri incelenmiştir. genel olarak metal komplekslerinin incelenen bakteri türü üzerinde standart antibiyotikler kadar etkinlik gösterdiği Pt(II) komplekslerinin en yüksek antibakteriyel aktiviteye sahip olduğu ve Au(I) bütün bakteri türleri üzerinde etkin olduğu görülmüştür. Anahtar Kelimeler: Modifiye glukoz Fosfin, Aminometilfosfin ABSTRACT In this study the modified glucose containing amino methyl phosphine ligands N,N-bis (AcO-α-D-glukoz-phosphinophenyl) aminomethyl ([(AcO-αgGlukozPhPCH2)2NCH3]) (dglupam) and N,N-bis (di AcO-α-D- Glukozphosphinophenyl) aminobutyl ([(AcO-α-Dglukoz)2PCH2)2NBu)]) (dglupab) and their Pt(II), Pd(II), Co(II), Au(I) metal complexes have been synthesized in dichloromethane under nitrogen atmosphere using the Schlenk method. All the metal complexes and the ligands have been characterized by,ft-ir, NMR ( 1 H, 13 C, P) spectroscopic and elemental analysis techniques. The water soluble Pt(II), Pd(II), Co(II), Au(I) metal complexes of the aminomethylphosphine ligands have been synthesized. All the metal complexes and the ligands have been characterized by, FT-IR, NMR ( 1 H, 13 C, P) spectroscopic and elemental analysis techniques Keywords: Modified glucose Phosphine, Aminomethylphosphines, Aynı başlıklı Doktora tezinden üretilmiştir

2 Giriş Cisplatin veya cis-ddp, cis-[ptcl2(nh3)2] ilk olarak 1960 yılında antitümör etkinliğine sahip olduğu keşfedildiğinden beri kanserlerin tedavisi için en yaygın kullanılan ilaçlar olarak geliştirilmiştir. Cisplatinin kanser kemoterapisinde ki aktivitesi bitişik guanin artıklarına katılmasıyla açıklanmaktadır. Bu durum HMG alan proteinlerinin DNA ya bağlanmasını kolaylaştırır ve böylece de eksizyon onarımı için ek kalkan oluşur. Son yıllarda birçok örnek arasında organametalik bileşiklerin antikanser tedavisinde, seçici enzimlerin inhibesinde, blok reseptörlerde kullanılması ilgiyi biyomoleküllü metal komplekslerine olan ilgiyi arttırmıştır(muhammad Hanif,2011). İlk kiral şeker ligandları fosfinlerde asimetrik hidrojenasyon tepkimesinde katalizör olarak kullanılmıştır ve 1980 boyunca fosfin ligandları ile karbonhidratların bağlanması araştırılmıştır. Ancak sadece di fosfin ve monofosfin ligandları dehidroaminoasit türevlerinin indirgenmesinde yüksek enantioseçicilik göstermiştir(colleen, 2011). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda karbonhindrat içeren metal komplekslerin antitümor etki gösterdiği veya var olan etkiyi artırdığı görülmüştür(manfred T, 2002). Glikoz ünitelerinin kullanılmasının amacı canlıların fiziksel özellikleriyle uyumlu bir yapı olması örneğin glikozun bağlandığı yapıya lipofilik özellik kazandırması ve buna bağlı olarak yapının hücre zarından geçişini kolaylaştırması ile açıklanabilir. Ayrıca biyolojik bir molekül olması nedeniyle ortaya çıkabilecek yan etkilerinde önüne geçilmiş olunur. Kirallığı kullanışlı ve ilaçlar için yararlı bir blok yapı oluşturur(izabela, 2001). Geleneksel tıptan daha çok suda çözünen moleküller oluşturması ve bir takım organizmalar yoluyla vücutta çok iyi tolere edilirler. Birtakım biyolojik fonksiyonlar ile glikolipid, glikoprotein ve nükleotidlerin aktif bileşenleri ile benzer özellik gösterir(cucciolito 2010). Fosfinlerle oluşturulan şeker bileşiklerinin kullanımında düşük maliyetli olması, kolay hazır alkol olması ve oksidasyona karşı yüksek direnç göstermesi katalitik olarak da avantaj sağlar(yvette Mata,2008). Şeker içeren fosfin metal kompleksleriyle ilgili çalışmalar yok denecek kadar azdır. Rutenyum metaliyle fosfor içeren ve şeker içeren bir çalışma

3 yapılmıştır. Bu çalışmada karbonhidratların kullanılmasındaki amaç yukarda bahsedilen düşük toksisite, canlı hücreye uyumu ve kanser hücreye bağlanmada yüksek afinite karbonhidrat kullanımını tercih etmesine neden olmuştur( Pedro Florindo,2014). Materyal ve Metod Bu çalışmada N,N-bis(Asetato -α-d-glukoz-fenil fosfino metil) amino metil(dglupam) ve N,N-bis(Acetato-α-d-glukoz-fenil fosfino bütil) amino metil (dglupab) ligandları ve bu ligandların Pt(II), Pd(II), Au(I), Co(II) geçiş metali kompleksleri Schlenk metoduna göre azot atmosferinde sentezlendi. Sentezlenen ligand ve komplekslerin yapıları ( FT-IR, 1 H-NMR, 13 C NMR ve P-NMR ), spektrometrik cihazları kullanılarak aydınlatıldı ve biyolojik etkinlikleri incelendi. [(AcO-α-DGlukozPhPCH2)2NCH3] (dglupam)ligandının Sentezi; Sentezin 1. basamağında 3,4 ml (2.137mmol) fenilfosfin (PhPH2) ile 1.25ml (2.137mmol) t-butillityum azot atmosferinde -78 C ortalama 2 saat Shlenk tekniğiyle THF çözücüsü içerisinde tersiyer bütil lityum ile lityumlama işlemi yapıldı. Kanarya sarısı renginde lityum fenilfosfit (PhPHLi) sentezlendi. Bu çözelti kuru buz banyosunda 1saat karıştırılıp (Scott,1995) ve bir sonraki basamağa geçildi. Elde edilen bileşik P NMR ve IR kullanılarak karakterize edildi. Bileşik diklorometan, THF gibi çözücülerde çözünürken su, etanol gibi çözücülerde çözünmemektedir (MA: g/mol). Şekil 1. Lityum Fenilfosfit Sentezi (1). P-NMR (D2O, 25 o Cppm) : δ -53(s), (PhPH) FT-IR (KBr, cm -1 ) cm -1 (P-H),1458 cm -1 (Ph-P)

4 2. Aşama Asetato- α-d glukozfosfin sentezi; (2) (2.137mmol) lityum fenilfosfit içerisine yavaş yavaş 0.89 g aceto-bromo α- D glukoz eklendi daha sonra reaksiyon oda koşullarında 24 saat boyunca karıştırıldı. Deney sonunda renk kanarya sarısından bulanık beyaza dönüşdü. Rengin bulanık ve beyaza dönmesi LiBr oluştuğunun bir göstergesidir. P NMR ve FT-IR spektroskopisi kullanılarak karakterize edildi. Elde edilen bileşik havada çok kısa sürede oksitlenmektedir. Şekil 2. Asetato- α-d glukozfenilfosfin Bileşiğinin Sentezi (2). 3. Aşama [(AcO-α-D glukoz)2pch2)2nch3)] α-d glukozaminometilfosfin Bileşiğinin Sentezi(3); mmol(0.25 ml) formaldehit 5 ml etanol içerisine alındı. 2 saat azot altında karıştırılarak degaze edildi mmol metil amin de degaze edilerek 2. aşamada elde edilen α-d glukozfosfin (2) nolu bileşiğe azot altında yavaş yavaş bu çözeltiye eklenerek Shlenk tekniğiyle azot ortamında 12 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. 12 saat sonunda ürün 15 mldiklormetan (%99.5) ile ekstrakte edildi ve Na2SO4 ile kurutuldu. Ve diklorometan fazına geçen yağımsı ligand elde edildi Elde edilen bileşik elementel analiz, 1 H, 13 C, P NMR ve FT-IR kullanılarak karakterize edildi

5 Şekil 3. [(AcO-α-D glukoz)2pch2)2nch3)] α-d glukozaminometilfosfin Bileşiğinin Sentezi Metal Komplekslerinin Sentezi; 10 ml CH2Cl2 içerisinde bulunan 0.56 g, (0.655 mmol [(α-d glukoz)phpch2)2nch3)]ligandı ve 10 ml CH2Cl2 (0.64 mmol,0.27g) [PdCl2(COD)] metal tuzu çözeltisi azot gazı ortamında ilave edildi. Karışım 2 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Çözücü hacmi döner buharlaştırıcıda 5 ml ye azaltılarak üzerine dietileter ilave edilip metal kompleksinin sarı katı halinde çökmesi sağlandı. Oluşan sarı katı süzülüp, dietileter ile birkaç kez yıkanarak vakumda kurutuldu. Elde edilen bileşik elementel analiz, 1 H, 13 C, P NMR ve IR kullanılarak karakterize edilldi. Verim: 0.58g (% 70) Şekil 4. [Pd((AcO -α-d glukoz)ph PCH2)2NCH3))Cl2] Kompleksinin Sentezi

6 Araştırma Bulguları Sentezlenen bileşiklerin karakterizasyonu FT-IR ve 1 H, 13 C, P NMR spektrumları alınarak incelenmiştir. FT-IR Spektrumlarının Değerlendirilmesi FT-IR spektrumunda C=O gerilme piklerinin cm -1 de Aril(C=O) gerilme piklerinin olması şekerin fenil fosfin lityumla tepkimesinin gerçekleştiğinin göstergesidir. α-d glukoz aminometilfosfin ve α-d glukoz aminobütilfosfin ligandlarının sentezlerinin ikinci aşaması olan bileşiklerin FT-IR spektrumlarında keskin primer amin piklerinin olmaması Mannich reaksiyonun gerçekleştiğinin göstergesidir. α-d glukoz aminometilfosfin ve α-d glukoz aminobütilfosfin ligandlarının spektrumlarında (C-N) bağ gerilmesi sırasıyla 1053 cm -1, 1050 cm -1 de, (P-C-N) gerilme pikleri sırasıyla 1175 cm -1, 1150 cm -1 görülmesi ligandların sentezlendiğinin göstergesidir. 1 H NMR Spektrumlarının Değerlendirilmesi Sentezlenen ligand ve komplekslerde FT-NMR spektrumları DMSO-d 6 + D2Oçözücüsü kullanarak 25 o C de alınmıştır. Sentezlenen bütün metal komplekslerinde spektrumunda bütün bileşikler için = 7,5-7 ppm civarında monosübstitüe benzen çoklu pikleri gözlenmektedir. = ppm arasında (O- CH-glikoz) grubundaki 10 protona ait çoklu pikler, aminometilfosfindeki = protona ait (N-CH2-P) singlet pikler ve = ppm arasında 24 protona ait (CH3-COOR) çoklu pikler görünmektedir. α-d glukoz aminometilfosfin ligandının metal komplekslerinde = ppm arasında 3 protona ait (N-CH3) singlet pikler görünmektedir. α-d glukoz aminobütilfosfin ligandının metal komplekslerinde = ppm arasında 2 protona ait (NCH2(CH2)2CH3) singlet pik ve = ppm arasında 7 protona ait (NCH2(CH2)2CH3) çoklu pikler görünmektedir. Bu veriler aminofosfin ligandlarının metale koordine olduğunun göstergesidir ve literatür değerleriyle uyumludur (Reddy 1995,1997)

7 P NMR Spektrumlarının Değerlendirilmesi; P-NMR spektrumu incelendiğinde metale koordine olmamış liganddaki fosfor atomunun üzerindeki elektron çiftinin perdeleme etkisi yaparak kimyasal kayma değerini negatif alana kaydırdığı gözlenmiştir. α-d glukoz aminometilfosfin ligandının sentezinin birinci basamağında fenil fosfinin lityumlanması ile elde edilen ((PhPLi))(1) grubundaki fosfora ait pik δ= -53 ppm de görünmektedir (EK1.4). Sentezin ikinci basamağında fenilfosfin lityum ile aceto-bromo α- D glukozun lityumlanması ile oluşan (α-d glukoz fenil fosfin)(2) bileşiğin ait pikde δ= -45 ppm de görünmektedir. Sentezin 3.basamağında aminometil ile oluşturduğu [(α-d glukoz)2pch2)2nch3)] α-d glukoz aminometilfosfin bileşiğine ait pikde) δ= -25 ppm de görünmektedir. Burada sentezlenen ligand da üç aşamada düşük alana doğru bir kimyasal kayma gözlenmiştir.bunun nedeni fenil fosfinde ki fosfor üzerinde bulunan elektron sağlayıcı gruplar yerine elektron çekici grupların gelmesiyle perdeleme etkisi azalmış ve daha düşük alanlara kaymıştır.bu değerler literatürlerle uyumludur.( Rıchard Urıarte,1979) α-d glukoz aminometilfosfin ligandlarının P- NMR spektrumları incelendiğinde fosfin grubuna ait δ= -25 ppm de görünen piklerin yanı sıra sentezlenen ligandların kolay oksitlenmesine bağlı olarak (P=O) ait δ= 32 ppm de pikler görünmektedir. P-NMR verileri aminometilfosfinin metale fosfor üzerinden koordine olduğunu gösteren önemli bir kanıttır. Spektrum incelendiğinde, metale acetobromo α-d glukoz aminometilfosfin ligandının fosfor üzerinden bağlandığını göstermektedir. Literatürlere göre elektronegatif fosfor atomu, elektropozitif olan metal iyonuna koordine olup ortaklanmamış elektron çiftini metal iyonuna sunar, d- orbitallerindeki boşluğa metalden geri bağlanma etkisi ile metalin etrafındaki elektron yoğunluğu azalır ve kimyasal kayma değeri negatif bölgeden pozitif bölgeye kaydığı gözlenmiştir. P-NMR spektrumları incelendiğinde ligandın metale koordine olduğu ve literatürde belirlenen değerlerle uyum içinde oldukları görülmektedir. P-NMR spektrumlarından hesaplanan kimyasal kayma farkı (Δδ = δkompleks - δligand) kompleksin oluştuğunu kanıtlayan bir yaklaşımdır (Garrau,

8 P.E.,1981) ve bütün komplekslerde bulunan Çizelge 4.3. deki P-NMR değerleri literatürlerle uyumludur (Muhammad Hanif,2011). Çizelge 2 Sentezlenen Ligand ve Komplekslerin P NMR Spektrum Değerleri P{ 1 H}-NMR Bileşikler (δ,ppm) (DMSO- d 6,D 2 O 25 o C) δ = δ kompleks - δ ligand (3) = (4) = (5) = 6.9 Δ =.9 (8) =29, =30 Δ =54 Komplekslerin Biyolojik Aktiviteleri Antibakteriyel Aktivite( Disk Difüzyon Testi); Metal komplekslerinin antibakteriyel etkilerini araştırmak için (Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Staphylococcus aureus, Klebsiella spp, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, MRSA, VRE) gibi patojenik bakteriler Çukurova üniversitesi Balcalı Araştırma Hastanesi Merkez Lab. dan tanımlanmış ve tedarik edilmiştir., Bacillus subtilis B-354ve Lactobacillus sakei (ATCC 15521) suşu ise Su ürünleri fak. Lab. Koleksiyonundan tedarik edilmiştir. Bütün Bakteri türleri 80 C 20% glycerol Stoktan 37 C -16 sa.nutrient sıvısında canlandırılarak kullanılmıştır. Metal kompleksleri sterilize saf suda derişim olarak hazırlanmıştır µm membran filitre ile sterilize edilerek sterilize edilmiş disklere 20 µl sonuç derişimi ( mg/l) olacak şekilde emdirilmiştir. Patojenik bakteriler Nutrient sıvıda canlandıktan sonra 0.1 ml yaklaşık 15 ml Muller hinton agar (sterilize edilmiş ve su banyosunda yaklaşık 45 C -40 C e soğutulmuş) eklenerek dökme yöntemi ile petrilere yayılmış, donması beklenmiştir. Donmuş olan petrilere her bir komplekse ait diskler 3 tekerrürlü olarak yerleştirilmiş bir gece 37 C de inkübasyona bırakılmıştır. Oluşan zonlar kumpas yardımıyla mm cinsinden ölçülmüştür. Zon oluşturan komplekslerin ilgili bakteriye antibakteriyel etkisi var yorumu yapılmıştır

9 Tartışma ve Sonuçlar Bu çalışmada N,N-bis(di Aseto-α-Dglukozfosfinofenilmetil)aminometil (dglupam) ve N,N-bis(di Aseto-α-Dglukozfosfinofenilbütil)aminometil (dglupab)ligandları ve bu ligandların Pt(II), Pd(II), Au(I), Co(II) geçiş metali kompleksleri Schlenk metoduna göre azot atmosferinde sentezlendi. Sentezlenen ligand ve komplekslerin yapıları ( FT-IR, 1 H, 13 C ve P-NMR ),spektrometrik cihazları kullanılarak aydınlatıldı ve biyolojik etkinlikleri incelendi. Glukoz içeren aminometilfosfin ligandlarının P-NMR spektrumlarında incelendiğinde δ= -25 ppm de çıkmıştır. Metal komplekslerinde ise bu değerlerin pozitif bölgeye kaydıkları ve literatürlerle uyum içinde oldukları belirlenmiştir. Sentezlenen ligand ve komplekslerin 1 H NMRspektrumlarındaki kimyasal kayma değerleri ve verilen proton sayıları ile hesaplanan integrasyondeğerlerinin uyumlu olması beklenen ligand ve komplekslerin sentezlendiğini göstermiştir Sentezlenen dglupam ve dpab ligandlarının metal kompleksleri bazı bakteri türleri üzerinde ( mg/l) derişimde disk difüzyon yöntemi ile antibakteriyel özellikleri incelenmiş,ölçülen zon çaplarına göre Pt(II) komplekslerinin en yüksek antibakteriyel aktiviteye sahip olduğu ve Au(I) bütün bakteri türleri üzerinde etkin olduğu diğer metal komplekslerinin de incelenen bütün bakteri türlerinde standart antibiyotikler kadar etkinlik gösterdiği görülmüştür. Kaynaklar BO RAM KIM, SU-DONG CHO, EUN JUNG KIM, IN-HYE LEE, GI HYEON SUNG, JEUM-JONG KIM. Efficient palladium-catalyzed amination of aryl chlorides using di(dicyclohexylamino)phenylphosphine as a PN2 ligand Tetrahedron 68 (2012) CARLO SANTINI MAURA PELLEI, GRAZIA PAPINI, BARBARA MORRESI, ROSSANA GALASSİ, SİMONE RİCCİ, FRANCESCO TİSATO, MARINA PORCHIA, MARIA PIA RIGOBELLO, VALENTINA GANDIN, CRISTINA MARZANO In vitro antitumour activity of water soluble Cu(I), Ag(I) and Au(I) complexes supported by hydrophilic alkyl phosphine ligands Journal of Inorganic Biochemistry 105 (2011)

10 COLLEEN MUNRO-LEIGHTON, LAURA L. ADDUCI, JENNIFER J. BECKER, AND MICHEAL R. GAGNE. Oxidative Addition of Secondary C X Bonds to Palladium(0): A Beneficial Anomeric Acceleration Organometallics 2011, 30, CUCCIOLITO MARIA ELENA, RAFAELLA DEL LITTO, FRANCESCO PAOLO FANIZZI. Hydrophilic ligands derived from glucose: Synthesis, characterization and in vitro cytotoxic activity on cancer cells of Pt(II) complexes Inorganica Chimica Acta 363 (2010) DEBERAJ MUKHERJEE, SUJIT K. SARKAR, UDAY S. CHOWDHURYC AND SUBASH C. TANEJA. A rapid stereoselective C-glycosidation of indoles and pyrrole via indium trichloride promoted reactions of glycosyl halides Tetrahedron Letters 48 (2007) DIETMAR SEYFERTH AND TIMOTHY G. WOOD. Michael-Type Addition Reactions of Bis(p-phenylphosphido) bis(tricarbony1iron) with Olefinic a,&unsaturated Carbonyl Compounds Organometallics, Vol. 6, No. 12,1987. ERDİK E., Organik Kimyada Spektroskopik Yöntemler, Gazi Kitabevi, 2. Baskı, Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi, FAWCETT J., HOYE P.A.T., RAYMOND D.W. KEMMIT, LAW D.J. and RUSSEL D.R., Synthesis of Bis(phosphinomethyl)amines via Bis(hydroxymethyl)phosphonium salts. Isolation of 9,9- Bis(hydroxymethyl)- 9-phosphoniabicyclo[3.3.1] nonane Hydrogensulfate and Chloride Salts and [FRANK, A. W.; DAIGLE, D. J.; VAIL, S. L. Chemistry of Hydroxymethyl Phosphorus Compounds. II. Phosphonium Salts. Text. Res. J. 1982, 52, FRANK, A. W.; DAIGLE, D. J.; VAIL, S. L. Chemistry of Hydroxymethyl Phosphorus Compounds. III. Phosphines, Phosphine Oxides and Phosphonium Hydroxides.Text. Res. J. 1982, 52,

11 GALI, H.; KARRA, S. R.; REDDY, V. S.; SCHIBLI, R.; VOLKERT, W. A., KATTİ, K. V. Synthesis of Dithio-diphosphine (P2S2COOH)-Based Bifunctional Chelating Agent. Its Coupling Reactions with Peptide Analogues and Steroids. Submitted for publication. GARCIA-SEIJO, M.I., HABMERIAM, A., MURDOUCH, P.D.S., GOULD, R.O.,GARCIA-FERNANDEZ, M.E., Five-coordinate aminophosphine platinum(ii) Complexes containing cysteine derivatives as ligands, Inorg. Chim. Act., 335 (2002), (C6H11)2PCH2]2-NCHMePh]. Dalton Trans (1993) IZABELA BRUDZIN, TOMOAKI TANASE. Unprecedented Sugar-Dependent In Vivo Antitumor Activity of Carbohydrate-Pendant cis- Diamminedichloroplatinum(II) Complexes Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) MUHAMMAD HANIF, SAMUEL M. MEIER, WOLFGANG KANDIOLLER. From hydrolytically labile to hydrolytically stable RuII arene anticancer complexes with carbohydrate-derived co-ligands Journal of Inorganic Biochemistry 105 (2011) PEDRO FLORINDO, INES J. MARQUES, CARLA D. NUNES, ANA C. FERNANDES. Synthesis, characterization and cytotoxicity of cyclopentadienyl ruthenium(ii) complexes containing carbohydrate-derived ligands Journal of Organometallic Chemistry 760 (2014) SCOTT R. GILBERTSON AND CHENG-WEI T. CHANG. Synthesis of New Disugar Phosphine Ligands and Their Use in Asymmetric Hydrogenation J. Org. Chem. 1995,60, YONGSHENG CHEN, ADAM JANCZUK, XI CHEN, JiIANQIANG WANG, MOHAMAD KSEBATI. Expeditious syntheses of two carbohydrate-linked cisplatin analogs Carbohydrate Research 337 (2002)