T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

Transkript

1 1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ EPİLEPSİ HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Sümeyra DOĞDU Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

2 2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ EPİLEPSİ HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Sümeyra DOĞDU Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

3 i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Sümeyra DOĞDU

4 ii Epilepsi Hastalığı ve Tedavi Yöntemleri adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Sümeyra DOĞDU Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıştır.../../. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

5 iii TEŞEKKÜR Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı nda yaptığım bitirme ödevi çalışmalarım sırasında büyük yardımlarını gördüğüm, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım hocam Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU na, ve her zaman yanımda olan sevgilerini ve desteklerini hiç eksik etmeyen aileme teşekkürlerimi sunuyorum. Sümeyra DOĞDU Kayseri, Mayıs 2013

6 iv EPİLEPSİ HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Sümeyra DOĞDU Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışmanı: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ÖZET Epilepsi hastalığı dünyada %1 prevalansa sahip, nöbetlerle seyreden nörolojik bir rahatsızlıktır. Nöronların ani ve anormal deşarjlarıyla ortaya çıkan nöbetler şeklinde gözlenir. İnsidansı az gelişmiş ülkelerde gelişmiş ülkelerden daha yüksektir. Epilepsi etyolojisinde; genetik, korteks malformasyonları, akut beyin travması, metabolik anormallikler ve merkezi sinir sistemi hastalıkları gibi sebepler yer almaktadır. Bununla birlikte, tüm epilepsilerin %40-60'ının etyolojisinde genetik faktörler rol oynamaktadır. Hastalığın tanısı koyulurken elektroensefelografi, nörogörüntüleme teknikleri ve diğer tanı prosedürleri kullanılmaktadır. Farmakolojik tedavi ve cerrahi tedavi epilepsi hastalığında kullanılan tedavi yöntemleridir. Epilepside ilaç tedavisi epilepsiye yol açan nedenin ortadan kaldırılmasından çok, nöbetlerin kontrolü ve nöbetlerin baskılanması şeklindedir. Tedavi sürecinde en az yan etki ile nöbetlerin en kısa sürede baskılanması amaçlanır ve terapötik dozlarda sedatif veya hipnotik etki oluşması istenmez. Epilepsinin farmakolojik tedaviyle kontrol edilemediği durumlarda ise cerrahi tedavi alternatif bir tedavi şekli olarak seçilebilir. Anahtar Kelimeler: Antiepileptik ilaçlar, Epilepsi hastalığı, Nöbetler

7 v EPILEPSY DISEASE AND TREATMENT METHODS Sümeyra DOĞDU Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2013 Advisor: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ABSTRACT Epilepsy is a neurological disorder characterized by seizures with the prevalence of 1% in the world. It is observed with seizures occurring in the form of a sudden and abnormal discharges of neurons. Incidence is higher in less developed countries than in developed countries. Reasons such as genetic, cortical malformations, acute brain trauma, metabolic abnormalities and diseases of the CNS are located In epilepsy etiology. However, genetic factors play a role in the etiology of 40-60% of all epilepsies. EEG, neuroimaging techniques and other diagnostic procedures are used for diagnosis of the disease. Pharmacological treatment and surgical treatment are used in the treatment of epilepsy disease. Epilepsy medication is applied by the form of suppression and control of seizures rather than the elimination of the underlying cause epilepsy. During treatment process, suppression of seizures in the least time with minimal side effects is aimed and in therapeutic doses sedative or hypnotic effect is not desired. In cases of epilepsy which can not be controlled with medical therapy, surgical treatment can be selected as an alternative. Key Words: Antiepileptic drugs, Epilepsy disease, Seizures

8 vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... i KABUL ONAY... ii TEŞEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... v İÇİNDEKİLER... vi KISALTMALAR... viii TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ... ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER EPİLEPSİ HASTALIĞI NIN TARİHÇESİ VE TANIMI EPİLEPSİ HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ EPİLEPSİ HASTALIĞI NIN ETİYOPATOGENEZİ EPİLEPSİ HASTALIĞI NIN SINIFLANDIRILMASI Epileptik Nöbetlerin Sınıflandırılması Epilepsinin Sınıflandırılması EPİLEPSİ DE TANI VE GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Tanı Yöntemleri Görüntüleme Yöntemleri EPİLEPSİ VE GENETİĞİ EPİLEPSİ HASTALIĞININ TEDAVİSİ İlaçla Tedavi Klasik Antiepileptikler Yeni Antiepileptikler Diğer Antiepileptikler... 40

9 vii 3. SONUÇ KAYNAKLAR ÖZ GEÇMİŞ

10 viii KISALTMALAR AEİ BBT CBZ ÇÇAE EEG ESM GABA GBP ILAE İ.V. JAE JME LTG MRG MSS OXC PB PET PHT : Antiepileptik İlaç : Bilgisayarlı Beyin Tomografisi : Karbamazepin : Çocukluk Çağı Absans Epilepsi : Elektroensefalografi : Etosüksimid : G-amino Butirik Asit : Gabapentin : Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği : İntravenöz : Juvenil Absans Epilepsi : Jeneralize myoklonik epilepsi : Lamotrijin : Manyetik Rezonans Görüntüleme : Merkezi Sinir Sistemi : Okskarbazepin : Fenobarbital : Positron Emisyon Tomografisi : Fenitoin SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography SSS TGB TPM VPA WHO ZNS : Santral Sinir Sistemi : Tiagabin : Topiramat : Valproik Asit : Dünya Sağlık Örgütü : Zonisamid

11 ix TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 1. Epilepsilerin etyolojik sebeplerinin dağılımı... 5 Tablo 1. Epilepsinin Ayırıcı Tanısında Önemli Noktalar Tablo 2. Tek Gen Epilepsilerinde İyon Kanallarını Kodlayan Genlerdeki Mutasyonlar18 Tablo 3: Antiepileptiklerin etkili oldukları nöbet tipleri Tablo 4. Standart AEİ lerin yan etki profilleri... 48

12 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Epilepsi hastalığı, beyin fonksiyonlarının kısa süreli paroksimal rahatsızlığı olarak tanımlanmaktadır. Merkezi sinir sistemi nde (MSS) bir grup nöronun ani ve anormal deşarjlarla ortaya çıkan nöbetler halinde gözlenir. Hastalık temel olarak bilinç kaybı ile gerçekleşebilen tonik, tonik- klonik, absens ve miyoklonik nöbetler gibi düzensiz motor aktivitesiyle kendini gösterir. Tek başına bir hastalık olmaktan çok beyin ile ilişkili farklı sendromların birlikte ortaya çıkması ile karakterize bir durumdur. Kafa travmaları, inme, beyindeki hemorajiler, beyinde oluşan bazı enfeksiyonlar, beyin damarlarındaki bazı yapısal bozukluklar ve tümörler belli başlı epilepsi nedenleri arasında yer alır. Epilepsi, çocukluk ve ergenlik döneminde en sık karşılaşılan nörolojik bir hastalıktır. Çocukluk çağındaki nöbetler yaşamı olumsuz etkilemekte, mental motor gelişme geriliğinin yanı sıra ölümlere de yol açabilmektedir. Doğru tanı konulup tedavi edildiğinde hayat kalitesi belirgin şekilde artmaktadır. Epilepsi, dünyada %1 prevalansa sahip, yaygın ve ciddi nörolojik bir bozukluktur. Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) 2009 verileri dünyada yaklaşık 50 milyon epilepsili hasta olduğunu bildirmektedir. İnsidans az gelişmiş ülkelerde gelişmiş ülkelerden daha yüksektir. Dünya genelinde yılda ortalama 3.5 milyon yeni vaka tespit edilmektedir. Bu vakaların yaklaşık %40 ı 15 yaşın altında ve %80 den fazlası da az gelişmiş ülkelerde bulunmaktadır. Epileptik nöbetlerin, sıklıkla bilinçte geçici bozulmalara ve kişinin bedeninde olumsuz etkilere sebep oldukları belirtilmektedir. Mevcut ilaçlarla semptomatik tedavi uygulanarak nöbetlerin baskılanabildiği, bununla birlikte hastalığın tamamen ortadan kaldırılamadığı bildirilmektedir. Bu çalışmada; epilepsi hakkında bilgi vererek semptoma yönelik olan çeşitli farmakolojik tedavi yöntemlerinin incelenmesi, epilepsi tedavisinde kullanılan ilaçların

13 2 özellikleri, dozları ve yan etkileri hakkında bilgi sahibi olunması ve tedavisindeki güncel yaklaşımların bir eczacı gözüyle incelenmesi amaçlanmıştır.

14 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. EPİLEPSİ HASTALIĞI NIN TARİHÇESİ VE TANIMI Epilepsi bilimsel tıbbın başlangıcı sayabilecek eski Yunan uygarlığına kadar kutsal bir hastalık olarak nitelendirilmiştir (1). İlk çağlardan beri bilinmekle birlikte ilk kez M.Ö. 460 yılında Hipokrat epilepsiyi bir beyin hastalığı olarak tanımlamıştır. Epilepsi ile ilgili ilk monograf olan On the sacred disease (Kutsal hastalık hakkında) adlı kitabında hastalığın beyin yerleşimli olduğunu belirtmiş ve epilepsiye mal caduque adını vermiştir (2, 3). John Huglins Jackson, 19. yüzyılın sonlarında epilepsinin modern tanımını sinir dokusunun arasıra, aşırı, düzensiz deşarjı olarak yapmıştır (2) ile 1960 yılları arasında yeni antiepileptik ilaçların (AEİ) taranmasında ve test edilmesinde ilerlemeler sağlanmış ve bu süre boyunca yeni AEİ ler geliştirilmiştir (4). Epilepsi, MSS nde belirli bir işlevi olan nöron topluluğunun ani, anormal deşarjı sonucu ortaya çıkar. Nöronların somatik, psişik, motor, duyusal veya otonomik fenomenle birlikte olan, beyin fonksiyonlarındaki geçici ve yineleyici bozuklukları kapsayan serebral bir disfonksiyondur (2, 5). Epilepsi kelimesi kavramak, yakalamak, ele geçirme anlamına gelen Yunanca bir sözcüktür. Ve Epi üstünden, lipsis tutmak, tutup sarsmak kelimelerinden türemiştir. Klinik olarak ise epilepsi, ani başlayan, spontan sonlanabilen, tekrarlama eğilimi olan paroksimal ve geçiçi beyin fonksiyonu bozukluğudur (2, 3). Ülkemizde de sara, tutarık ve boncuk olarak isimlendirilmektedir (5). Epilepsi nöbeti ise gri maddedeki artmış, hızlı ve yerel elektriksel boşalımlardan köken alır. Klinikte belli bir süre devam eden bilinç, davranış, duygu, hareket veya algılama fonksiyonlarında ani başlayan geçici değişiklik durumudur. Nöbet aktivitesiyle ilişkili yoğun nöronal deşarjlar serebral metabolik aktivitede belirgin bir artışa neden olmaktadır. Perfüzyonda belirgin bir azalma olmadıkça beyin dokusunun, kan akımını artırarak nöbetlerin metabolik aktivite artışını dengeleyebildiği, ancak uzamış nöbetlerin

15 4 beyin kan akımı arasında dengesizlige yol açarak kalıcı beyin hasarına neden olduğu bildirilmektedir (6) EPİLEPSİ HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ Epilepsi çocukluk ve ergenlik çağında en sık, erişkinlerde ise beyin damar hastalıklarının ardından ikinci en sık rastlanan nörolojik hastalıklardandır (7, 8). Epilepsi çocuklarda erişkinlerden daha sıktır. Bütün nöbetlerin yaklaşık %75 inin 20 yaş altında olduğu ifade edilmektedir. En yüksek insidans ise 10 yaş altındadır (2, 7). Epilepsi insidansının hayatın ilk 20 yılı içinde ve 65 yaşından sonra iki kez pik yaptığı belirtilmektedir (2). Epilepsinin erkeklerde, kadınlardan kat daha sık görüldüğü bildirilmektedir (9). Epilepsi, dünyada %1 prevalansa sahiptir (3, 10). WHO nun 2009 yılındaki çalışmasında dünyada yaklaşık 50 milyon epilepsili hasta olduğu bildirilmiştir (10). Gelişmiş ülkelerde epilepsi prevalansı 6/1000 olarak saptanmıştır. Gelişmekte olan ülkelerde ise bu oranın 18.5/1000 olduğu görülmüştür. Bununla birlikte Türkiye ye ait epilepsi prevalansı çalışması bulunmamakla birlikte bazı bölgelerde yapılmış prevelans çalışmaları vardır (9). Son 5 yıl içinde en az bir nöbet geçirmiş olan epilepsili bireylerde hesaplanan prevalans Aktif Epilepsi Prevalansı olarak adlandırılmakta olup, bu oran gelişmiş ülkelerde 4-10/ iken, gelişmekte olan ülkelerde 57/ dir (2). Epilepsi tipleri içinde parsiyel nöbetler en sık karşılaşılan nöbet tipidir. Parsiyel nöbetleri, jeneralize tonik klonik nöbetler izler. Bunun dışındaki nöbet tipleri olan absans, tonik, atonik ve miyoklonik nöbetler ise daha nadir görülürler (2, 3) EPİLEPSİ HASTALIĞI NIN ETİYOPATOGENEZİ Epilepsi etyolojisinde genetik, korteks malformasyonları, akut beyin travması, metabolik anormallikler (hipoglisemi, hiponatremi, hipoglisemi, hiponatremi, hipokalsemi, vs.) ve nörodejeneratif hastalıklar, MSS hastalıkları gibi sebepler yer almaktadır (5, 10).

16 5 Sebebi belli olan epilepsilere semptomatik epilepsiler denir. Semptomatik olduğu düşünüldüğü halde sebebi bulunamayan epilepsilere ise kriptojenik epilepsi denir. Herediter yatkınlık dışında bir sebebi olmayan epilepsilere de idyopatik epilepsiler denir (2, 3, 10). Epilepsilerin yaklaşık %60 ının idyopatik olduğu bildirilmektedir (8). Epilepsilerin etyolojik sebeplerinin dağılımı Şekil 1 de gösterilmiştir. Şekil 1. Epilepsilerin etyolojik sebeplerinin dağılımı (2) Epileptogenezden sorumlu hücresel mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır. Tüm epilepsi nöbetlerinde aynı mekanizma olmasa bile hepsinde artmış nöronal uyarılabilirlik vardır. Bazı epileptik sendromlar da gen mutasyonları anormal iyonik kanal fonksiyonlarına yol açabilmekte ve anormal ağ bağlantılarını fazladan uyarabilmektedir (10). İyon kanallarındaki mutasyonlar eksitatör ve inhibitör nörotransmisyonun etkinliğinin değişmesine ve bunun sonucunda da eksitatör nörotransmisyonun artmasına veya inhibitör fonksiyonun kaybına neden olmaktadır. İyon kanallarının dışında, γ-amino butirik asit (GABA) ve glutamat nörotransmitterleri arasındaki dengesizliklerin de nöbetlerinin oluşmasına sebep olduğu ifade edilmektedir (8). GABA santral sinir sisteminin (SSS) en yaygın inhibitör nörotransimitteridir. Bu etkisini GABA-A ve GABA-B reseptörlerine bağlanarak gerçekleştirir. GABA nın GABA-A reseptörüne bağlanması, kanalın açılmasına yol açarak klor iyonunun hücre içine girmesine ve böylece nöronal elektriksel aktivitenin hızlı bir şekilde inhibisyonuna neden olur. GABA nın GABA-B reseptörüne bağlanması ise potasyum akımınının

17 6 artmasına, kalsiyum iyon girişinin azalmasına ve diğer nörotransmitterlerin presinaptik salınımın inhibe olmasına yol açar. Ayrıca, nöbet esnasında GABA-A reseptörlerinin aşırı eksprese olduğu, GABA-B reseptörlerinin ise epilepsi ve nöbetlerdeki rolünün henüz tam olarak aydınlatılamadığı belirtilmektedir. Epilepsi oluşumuna santral sisteminin diğer eksitatör nörotransmitteri olan glutamatın da sebep olduğu bildirilmektedir. Epilepsi hastalarındaki gibi epileptik hayvan modellerinde de glutamat düzeylerinin arttığı tespit edilmiştir (10, 11) EPİLEPSİ HASTALIĞI NIN SINIFLANDIRILMASI Epilepsi hastalığında sendrom yaklaşımı, 19. yy sonlarında olguların yaş, cins, nöbet özellikleri ile sınırlıyken, bu hastalığın sınıflandırılması 20. yy ikinci yarısından sonra elektroensefalografi (EEG) ve görüntüleme olanaklarının artması ve 21. yy da insan genom çalışmaları ile daha detaylı hale gelmiştir (12) Epileptik Nöbetlerin Sınıflandırılması Epilepsiye Karşı Uluslararası Birlik (International League Against Epilepsy; ILAE)'nin epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması bugün için geçerli olan son şeklini almıştır (10, 12). Bu sınıflandırma şeklinin nöbetlerin parsiyel ya da jeneralize olarak ayrılmasına göre yapıldığı ifade edilmektedir. Bununla birlikte, bu sınıflandırma şeklinin nöbetin lokalizasyonu hakkında bilgi vermediği bildirilmektedir (13). Epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması (ILAE 1981) (12). I-Parsiyel (fokal, lokal) nöbetler A-Basit parsiyel nöbetler (bilinç durumu bozulmaksızın) 1. Motor semptomlu (hareketlerle ilişkili bulgular söz konusudur) 2. Somatosensoryel veya özel duysal semptomlu 3. Otonomik semptomlu 4. Psişik semptomlu

18 7 B-Kompleks parsiyel nöbetler (bilinç bozukluğu ile giden) 1. Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu Otomatizmlerle giden 2. Bilinç durumunun başlangıçtan itibaren bozulması Sadece bilinç bozukluğu ile giden Otomatizmli C- Sekonder jeneralize nöbete dönüşen parsiyel nöbetler 1. Basit parsiyel nöbetin jeneralize nöbete dönüşmesi 2. Kompleks parsiyel nöbetin jeneralize nöbete dönüşmesi 3. Basit parsiyel nöbetin kompleks parsiyel nöbete dönüşmesi ve ardından jeneralize nöbete dönüşmesi II- Jeneralize nöbetler (konvülzif veya non-konvülzif) 1. Absans nöbetleri (dalma nöbetleri) Tipik Absans nöbetleri Atipik absans nöbetleri 2. Miyoklonik nöbetler 3. Klonik nöbetler 4. Tonik nöbetler 5. Tonik-klonik nöbetler 6. Atonik nöbetler (ani düşme nöbetleri) III- Sınıflandırılamayan Epileptik Nöbetler I. Parsiyel Nöbetler Parsiyel nöbetlerde klinik ve elektrografik belirtiler, nöbetin başlangıcının bir serebral hemisferin sınırlı bir bölgesindeki nöronların aktivasyonundan kaynaklandığını göstermektedir. Parsiyel nöbetler yayılarak jeneralize tonik-klonik nöbetlere dönüşebilirler. Parsiyel nöbetler; basit parsiyel nöbetler, kompleks parsiyel nöbetler ve jeneralize hale gelen parsiyel nöbetler olmak üzere üç gruba ayrılırlar;.

19 8 - Basit parsiyel nöbetler; Beynin diğer bölgelerine yayılmayıp sadece bir bölgesiyle sınırlıdırlar. Hastada duyusal bozukluklar gözlenebilir. Nöbetler karıncalanma, uyuşma, ani şok tarzında ağrı, garip duyular ve beden imajının bozulması şeklinde ortaya çıkar. Hastalarda bilinç kaybı görülmez ve her yaşta görülebilir. - Kompleks parsiyel nöbetler; Kısa süreli motor nöbet ve yine kısa süren bir konfüzyon dönemi ile şekillenir. Zihinsel işlevlerde bozulma ve bilinç kaybıyla oluşur. - Jeneralize hale gelen parsiyel nöbetler; Basit parsiyel ya da kompleks parsiyel olarak başlayıp sekonder yayılımla jeneralize hale gelebilirler. Gerek kompleks parsiyel nöbetler de gerekse sekonder yayılımlı jeneralize nöbetlerde, hasta nöbetin geleceğini öncü bir belirti ile hisseder (7, 14, 15). II- Jeneralize Nöbetler (Konvulsif ya da Non-Konvulsif ) Jeneralize başlangıçlı epielpsiler bir bölgeden başlar fakat hızla yayılarak beynin her iki hemisferinde de elektriksel uyarılara neden olurlar. Hastalarda ani bilinç kaybı görülür. Motor belirtiler iki taraflı olur. Jeneralize nöbetler; absans nöbetler, myoklonik nöbetler, klonik nöbetler, tonik nöbetler, tonik-klonik nöbetler ve atonik nöbetler olmak üzere alt gruplara ayrılırlar. - Absans nöbetler; Ani ve kendisini sınırlayan bir bilinç kaybı görülür. Aniden başlayıp, aniden sonlanan bu nöbetlerde, hasta yapmakta olduğu aktivitesini keser ve yarım dakikaya kadar hareketsiz kaldıktan sonra hiçbir belirti olmaksızın bıraktığı yerden aktivitesine devam eder (14, 15, 16). - Myoklonik nöbetler; Birkaç dakikada bir tekrarlayan kısa süreli kasılmalardan oluşurlar. Hastalar myoklonileri sıklıkla titreme, sıçrama, atma olarak tanımlarlar. Myokloniler sıklıkla uyanma sırasında ya da yatağa yatma saatlerinde ortaya çıkarlar. Genellikle hipoksi, üremi, ensefalit, veya ilaç zehirlenmesi gibi durumlarda görülen kalıcı nörolojik hasar sonucunda ortaya çıkarlar (14, 15). - Klonik nöbetler; Klonik faz birden olan kontraksiyon ve rahatlama şeklinde ortaya çıkar.

20 9 - Tonik-klonik nöbetler (grand mal); Jeneralize tonik klonik nöbetler epilepsiler içinde en sık karşılaşılan parsiyel nöbetlerden sonra gelir (2). Ani tonik bir kas kontraksiyonu ile başlayan nöbetler sırasında solunum kaslarınında kasılmasıyla başlangıçta epileptik bir çığlık duyulabilir. Bu fazda hasta kaskatı kesilmiştir. Solunum durmuştur ve buna bağlı olarakta siyanoz gelişir. Tonik dönemi takiben klonik faz gelişir. Epilepsilerin en ağır formudur. - Atonik nöbetler; Çenenin ve/veya ekstremitelerin kas tonusunun ani kaybıyla şekillenen ve buna bağlı olarak ani yere düşmelere neden olan nöbetlerdir (14, 15) Epilepsinin Sınıflandırılması Epilepsilerde klinik seyirin, prognozun, etyolojinin ve dolayısıyla da tedavi yaklaşımının çok farklı özellikler gösterebileceği ve sınıflandırma yaparken bu faktörlerin dikkate alınması gerektiği bildirilmektedir. Son dönemdeki çalışmalar epileptik sendromları sınıflama yönünde yoğunlaşmış olup yeni bir sınıflandırma yapılmıştır. Bu yeni sınıflandırmaya göre epilepsi 4 gruba ayrılır (13). I. Lokalizasyona bağlı (fokal, parsiyel) epilepsiler ve sendromlar: Lokalizasyona bağlı epilepsiler idyopatik, semptomatik, ve kriptojenik olarak 3 gruba ayrılır. 1. İdyopatik: İdyopatik (nedeni kendinden olan veya genetik olarak varsayılan) sendromlara genelde başka bir nörolojik disfonksiyon eşlik etmez, gelişme basamakları normal ilerler, altta gösterilebilen herhangi bir patolojik süreç yoktur ve 3 gruba ayrılır; Santrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi Oksipital paroksizmli çocukluk çağı epilepsisi Primer okuma epilepsisi 2. Semptomatik: Semptomatik epilepside altta yatan bir beyin hastalığı mevcuttur. Ve buna bağlı nörolojik bozukluklar gözlenir. Öyküde nöbete neden olabilecek bir MSS hastalığı, geçirilmiş kafa travması, infeksiyon, gelişmekte olan tümör, dejeneratif hastalıklar bulunur. Temporal lob epilepsisi Frontal lob epilepsisi Parietal lob epilepsisi Oksipital lob epilepsisi

21 10 Çocukluk çağının kronik progresif epilepsia parsiyalis kontinuası Spesifik faktörlerle uyarılan nöbetlerle karakterize sendromlar 3. Kriptojenik: Kriptojenik (nedeni belirlenemeyen) epilepsi edinsel bir nedeni olması gerektiği düşünülen ancak saptanamayan epilepsiler için kullanılır. II. Jeneralize epilepsiler ve sendromlar; Çocukluk çağı absans epilepsi (ÇÇAE), Jüvenil absans epilepsi (JAE) ve Jüvenil miyoklonik epilepsi (JME) en sık görülen idyopatik jeneralize epilepsi alt tipleridir. ÇÇAE; Başlangıç yaşı 3-9 yaş arasıdır ve kız çocuklarında daha fazla görülür. Nöbetler her çeşit mental aktivitenin aniden durması ve saniyeler sonra kaldığı yerden devam etmesi şeklinde olur. Bu hastalar tedaviye iyi yanıt verirler. Tedavide uygun ilaçlar sadece absans nöbeti olanlarda Etosüksimid (ESM) veya Valproik Asit (VPA), diğer nöbet tipleri eşlik ettiğinde ise VPA dır. Ender görülen dirençli absans nöbetlerinde Lamotrijin (LTG), ESM veya diğer geniş spektrumlu anti-epileptikler birlikte kullanılabilir. JAE; ÇÇAE ye benzer yaş arası çocuk ve ergenlerde görülür ve yıllar içinde bu tablo hafifler. JME; nöbetleri ise saate bağımlı dağılım göstermektedir. Özellikle hasta sabah uyandığı zaman nöbetler tipiktir (2, 3, 7). Jeneralize epilepsiler idyopatik, semptomatik, ve krptojenik olarak 3 gruba ayrılır. 1. İdyopatik Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları Selim yenidoğan konvülzüyonları Süt çocukluğunun selim miyoklonik epilepsisi ÇÇAE (piknolepsi) JAE JME

22 11 Uyanırken gelen grand mal nöbetli epilepsi Diğer jeneralize idyopatik epilepsiler Belirli aktivasyon yöntemleriyle uyarılan epilepsiler 2. Kriptojenik veya semptomatik West sendromu Lennox-Gastaut sendromu Miyoklonik astatik nöbetli epilepsi Miyoklonik absanslı epilepsi 3. Semptomatik Spesifik olmayan etyolojili Erken miyoklonik ensefalopati (Supression-burst)' lu erken infantil epileptik ensefalopati Diğer semptomatik jeneralize epilepsiler Spesifik sendromlar III. Fokal veya jeneralize olduğu belirlenemeyen epilepsiler; Fokal veya jeneralize olduğu belirlenemeyen bu hastalarda ilaçlara direnç gelişebilir (12). Bu tip epilepsilerde iki gruba ayrılır. 1. Jeneralize ve fokal nöbetli epilepsiler Yenidoğan konvülzüyonları Süt çocuğunun ağır miyoklonik epilepsisi Yavaş dalga uykusu sırasında devamlı diken-dalgalı epilepsi Landau-Kleffner sendromu Diğer belirlenemeyen epilepsiler 2. Jeneralize veya fokal özelliği ayırt edilemeyenler IV. Özel (özgün) sendromlar; Özel sendromlar febril konvülzüyonlar, izole nöbet veya izole status epileptikus, akut metabolik veya toksik nedenlere bağlı nöbetler olarak sınıflandırılırlar. Bunlardan en önemlisi olan febril nöbet (febril konvülzüyon, ateşli havale) MSS infeksiyonu veya kronik bir beyin hastalığı olmaksızın ortaya çıkan

23 12 nöbetlerdir ve görülme sıklığı toplumlara göre değişmekle birlikte % 3-5 arasıdır. Tekrarlayan ve uzun febril nöbetleri olan olgularda nöbeti durdurmak için rektal diazepam uygulaması tedavide uygulanmaktadır. Aynı zamanda aileler ateş kontrolü açısından eğitilmelidir (7) EPİLEPSİ DE TANI VE GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Tanı Yöntemleri Epilepsi nöbet semptomlarının ve nöbet sıklığının, bireyin bu nöbetlerle baş etme davranışlarını etkilediği ve kişinin yaşam kalitesini düşürdüğü ifade edilmiştir (17, 18). Epilepsi tanısı ve değerlendirilmesinde anamnezde hastanın perinatal öyküsü, gelişme basamakları, kafa travması, MSS infeksiyonu, ailede epilepsi ve diğer sık görülen hastalıkların ayrıntılı bir şekilde sorgulanması önemlidir. EEG, nörogörüntüleme teknikleri ve diğer tanı prosedürleri tanıyı desteklemek için kullanılmaktadır (5, 17). Hasta değerlendirilirken EEG bulgularının klinikle birlikte değerlendirilmesi gerektiği belirtilmektedir(19). Epilepsi tanısının yanlış konulması hastayı ciddi biçimde (ömür boyu epilepsi hastası sayılmak, doğru tedavinin gecikmesi, uzun süre AEİ maddi yükü ve yan etki olasılıkları vb.) sıkıntılarla karşı karşıya bırakır. Bu nedenle epilepsi tanısı koyarken ayırıcı tanıya çok önem verilmesi gerektiği belirtilmektedir. Epilepside Ayırıcı Tanı A) Çocukluk Çağı Senkop Nefes tutma atakları Gece korkuları Metabolik nedenlere bağlı şuur kaybı Migren Kardiyak ritim bozuklukları (özellikle supraventriküler taşikardi) Tikler

24 13 Titreme atakları (yenidoğan döneminde) Psikiyatrik kökenli nöbetler Yalancı nöbetler Gastroözofageal reflü Çocukluğun benign miyoklonisi B) Erişkin Dönem Senkop Psikojenik ataklar; yalancı nöbet, panik atak ve hiperventilasyon Geçici iskemik atak Migren REM uyku davranış bozukluğu Huzursuz bacak sendromu Akut konfüzyonel durumlar Hipoglisemi başta olmak üzere metabolik nedenler En sık karşılaşılan ve sorun oluşturan diğer olasılıklar senkop ve yalancı nöbetlerdir. Tablo 1 de bu nöbetlerin ayırımı gösterilmiştir (7).

25 14 Tablo 1. Epilepsinin Ayırıcı Tanısında Önemli Noktalar Belirtiler Senkop Epilepsi Yalancı nöbet Postür Ayakta Her postür Her postür Terleme Sık Seyrek Değişken Renk Beyaz Morarma Değişken Başlangıç Yavaş Ani/aura Değişken (presenkop belirtileri) Yaralanma Sık Sıkça Çok seyrek Konvülzüyon Seyrek Tipik Atipik kasılmalar İdrar inkontinansı Seyrek Sık Çok seyrek Bilinçsiz süre Saniyeler Dakikalar Genelde yok veya uzun Düzelme Hızlı Yavaşça Değişken Postiktal konfüzyon Çok seyrek Sık Yok/seyrek Sıklık Seyrek Değişken Genelde sık Arttıran faktörler Açlık, heyecan, sıkıntı Uykusuzluk, stres, tipik refleks uyaranlar Stresli olay, kalabalık Pelvik hareket Yok Seyrek Sık Asenkron hareket Yok Seyrek Sık Yuvarlanma Yok Seyrek Sık Stereotipik atak Seyrek Sık ve tipik Seyrek Göz açmaya direnç Yok Seyrek Sık İndüklenebilme Yok Yok Sık EEG iktal bulgu Yok Hemen her zaman var Yok İnteriktal bulgu Spesifik olmayan Sık Yok/seyrek

26 Görüntüleme Yöntemleri Elektroensefalografi (EEG) Nöbet sınıflamasında ve hastaların takibinde kullanılan en önemli laboratuvar yöntemidir. EEG beyindeki geniş bir nöron grubunun elektriksel aktivitesindeki dalgalanmanın kayıtlanması ilkesine dayanmaktadır (7, 20). EEG nin epileptik olgunun değerlendirilmesine başlıca katkıları; 1- Klinik olarak konulmuş olan tanının desteklenmesi ve doğru tanı konmasına yardım eder. 2- Nöbet kaydı yapılabilirse veya dolaylı bazı bulgularla nöbet tipi ve buradan hareketle epilepsi sendromunu belirlenebilir. Terapatik açıdan en önemli konu parsiyel ve primer jeneralize epilepsi arasındaki ayırımı yapmaktır. Bu ayırım kliniğe göre sıklıkla zorluk gösterir ve böyle vakalarda EEG kısmen yardımcı olabilir. 3- Odağın lokalizasyonu hakkında bilgi verir. 4- Fotosensitivite, yani ışığa hassasiyet araştırılır. (Fotosensitif epilepsisi olduğu bilinen hastalara bazı özel ilaçlar örnegin; VPA önerilir ve bazı presipitan faktörlerden kaçınması tavsiye edilir. 5- Epileptik lezyonu saptamakta kullanılabilir (20, 21). Klinik olarak epilepsi tanısını koyduğumuz bir hastada EEG de epileptiform anomalilerin varlığı tanıyı destekler. Gözlenen EEG bulgularının özellikleri ise, klinik bilgiler ışığın da nöbetleri sınıflandırmaya ve eğer belirli bir sendrom mevcutsa bunun kararını vermede yardımcı olur. Bununla birlikte, her EEG anomalisinin epilepsi ile eşdeğer olmayabileceği ve yine benzer şekilde her normal EEG nin de epilepsiyi dışlamayacağı ifade edilmektedir (7, 15, 20). Bilgisayarlı Beyin Tomografisi (BBT) Epileptik odağın tespiti için nöroradyolojik tetkiklerden en çok BBT ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) kullanılmaktadır. Epilepsili hastalarda beynin yapısal veya fonksiyonel görüntüleme yöntemleriyle incelenmesi etyolojiyi belirlemekte ve epilepsi cerrahisi açısından hastanın değerlendirilmesinde önemli bir yere sahiptir (19, 22).

27 16 Günümüzde MRG; epilepsili hastalarda ilk tercih edilecek görüntüleme yöntemi olarak BBT' nin yerini almış durumdadır. Çünkü MRG beyin anatomisini çok detaylı bir şekilde göstermektedir. Bununla beraber kafa içinde yer kaplayan patolojileri, kistik yapıları ve bazı malformasyonları göstermek mümkündür (19, 21). BT temporal lobu, ortaya çıkan kemik artefaktları nedeniyle iyi bir şekilde gösteremez. Buna karşın serebral kalsifikasyonları gösterme açısından BT, MRG a göre üstün konumdadır. MRG ın radyasyon içermemesi, kontrast madde verilmesine çoğu zaman gerek olmaması, BT' ye oranla kemik artefaktlarının olmaması diğer üstün yanlarıdır (15, 21). Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Bilgisayarlı tomografide belirtilen patolojilerin yanısıra MRG yöntemi ile nöron kaybı ve küçük boyutlardaki vasküler patolojileri göstermek kolaylıkla mümkün olmaktadır (19). Lokalizasyon ve yapısal epileptik anomalilerin ayrımında MRG, BBT nin yerini almaya başlamıştır. Kronik epilepsilerde BBT incelemelerinde yaklaşık 1/4 hastada fokal anomali gösterilebilirken, MRG de bu oran 1/2 ye çıkmıştır. Nöbet sebebi olan konjenital lezyonlar, hematomlar, vasküler malformasyonlar, gelişimsel anomaliler MRG ile saptanabilir. Aynı zamanda MRG epilepsi cerrahisinde de kullanılmaktadır (22). Radyoisotop Görüntüleme Yöntemleri Bu yöntemler içinde yarılanma ömrü kısa isotopların kullanıldığı rezolusyonu (çözünürlüğü) daha iyi olan, bu bakımdan daha sağlıklı bilgi veren ancak daha pahalı bir sistem olan positron emisyon tomografisi (PET) ve yarılanma ömrü uzun olan isotopların kullanılma avantajına sahip ayrıca daha ucuz bir sistem olan ancak rezolüsyonun daha düşük olduğu single photon emission computed tomography (SPECT) bulunmaktadır. Bu yöntemlerle dokunun fonksiyonel olarak incelenmesi mümkün olmaktadır. Beyinde bölgesel kan akımı ve metabolik özellikler değerlendirilebilmektedir (19).

28 17 SPECT: Epileptik odak belirlenmesinde diğer metodları tamamlayıcı bir yöntemdir. Özellikle iktal SPECT ile saptanan hiperperfüzyon ile odak lokalizasyonu açısından çok yararlı bilgiler elde edilir. PET olanağı bulunmayan yerlerde fonksiyonel görüntüleme amacıyla başvurulabilecek en iyi yöntemdir. PET: Bu yöntemle beyindeki bölgesel kan akımı ve metabolizma değişiklikleri izlenerek epileptik fokusun yeri tespit edilebilmektedir. Özellikle cerrahi tedavi düşünülen vakalarda kullanımı önemlidir. PET odak konusunda genel bir bilgi verir, spesifik değildir ve gerçek patolojik alandan daha geniş görünür (7, 21) EPİLEPSİ VE GENETİĞİ Epilepsilerde diğer sık görülen hastalıklar gibi kompleks kalıtım gösterirler. Hastaların yaklaşık %40 ının etyolojisinde genetik katkıdan bahsedilir (3, 5). Yapılan çalışmalarda 400 den fazla kromozomal bozukluğun epilepsi ile ilişkisi bulunmuştur (2). Epilepsi ile birlikte mental gerilik, doğum öncesi ve sonrası gelişme geriliği, konjenital malformasyonlar olduğunda kromozomal bozukluklar düşünülmelidir (5). Bilinen ondan fazla epilepsi geninin birçoğu iyon kanal subünitelerini kodlamaktadırlar. Bu iyon kanalları ligand kapılı ya da voltaj kapılıdırlar (5, 7). İyon kanalları nöronal eksitabilitede majör rol oynamakta ve genetik epileptojenik değişikliklerin ana nedeni olarak görünmektedir (7). Voltaj kapılı sodyum kanalının alfa 1 alt tipindeki mutasyon (SCN1A) en sık karşılaşılan bir durumdur. SCN1A SSS nde serebral korteks ve hipokampusu da içeren epileptogenezde önemi olduğu bilinen beyin alanlarında yaygın olarak mevcuttur. Bu fonksiyonel çalışmalar sodyum kanal mutasyonlarının sodyum geçişini değiştirerek nöronal hipereksitabiliteye neden olduğunu göstermiştir (3). Birçok epileptik sendrom için poligenik kalıtım söz konusudur. Fenotipik ve geotipik heterojenitenin de karışmasıyla kompleks bir kalıtım vardır. Tek gen epilepsilerde ise nöronal iyon kanallarını kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır (Tablo 2).

29 18 Tablo 2. Tek Gen Epilepsilerinde İyon Kanallarını Kodlayan Genlerdeki Mutasyonlar İyon kanalı Gen Fenotip Kalıtım SCN1B GEFS+ Tek gen Sodyum SCN1A GEFS+/SMEI Tek gen SCN2A BFNIC Tek gen KCNQ2 BFNIC Tek gen Potasyum KCNQ3 BFNIC Tek gen KCND2 mtle Bilinmiyor Klor CLCN2 IGE Tek gen CACNA1A CPS. GTCS Tek gen Kalsiyum CACNA1H CAE. IGE Kompleks CACNB4 IGE Kompleks CHRNA4 ADNFLE Tek gen Asetilkolin Reseptörü CHRNA2 ADNFLE Tek gen CHRNB2 ADNFLE Tek gen GABA Reseptörü GABRG2 CAE/GEFS+FS Tek gen GABRA1 ADJMECAE Tek gen (ADNFLE: Otozomal dominant nokturnal frontal lop epilepsi, BFNC: Benign ailesel neonatal konvulsiyonlar, BFNIC: benign ailesel infantil konvulsiyonlar, GEFS+: Febril nöbetli jeneralize epilepsi, SMEI: Süt çocukluðu dönemi ºiddetli miyoklonik epilepsi, CPS: Kompleks parsiyel nöbetler, GTCS: Jeneralize tonik klonik nöbetler, mtle: Mesial temporal lop epilepsisi, ADJME: Otozomal dominant juvenil miyoklonik epilepsi, CAE: Çocukluk çağı absans epilepsisi (10). Özellikle idyopatik epilepsi sendromlarında aile öyküsünün pozitifliği semptomatik epilepsilere oranla daha belirgindir (5, 7). İdiyopatik epilepsilerin çoğu tek gen kalıtımı yerine iki veya daha fazla geni içeren kompleks kalıtım özelliğini göstermektedir. İdiyopatik grupta yer almayan ve epilepsinin nedeni belirlenememiş her hastada ayrıntılı kromozom analizi yapılması gerekmektedir (23). Epilepside hastalığa neden olan moleküler mekanizmaların ve genetik faktörlerin belirlenmesi, tanımlanan veriler ışığında yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi özellikle ilaca dirençli epilepsilerde, ilaca direnç mekanizmalarının açığa

30 19 kavuşturulması açısından önemlidir (7). Epilepsi tedavisindeki ilerlemelere rağmen hastaların %30 dan fazlasının ilaçlara dirençli olduğu görülmektedir. Taşıyıcı proteinlerin genlerindeki polimorfizmler ile dirençli epilepsisi arasında ilişkiyi gösteren çalışmaların yanı sıra ilişkinin olmadığını gösteren yayınlar da mevcuttur. En çok araştırılan ilaca dirençten sorumlu tutulan genlerden biri de MDR1 (multidrug resistant protein 1) dir. Bu amaçla, MDR1 genindeki en sık polimorfizmler olan C3435T ve G2677AT polimorfizmleri ilaca dirençli epilepsi hastalarında ve kontrol grubunda çalışılmıştır ve bu çalışmalarda C3435T ve G2677AT polimorfizmleri ve ilaca dirençli epilepsi arasında bir ilişki saptanmamıştır (6) EPİLEPSİ HASTALIĞININ TEDAVİSİ Tedavide ilk basamak, tanının doğru konması ve ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının belirlenmesidir. Tanıdan emin olunduktan sonra ilaç tedavisine gerek olup olmadığına karar verilmelidir. Çünkü tek nöbet sonrası tekrarlama riski %50 civarında olup ilk yıl içinde tekrarlamadığında ise nöbetin tekrarlama riski düşmektedir. Bu sebeple uzun sürecek olan tedaviye başlamadan önce seyrini takip etmek gerekir. Sendroma ve nöbet tipine uygun seçilen tek ilaç ile tedavi uygulaması, en düşük etkili dozla başlanması, doz tam nöbet kontrolü sağlanana ya da yan etkiler görülene dek arttırılması, ilaç kan düzeyi toksik etki veya tedaviye uyumsuzluk şüphesi olursa kontrol edilmesi, ilk ilaca yanıt alınmazsa ikinci uygun seçim ile monoterapi; buna da yanıt alınmazsa uygun ilaç kombinasyonuna gidilmesi gerektiği bildirilmektedir. Aynı zamanda kullanılacak diğer ilaçlarla ilacın etkisinin kaybolabileceği ya da toksik düzeye ulaşabileceğinin göz önünde bulundurulması gerektiği belirtilmektedir (12, 24). Epilepsili hastaların yaklaşık olarak %20-30 unun antikonvülzan ilaçlara yanıt vermediği ifade edilmektedir. İlaç tedavisi ile nöbet kontrolünün saglanamadığı durumlarda uygun hastalarda cerrahi ile nöbet kontrolünün sağlanması gerektiği belirtilmiştir (25) İlaçla Tedavi Epilepside ilaç tedavisi epilepsiye yol açan nedenin ortadan kaldırılmasından çok, nöbetlerin kontrolü ve nöbetlerin baskılanması şeklindedir. AEİ ler, epileptojenezis

31 20 boyunca beyin dokusunda gelişmiş olan kronik hipereksitabiliteyi azaltır ve patolojik hücreler üzerinde inhibisyonu arttırarak epileptik nöbetin ortaya çıkmasını önler. Bu nedenle antikonvulzif tedavi nöbetler üzerine etkilidir (26). Epilepside medikal tedavide amaç hastalarda, en düşük doz en az yan etki ile nöbet kontrolü sağlayabilmektir. Yeni tanı konmuş epilepsi hastalarında antiepileptik tedaviye başlanırken, tedaviye monoterapi ile başlanması gerektiği belirtilmektedir. Monoterapi ile epilepsi hastalarında yaklaşık %60-70 oranında başarılı bir nöbet kontrolü sağlanabildiği bildirilmektedir. Başlangıçta monoterapiyle başlanarak ve dozun da yavaş yavaş artırılması, daha sonra gerekli görülürse ek ilaçlar eklenmesi gerektiği belirtilmektedir (27). AEİ kullanan epilepsi hastalarının %60 kadarında çok iyi nöbet kontrolü sağlanırken, %40 kadarında erken ve yeterli dozda AEİ ye rağmen tedaviye direnç gözlendiği bildirilmektedir. Bazı AEİ ler epilepsi dışında SSS hastalıklarının tedavisinde de kullanılmaktadır. Bipolar bozukluk ve manik depresyon kontrolünde tek başlarına veya tedaviye eklenerek kombinasyonlar şeklinde kullanılabilmektedirler (11). Bu derlemede AEİ ler; klasik AEİ, yeni AEİ ve diğer AEİ ler olarak gruplandırılmıştır Klasik Antiepileptikler Klasik AEİ ler 7 gruba ayrılırlar; a) Fenitoin ve benzerleri b) Fenobarbital ve türevleri c) Karbamazepin ve türevleri d) Süksinimidler e) Sodyum valproat f) Oksazolidindion lar g) Antiepileptik benzodiazepinler dir.

32 21 A) FENİTOİN VE BENZERLERİ Fenitoin (PHT) belirgin derecede sedasyon yapmaksızın antiepileptik etki oluşturan selektif bir ilaçtır (28, 29). Yetişkinlerin tedavisinde ilk tercih edilecekler arasındadır (14). Sodyum tuzu (sodyum fenitoin) ilaç olarak kullanılır (28). Etki Mekanizması: PHT antiepileptik etkisi selektif olmasına karşın, nöron düzeyindeki etkisi selektif değildir. Özellikle sinir membranındaki Na + kanallarında inhibisyona neden olur. SSS deki ve periferdeki bütün nöronnlarda membran stabilizasyonu yapar ve stimülasyon eşiğini yükseltir. Sinaptik aşırımı inhibe eder. Deşerjların primer odaktan SSS nin normal bölgelerine yayılmasını inhibe ederek epileptik nöbet oluşmasını önlerler (11, 28). Tedavide Kullanımı: Basit ya da kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerini ve jeneralize konvülziyonları önleme tedavisinde kullanıldığı gibi ayrıca statusların (devamlı nöbet) tedavisinde de etkin bir ilaçtır (9, 28). Okul çağındaki çocuklarda ve erişkinlerde grand mal epilepsiye ( bilinç kaybının yanı sıra yaygın konvülsiyonlarla belirgin nöbet) karşı en fazla tercih edilen antiepileptiktir (11, 26). Ancak primer absans ve miyoklonik tipte epilepsi nöbetlerinin tedavisinde kullanılmaz hatta hastaların bu ilaçla tedavi edilmeleri nöbetleri ağırlaştırabilir (9, 14). Farmakokinetik Özellikleri: Gastrointestinal absorpsiyonu yavaştır ancak emildikten sonra dokulara hızla dağılır ve beyinde yüksek konsantrasyona ulaşır. Absorbsiyon hızı bireysel farklılık gösterir (11, 14). Ağız yolundan alındıktan 8 saat sonra plazmadaki konsantrasyonu doruğa erişir (30). Alınan dozun yarıdan fazlası karaciğer mikrozamal enzimleri tarafından parahidroksilasyon ile metabolize olmakta ve buda daha sonra glukronik asit ile konjuge olup böbreklerden idrara ve kısmen de karaciğerden safraya itrah edilirler (4, 28). PHT herhangi bir özel bölgede birikmeksizin tüm vücut sıvılarına dağılır. Dağılım hacmi litre/kg dır (26). Düşük dozda yarılanma ömrü 24 saattir ancak yüksek dozlarda hidroksilasyon sistemi doygunluğa ulaştığı için yarılanma ömrü uzar. Bu nedenle ilaç dozunda küçük artışlar ilacın plazma konsantrasyonun da büyük artışlara sebep olup toksik etkilere neden olabilir (14). PHT in en önemli farmakokinetik özellikleri, serum proteinine yüksek oranda bağlanması (%85-90), eliminasyon kinetiğinin lineer olmaması ve alınan miktarın

33 22 yaklaşık %90 ının CYP2C9 ve %10 unun ise CYP2C19 izoenzimleri tarafından metabolize edilmesidir. Plazma proteinlerine bağlanma açısından da bireysel değişkenlik fazladır. Karaciğer ve böbrek hastalıkları ve ileri yaş gibi hipoalbüminemi oluşturabilecek durumlar ilacın plazma proteinlerine bağlanmasını azaltır. PHT ağız yolundan uygulandığında 4-12 saat içinde tepe plazma düzeyine ulaşmaktadır. Tedaviye başladıktan sonra plazmada kararlı duruma ulaşması 7-21 gün sürer (9). Tedavi Dozu: PHT in günlük idame dozu yetişkinde mg, çocuklarda 4-8 mg/kg dır (28). Tedavi plazma düzeyi µg/ml arasındadır. Ağızdan veya intravenöz (i.v.) yoldan yükleme doz verilebilir ama bu status epileptikus için tercih edilen bir yöntemdir (4, 30). Parenteral verilişler sadece i.v. yoldan yapılır. Veriliş sırasında kalpte depresyon yapabilir, bu sebeple yavaş injekte edilmelidir. İnjeksiyon elektrokardiogram ve kan basıncı kontrolü altında yapılmalıdır. Nöbetler geçmediği takdirde 15 dakikada bir mg lık dozlarla toplam doz 1000 mg olana kadar tekrarlanabilir. PHT nin intramüsküler enjekte edilirse absorbsiyonu çok yavaş olur bu yüzden tavsiye edilmez (28). Yan Etkileri: 1. Nörolojik Belirtiler: En sık nistagmus, ataksi, dizartri ve disknezi (istemsiz ve tekrarlı vücut hareketleriyle sonuçlanan nörolojik rahatsızlık) belirtileri ortaya çıkar (31). Bunlarla birlikte tremor, uykusuzluk ve sinirlilik hali de görülebilir. Plazma konsantrasyon değeri 40 mikrogram/ml nin üstü olunca deliryum ve koma gözlenebilir (28, 32). Ayrıca ögrenme güçlüğü, davranış değişikliğine neden olabilir (31). 2. Gingiva hipertrofisi: PHT kullanan hastaların %30 nda gingiva hipertrofisi gözlenir. Çocuklarda daha fazla görülür. Uygulamanın ilk 6 ayında ortaya çıkar ve gingivanın bağ dokusunda kolajen metabolizmasının bozulmasıyla diş eti kanamalarına neden olur. Başlangıçta C vitamini eksikliğinden sanılan bu durumun onunla alakalı olmadığı tespit edilmiş. PHT in az miktar tükrük bezlerinde salgılandığı ve tedavi boyunca da ilaca devamlı maruz kalmakla hipertrofi arasında bağ kurulmuştur. 3. Alerjik Belirtiler: Tedavinin ilk on günü içinde belirirler. Döküntü oluşunca ilacın kesilmesi ve değiştirilmesi gerekir. Bazen cilt döküntüsüne ateş, eozinofili eşlik edebilir.

34 23 4. Hematolojik Bozukluklar: Uzun süre PHT alan hastalarda folik asit eksikliği olur ve makrositoz anemiye neden olur. Bu en az beş senedir PHT tedavisi almakta olan hastalarda görülür (28). 5. Vitamin Eksikliği: B12 vitamin eksikliğinden dolayı megablastik anemi görülebilir (14). Uzun süre PHT tedavisi gören çocuklarda raşitizm ve yetişkinlerde osteomalasi gelişebilir. Bağırsaklardan kalsiyum ve fosfor emiliminde azalma görülür (31). 6. Mide bozukluğu: PHT fazla kalevi olan sodyum tuzu şeklinde kullanıldığından mideyi tahriş eder. Bulantı, kusma, akut karın krizine neden olabilir. 7. Diğer Yan Etkiler: Uzun süre kullanımda hirsutizm görülür (28). İnsülin salınımının baskılanması sonucu hiperglisemi ve glukozüri gelişebilir (14). Teratojenitesi: Teratojenik etkiski vardır. Gebeliğin ilk üç ayında bu ilacı kullananların malformasyonlu bebek doğurma riski artar. İlaç Etkileşimleri: PHT karaciğerdeki sitokrom P450 sisteminin etkisini arttırarak diğer antiepileptiklerin, antikoagülanların, oral kontraseptiflerin, kinidin, doksisiklin, siklosporin, meksiletin, metadon ve levodopanın metabolizmasını arttırır. Kloramfenikol, simetidin, sulfonamidler ve izoniazid, PHT nin karaciğerdeki mikrozamal yıkımın engellerler. Kronik olarak kullanıldıklarında bu ilaçlar PHT in plazma düzeyini yükseltirler. Karbamazepin (CBZ) ise PHTin metabolizmasını arttırarak, plazma konsantrasyonunu azaltır (14). PHT türevi diğer ilaçlar ise Mefenitoin, Etotoin ve Fenasemid dir. ABD de piyasaya sunulmuştur ve sınırlı olarak kullanılırlar. Mefenitoin heterosiklil halkanın 3 pozisyonunda metil grubuna sahitir ve 5 pozisyonundaki fenil gruplarından biri etil grubu ile yer değiştirmiştir. Etotoin heterosiiklik halkanın 3 pozisyonunda bir etol grubuna sahiptir ve 5 pozisyonunda yalnız bir fenil grubu vardır. PHT gibi Mefenitoin ve etotoin jeneralize tonik-klonik nöbetlere ve parsiyel nöbetlere karşı daha etkilidir. Ama bunların etkinliğini belgeleyen klinik bir çalışma yoktur. Fenosemid ise; parsiyel nöbetlerde son çare olarak düşünülecek toksik bir ilaçtır (4). Dozla bağlantılı etkiler psikoz ve depresif reaksiyonlar gibi davranış değişkenliklerini içermektedir (30).

35 24 B) FENOBARBİTAL VE TÜREVLERİ Barbitüratların hepsi yeterli dozda verildiklerinde antikonvülsan etki yapar. Bunlardan uzun etki süreli olanları; - Fenobarbital (PB), - Primidon, - Mefobarbital ve - Barbeksalon dur. FENOBARBİTAL (PB) PB en eski ve en etkili kullanılan antikonvülzanlardandır. Uzun zaman en güvenilir antiepileptik olarak kullanılsa da sedasyon yapıcı etkisinden dolayı kullanımı sınırlıdır (29). Geniş etki spektrumu, uzun yarı ömrü, liner farmakokinetiği ve ucuz olmasıda üstünlükleri arasındadır (30). PB benzeri diğer ilaçlar ise primidon mefobarbital ve barbeksalon dur (28). Etki Mekanizması: Antiepileptik etkisini asandan retiküler aktive edici sistem (ARAS) üzerindeki depresör etkisine ve bunun sonucu oluşan sedatif ile primer odaktan çıkan deşerjların beyinde yayılmasını önleyerek epileptik nöbetleri bloke eder. Elektriksel deşarjlara karşı stimülasyon eşiğini yükseltir. GABA aktvitesini arttırıp glutamat aktivitesini azalttığı ve sinir hücrelerinde Ca +2 kanallarını bloke ederek hücre içine Ca +2 girişinin de bloke ettiği düşünülmektedir (11, 28). Tedavide Kullanımı: Parsiyel nöbetler ile jeeralize tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde kullanılır. Basit parsiyel nöbetlerin %50 sini kontrol edebilir fakat kompleks nöbetlerde aynı derecede etkili değildirler (14). Bebeklerde ve okul öncesi çocuklarda grand mal epilepisiye karşı kullanılır. PHT e göre daha kolay tolere edildiğinden çocuklarda tercih edilir (11).Absans nöbetlere karşı kullanılmaz (28). Farmakokinetik Özellikleri: Ağızdan alındıktan sonra emilimi tama yakındır; ancak emilim hızı değişkendir. PB % oranında plazma proteinlerine bağlanır. Oral kullanıldıktan sonra 2-3 saat içerisinde plazmada doruk seviyesine ulaşır. Erişkinde

36 25 eliminasyon yarılanma süresi saat, çocuklarda ise saattir. Verilen dozun üçte bir oranındaki kısmı, hepatik CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2E1 enzimleriyle metabolize edilir. Verilen dozun %20-25 kadarı da değişmemiş ilaç olarak renal yoldan atılır. Tedavi Dozu: Plazma tedavi konsantrasyonları µg/ml dolayındadır. Erişkinde günlük idame dozu mg, çocukta 2-6 mg/kg dır (9). Yan etkileri: PB belli başlı yan etkileri; uyuşukluk, baş dönmesi, sedasyon, ataksi, nistagmus, vertigo, akut psikotik ataklar, bulantı, kusma, ciltte döküntü, hiperaktivite, uzun dönemde folik asit, D ve K vitaminlerinde eksiklik, raşitizm, osteomalasi, aplastik anemi ve agranülositoz şeklinde ortaya çıkabilir (28, 31). Bebeklerde ve küçük çocuklarda uzun süre verildiğinde zeka ve diğer kognitif fonksiyonların gelişmesini bozabilir. Teratojenite: Annesi hamilelikte PB almış yenidoğanlarda K vitamini eksikliğine bağlı kanamalar gelişebilmektedir (9). İlaç Etkileşimleri: PB karaciğer P450 sitokrom enzimleri üzerinde güçlü indükleyici etki yaptığında, birlikte kullanılan diğer bazı ilaçların etkinliğini azaltır (28). Bu ilaç sedatif etkili diğer ilaçlarla aditif farmakokinetik etkileşme gösterir. PB enzim indüksiyonu ile PHT in metabolizmasını arttırabilir ve serum düzeyini düşürebilir (30). PRİMİDON PB nin üre karbonu üzerindeki oksijenin yerine iki hidrojen gelmesiyle oluşan dezoksi türevidir (28). Tedavide Kullanımı: Basit parsiyel, kompleks parsiyel ve jeneralize tonik klonik nöbetlerde etkilidir (9). Farmakokinetik Özellikleri: Pirimidon karaciğerde metabolize edilir. Tek bir dozdan sonra tepe plazma konsantrasyonuna 2-5 saat sonra ulaşır. Proteine bağlanma oranı düşüktür. Total plazma düzeyinin %80 ini bağlanmamış pirimidon oluşturur (9). Pirimidonun yaklaşık %20-25 i PB ye dönüşür ve 4-5 günlük tedaviden sonra kandaki

37 26 PB düzeyi yükselir (11). Pirimidon un yarılanma ömrü saat dolayında olup, ortalama 12 saattir ve metabolitlerine göre daha kısa yarılanma ömrüne sahiptir (9). Tedavi Dozu: Primidon, PB yerine veya onunla ya da PHT ile birlikte kullaılabilir. Erişkinlerde günde mg dozunda günde 2 kez verililr (28). Yan etkileri: Yan tesirleri PB ye benzer. Tedavinin başlangıcında ondan daha fazla sedasyon ve baş dönmesi yapar. MEFOBARBİTAL N-metilfenobarbital dir. Vücutta PB ye dönüşür ve etkinliği bu şekilde kazanır. Midebarsak kanalından kısmen absorbe edillir. PB ye göre bir üstünlüğü yoktur. BARBEKSALON PB levopropilhekserin ile yaptığı tuz şeklidir. PB in kullanıldığı yerlerde günde mg dozunda kullanılır (28). C) KARBAMAZEPİN VE TÜREVLERİ Dibenzazepin türevleri antiepileptiklerdir. Bu grubun üyeleri; CBZ ve okskarbazepindir (OXC). Bu bileşikler trisiklik antidepresan ilaçlar olmalarına rağmen antiepileptik kullanımları da yaygındır (29). KARBAMAZEPİN (CBZ) Etki Mekanizması: CBZ nin etki mekanizması PHT e benzer. Onun gibi CBZ de elektroşoka bağlı ekstansör kasılmasını bloke eder. Yapılan çalışmalarda CBZ nin de PHT gibi terapötik konsantrasyonlarda Na +1 kanallarını bloke ettiğini ve nöron kültürlerinde yüksek frekanslı tekrarlayan ateşlemeleri inhibe ettiği gözlenmiştir (4). Tedavide Kullanımı: İlk olarak trigeminal nevralji tedavisinde kullanılmaktayken daha sonra epilepsi tedavisinde kullanıma girmiştir (31). Absans tutarıkları ve myoklonik tutarıkları hariç bütün tutarık tiplerine karşı kullanılmaktadır (28). Etkinliği PHT den daha düşüktür. Ancak yan etkilerinin azlığı ve eliminasyonun bireyden bireye değişmemesinden dolayı PHT e tercih edilirler (11).

38 27 Farmakokinetik Özellikleri: Emilimi ağızdan alındıktan sonra yavaş ve kararsız olarak gerçekleşir. Lipitlerde çözünürlüğü yüksektir ve dokulara hızlı geçer. %75-80 oranında plazma proteinlerine bağlanmakta olup, plazma tepe konsantrasyonuna 4-8 saatte ulaşmaktadır (9). Karaciğerde CBZ, epoksit türevine oksitlenir ve buda ana bileşiğin etkinliğini gösterir (28). CBZ, karaciğer mikrozomal enzimlerini indükleyerek bu enzimlerle metabolize olan safra asitleri, kolesterol, diğer lipidler, bilirubin, pek çok diğer endojen molekül ve eksojen ilaçların metabolizmasında değişlikliklere neden olmaktadır. Karaciğerin mikrozomal enzimlerinin aktivasyonuyla hiperlipidemiye yol açmaktadır (33). Tek bir dozdan sonra eliminasyon yarılanma ömrü saattir, fakat tedavi sırasında tekrarlanan dozlarla bu değer birkaç hafta içinde saate iner. Bunun nedeni, hepatik mikrozomal enzimler üzerine otoindüksiyon yaparak kendi metabolizmasını artırmasıdır. Metabolizması karaciğerdeki P450 enzim ailesinden CYP3A4, CYP2C9 ve CYP1A2 tarafından gerçekleştirilir. Tedavi başlandıktan sonra kararlı duruma ulaşma zamanı 10 gün kadardır (9). Tedavi Dozu: CBZ nin günlük dozu mg dır. Çocuklarda mg/kg dozunda kullanılır. Yan tesir insidensini azaltmak için tedavi başlatılırken ilk olarak 200mg dozunda başlanıp daha sonraki günlerde de her gün 200 mg arttırarak tedavi uygulanır. Optimal etkisini 6-8 µg /ml lik plazma konsantrasyonuna eriştiğinde oluşturur (28). Yan Etki: Sık yan tesir yapan bir ilaçtır. CBZ de görülen en sık tesirler şöyledir; 1. Gastrointestinal bozukluklar: İrritan etkisiyle bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, iştahsızlık görülebilir. 2. Nörolojik bozukluklar: Uyuşukluk, sersemlik, ataksi, diplopi ve nistagmus yapabilir. Yaşlı hastalarda uzun süre kullanıldığında mental ve fiziksel dürtülerde yavaşlama yapabilir. 3. Antikolinerjik etkiler: İmipramine yapıca çok benzediği için ağızda kuruluk, midriyazis, yakın görmede bozulma ve idrar retansiyonu yapabilir. 4. Alerjik cilt bozuklukları: Tipik bir döküntüye neden olabilir.