İNVAZİV PULMONER ASPERGİLLOZ. Dr. Ç.Banu ÇETİN Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi

Transkript

1 İNVAZİV PULMONER ASPERGİLLOZ Dr. Ç.Banu ÇETİN Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi

2 Olgu 1 61 erkek DM (Diyet) Usual interstisyel pnömoni (Aralık 2004) 40 mg/gün kortikosteroid 150 mg/gün azotioprin 16 mg/gün kortikosteroid ve 150mg/gün azotioprin (Nisan) Baş ağrısı ve sol gözde ani gelişen görme kaybı Ateş (> 38.5 C), öksürük ve sarı renkli balgam çıkarma Uçan ES Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2006; 54(1): 75-79

3 MR: sağ temporopariyetal bölgede lezyon

4 Akciğer grafisinde her iki akciğerde yaygın pnömonik infiltrasyon

5 Toraks BT: multipl parankimal nodüler lezyon, sol linguler pnömonik infiltrasyon

6 Bronkoskopide sol üst lob ön segment ağzında submukozal değişiklikler saptandı, ampisilin-sulbaktam ve klaritromisin başlandı Açık akciğer biyopsisi yapılıyor örneklerin kültürlerinde üreme yok Histopatoloji: Ortasında nekrotik granülasyon dokusu ve hif yapıları içeren inflamasyon

7 Ortasında nekrotik granülasyon dokusu ve hif yapıları içeren inflamasyon

8 Serumda galaktomannan antijeni pozitif Olguya 5 mg/kg/gün liposomal amfoterisin B (3 ay) Serebral lezyonlarda progresyon, lezyonlardan ikisi kraniyotomi ile boşaltılmış, patolojide hif yok vorikonazol intravenöz (IV) başlandı sonra 2 x 200 mg/gün peroral (3 ay)

9 Tedavi sonrası

10 Olgu 2 52 yaş kadın karın ağrısı, sarılık, kilo kaybı (3 ay), Altta yatan hastalık, tedavi yok FM: deri ve skleralarda sarılık, HSM Oksipital, aksiller, inguinal LAP Sedimantasyon hızı 120 mm/h, Lökosit 15300, hemoglobin 10.4 g/dl trombosit Periferik yayma: eosinofili (32%)

11 ALT 690 U/L, Total bilirubin 9.45 mg/d Batın USG : HSM (186 mm and 200 mm, safra yollarında dilatasyon Kİ yayma eosinofili (%30) BT: Boyunda multiple LAP, HSM ve periportal alanda asit, Akciğer BT normal

12 Karaciğer, servikal LAP biyopsi: Kazeifikasyon nekrozu, dev hücre granulomları, hifler Ki ve LAP biyopsi: Aspergillus niger Vorikonazol (112 gün)

13 Aspergilloz Pulmoner Sinonazal Santral sinir sistemi Larinks Bronş Kulak Trakea Kemik Yaygın Göz Üriner Gastrointestinal Deri İntra abdominal Kardiyak Lenf nodu

14 Risk faktörleri Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT), Hematolojik kanser (uzamış nötropeni), Solid organ transplantasyonu, Diğer immünsüpresif durumlar, Pulmoner hastalıklar, AIDS Kronik granülomatöz hastalık ve diğer kalıtsal immün yetmezlikler Kortikosteroid kullanımı Diğerleri; Prematüre yenidoğan, sistemik lupus eritamatozis, yüksek doz inhale steroid kullanımı, yanık, diyabet, karaciğer yetmezliği, kronik alkol kullanımı ve malnutrisyon

15 Risk faktörleri 960 IA Hematolojik malinite 48.3% (464) Solid organ transplant 29.2% (280) Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) 27,9% (268) 17 (3.7%) bağışık yetmezliği yok Yoğun bakım, major cerrahi Steinbach et al. Journal of Infection, 2012

16 İPA: Mortalite Akut lösemi ve lenfoma %49.3 Allojenik HKHN %86.7 Akciğerde lokal tutulum %29.5 Akciğerde diffüz tutulum %60.2 Dissemine hastalıkta %80.1

17 Radyolojik bulgular -- halo ve hilal belirtisi B

18

19 MİKROBİYOLOJİK KRİTERLER 1. Histopatoloji / mikroskopi (+) 2. Kültür (+) (BAL/ balgam /sinüs aspirasyonu) 3. Galaktomannan antijeni (+) (BAL/BOS/>2 kan örneği)

20

21 Tedavi Başarısı: Erken BT, Erken Tedavi 80 % ,4 62,3 40, ,5 15,8 Tüm tedavi Vorikonazol Amfoterisin B 10 0 Greene ark.clin Infect Dis, 2007

22 Galaktomannan Meta Analiz (Pfeiffer et al CID 2006) Proven / Probable IFI Duyarlılık % Özgüllük % PPV % NPV % Cutoff > Antifungal profilaksi altında etkinliği azalıyor mu? Farklı hasta gruplarında farklı cut-off değerleri mi kullanmalı Tedavi başarısı ile korelasyon gösteriyor mu? Ekinokandin tedavisi ile GM düzeyleri artabiliyor Hangi sıklıkla yapmalı? Haftada iki kez ve CT veya başka bir test ile birleştirilmesi J Rex, Editorial Comment. CID 2006

23 Rx yok Rx (+) Marr K, et al. CID 2005;40:1762

24 IA Tedavisi Hastalık yok Kültür/ag Klinik Kültür/patoloji Sekel Profilaksi Pre-emptif Ampirik Tedavi Morbidite/Mortalite

25 Galactomannan and computed tomographybased preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study. Maertens J, Clin Infect Dis 2005; 41: Ampirik tedavi anlamlı olarak azalıyor

26 Aspergilloz: Vorikonazol Randomize 391 hasta:277 Kanıtlanmış/yüksek olasılıklı İA Allogeneic KİT :%25, Lösemi:%43 Vor AmB Anlamlı Hastalar Tam/kısmi yanıt %53 %32 Evet Sağkalım %71 %58 Evet YE %13 %24 Evet YE KC BB Herbrecht R ark. NEJM 2002;347:408-15;

27 Vorikonazol: İnvaziv Aspergilloz Yanıt (%) hafta yanıtı 52,8% 31,6% Fark: 21.2% Yüksek riskli hastalarda düşük başarı Dissemine infeksiyon Allogenik HKHN Vorikonazol: 32.4% Amfoterisin B: 13.3% 0 Vorikonazol ± Diğer (n=144) Amfoterisin B ± Diğer (n=133) Herbrecht R arkl NEJM 2002;347:408-15;

28 Vorikonazol: Önemli noktalar İlaç etkileşimleri Yan etkiler: Karaciğer, görsel,döküntü IV formulation:böbrek yetmezliğinde cyclodextrin birikimi Azoller: çarpraz direnç? Zygomycetes:Etkin değil

29 Kombinasyon Tedavisi Sinerji Geniş spektrum Direnç azalması Antagonizma Toksisite artışı İlaç etkileşmesinde artış Maliyet artışı

30 IA de VCZ + ANID veya Plasebo Yüksek olası IA (218/277, %78.7) 6. hafta mortalite komb grubunda %15.7 (17/108), monoterapi grubunda %27.3 (30/110, p-değeri <0.05 (%95 CI , -0.4). Vorikonazol ve anidulafungin kombinasyonu ile 6. hafta tüm nedenlere bağlı mortalite vorikonazole daha düşük Vorikonazol ve anidulafungin kombinasyonunun güvenilirliği monoterapi ile eşdeğer Marr KA et al. ECCMID 2012

31 İnvaziv aspergilloz: Antifungaller Poliyenler ABLC, ABCD, LAmB Liposomal nystatin İnhale amphotericin B Azoller İtrakonazol (i.v.) Vorikonazol Posakonazol Ravukonazol Ekinokandinler Kaspofungin Micafungin Anidulafungin Aminocandin ABLC=amB B lipid complex; ABCD= amb B colloidal dispersion

32 İnvaziv Aspergillosis: Primer Tedavi IDSA UK ECIL DGHO Avustralya AmB-d D D D EII Alternatif Lipozomal A AI AI BI AII Alternatif ABLC ABCD Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol AI AI AI AI Önerilir BII CI CIII Kaspofungin AI* CII Vorikonazol+ anidulafungin Kombinasyon Önerilmez Uygulanmamalı CIII CIII kanıt yok CI 1. Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis 2008;46: Prentice AG, et al. 3. Maertens J et al. Bone Marrow Transplantation 2011; 46: Bohme A et al. Ann Hematol 2009;88: Thursky KA, et al. Intern Med J 2008;38:

33 Empirik Tedavi Yüksek İFH insidansı Allojenik-HSCT (%5 30), akut lösemi %(5-15), otolog-hsct ~ %4 Antineoplastik tedaviye daha iyi yanıt ve yüksek sağkalım oranı Güç veya geç tanı İnfeksiyon saptandığında yüksek mortalite ve morbidite

34 ECIl Kılavuzu: Ampirik GÜNLÜK DOZ ÖNERİ DÜZEY Lipo-AmB 3 mg/kg AI CAS 50 mg AI ABCD 4 mg/mg BI ABLC 5 mg/kg BI ITR 200 mg iv BI VOR 2 x 3 mg/kg iv BI MIC 100 mg BII AmB-d mg/kg DI FLU 400 mg iv CI

35 Kurtarma tedavisi-ecil5 Lipozomal Amp ABLC Kaspofungin Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol Kombinasyon BII BII BII CII BII BII BII

36 Yanıtın Değerlendirilmesi ve Tedavi Süresi Klinik değerlendirme BT tekrarı?? Biyomarker ile izlem: Geçerliliği?? klinik düzelmedi, incelemeler yeterli süre antifungal tedaviden sonra tekrarlanmalı (en az 7 gün) Yanıt veren hastada optimal tedavi süresi? İV tedaviden oral ilaca geçiş hastaya göre değişir (genellikle 1-2 haftadan sonra)

37 Yararı: Antifungal Profilaksi Güvenlik hissi verir Sakıncaları: Güvenlik hissi verir Antagonizma riski Maliyet Toksisite

38 Profilaksi AML MDS Allojenik HKHN (GVHH) Posakonazol 200mg, po günde üç kez İtrakonazol 200mg, iv günde iki kez ; sonra 200mg/gün veya İtrakonazol 200mg, po günde iki kez Mikafungin, iv 50mg/gün. A1 B1 C1

39 Tedavi Antifungal tedavi Cerrahi tedavi İmmunoterapi

40 Cerrahi tedavi ENFEKSİYONLAR Pulmoner lezyon/nekrotizan bronşit Ampiyem Hemoptizi Deri ve yumuşak doku Sinonazal İnfekte protez ve kateter Laringiyal Endoftalmit, korneal enf. İntrakraniyal/epidural apse Vertebral osteomyelit Endokardit Perikardit

41 İmmünoterapi Granülosit transfüzyonu G-CSF M-CSF GM-CSF Interferon- Stevens DA. CID 1998; 26: 1266

42