Bilimsel Dosya. Günde 2 kez 1 tablet

Transkript

1 Bilimsel Dosya Günde 2 kez 1 tablet

2 Editörden Coralan Servier Araflt rma taraf ndan keflfedilen ve gelifltirilen yeni bir anti-iskemik ve antianginal ajand r. Kronik stabil angina tedavisinde büyük bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Coralan kalp h z n spesifik olarak düflüren yeni bir ilaç yaratmay ve kardiyovasküler hastal kta klinik yarar sa lamay amaçlayan uzun araflt rmalar n sonucudur. Kalp h z n n azalt lmas n n stabil angina tedavisi için etkin bir strateji oldu u genifl biçimde gösterilmifltir ve bu durumda kullan lan birçok ajan n kalp h z n azalt c etkileri vard r. laveten, son birkaç on y l içinde, bir tedavi stratejisi olarak kalp h z n n düflürülmesine çok ilgi duyulmufl ama yeni tedavi ajanlar n n keflfedilmemesi bu kalp parametresinin kontrolünde bir geliflme olmas n engellemifltir. Coralan kalp h z n n azalt lmas nda yeni bir stratejiyi temsil etmektedir: bu ajan kalp h z n n oluflturulmas n n merkezinde, pacemaker aktivitesi düzeyinde etki göstermektedir. Sinüs nodu aktivitesinin anlafl lmas ndaki son ilerlemeler ve kalp h z n n üretilmesinde I f ak m n n rolünün kritik öneminin keflfi Coralan n gelifltirilmesine büyük katk da bulunmufltur. Coralan selektif ve spesifik olarak I f ak m n inhibe ederek izole olarak kalp h z n n azalmas n sa lamaktad r. I f ak m inhibisyonu pacemaker aktivitesinin kontrolünde majör bir ilerlemeyi temsil etmekte olup Coralan ilk kez kalp h z n izole bir flekilde azaltma yetene i olan ve ayn zamanda büyük bir hasta say s nda etkili ve iyi tolere edilen bir ajand r. Bu broflür sinüs nodunun aktivitesinden Coralan taraf ndan I f ak m inhibisyonuna kadar, bu yeni farmakolojik kavram tümüyle gözden geçirmektedir. Ayr ca, I f ak m inhibisyonunun sonuçlar n n bütün ayr nt lar kardiyak etkiler üzerine özellikle odaklanarak gözden geçirilecektir çünkü kardiyak fonksiyonun korunmas ve efora kardiyak adaptasyon Coralan n bafll ca avantajlar ndan biridir. Son olarak, 5 i aflk n stabil anginal hastay içeren genifl Coralan klinik program n n ana sonuçlar sunulacakt r. Sonuçlar stabil angina tedavisinde I f ak m inhibisyonunun etkinli ini ve tolerabilitesini aç kça göstermektedir. T pta ilerleme, özellikle yeni mekanizmalar n ve tedavi alternatiflerinin araflt r lmas yla ilgili oldu unda, güçtür. Broflürdeki bilgiler flimdi Coralan ortaya ç karm fl olan büyük ve çetin bir araflt rma program n n sonuçlar d r. Bilimsel Dosya 1

3

4 çindekiler Sayfa K saca Coralan...5 Bölüm 1 Stabil angina...7 Epidemiyoloji...7 Kardiyovasküler bir risk faktörü olarak kalp h z...8 Bir tedavi hedefi olarak kalp h z...1 Bölüm 2 Bölüm 3 Bölüm 4 Coralan n etki mekanizmas...13 Kardiyak elektrofizyoloji - temel noktalar...13 I f ak m : kalp h z n n temel belirleyicisi...15 Coralan ile selektif I f ak m inhibisyonu...17 Coralan ile izole olarak kalp h z nda azalma...2 Coralan n farmakokinetik ve farmakodinamik profili...21 Molekülün tan m...21 Fizikokimyasal ve farmasötik özellikler...21 Farmakokinetik özellikler...21 Coralan n Farmakolojisi...23 Coralan n hemodinamik özellikleri...23 Coralan n anti-iskemik özellikleri...25 Coralan n elektrofizyolojik özellikleri...27 Bölüm 5 Bölüm 6 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar...29 Coralan n anti-iskemik ve antianginal etkinli i...3 Coralan n etkinli inin s k reçetelenen tedavilerle karfl laflt r lmas...34 Uzun dönemli tedavide Coralan n klinik etkinli i...39 Coralan n optimal tolerabilitesi...41 Coralan n klinik kabul edilebilirli i...41 Coralan n klinik tolerabilitesi...41 Coralan n kardiyak tolerabilitesi...42 Bölüm 7 Coralan Uygulamas...43 Bölüm 8 S k sorulan sorular...45 Bilimsel Dosya 3

5

6 K saca Coralan ÖZET K saca Coralan Epidemiyoloji Coralan sinüs nodundaki I f ak m n n ilk selektif ve spesifik inhibitörüdür. Bu nedenle kardiyovasküler hastal klar n tedavisi için tam bir yenili i temsil etmektedir. Coralan, flimdiye dek stabil anginada yürütülmüfl olan en büyük klinik program çerçevesinde Servier Araflt rma taraf ndan keflfedilmifl ve gelifltirilmifltir. Coralan ile I f ak m inhibisyonunun sonucu izole olarak kalp h z nda azalmad r ki bu, miyokard n oksijen dengesine katk da bulunmaktad r. Bunun bir sonucu olarak, Coralan mükemmel bir tolerabilite profiliyle beraber güçlü anti-iskemik ve antianginal etkinlik göstermektedir. Etki Mekanizmas Coralan yeni bir tedavi s n f açmaktad r: I f ak m inhibitörleri Coralan stabil anginan n tedavisinde yeni bir yol açmaktad r. Coralan pacemaker nodundaki sinoatrial hücrelerin membran nda bulunan f-kanallar na spesifik olarak ba lanan ilk ajand r. Pacemaker nodundaki farkl elektrik ak mlar n n aktivitesi, miyokard kontraksiyonlar n tetikleyen aksiyon potansiyelinin üretilmesinden sorumludur. Bu ak mlar aras nda I f ak m diyastolik depolarizasyon faz ndan ve dolay s yla kalp h z ndan sorumludur. Coralan spesifik olarak f-kanallar na ba lan r ve selektif olarak I f ak m n inhibe eder. Böylece Coralan, Sinüs nodunun aksiyon potansiyelinin depolarizasyon faz n azaltmakta ve sonuç olarak da kalp h z n azaltmaktad r. Coralan n etki biçimindeki yenilik, mevcut tedavilerden ana fark n oluflturan kalp h z n n üretiminin merkezi üzerindeki spesifik etkisidir. Farmakokinetik Farmakoloji Kapsaml farmakokinetik ve farmakodinamik özellikler Coralan molekülü kardiyolojide halen kullan lmakta olan benzosiklobütana bir azapentan zinciriyle ba lanm fl bir benzazepinon parças ndan oluflan ürünlerden farkl d r. laveten, Coralan S-enantiyomerine karfl l k gelmektedir. Coralan gastrointestinal yoldan h zla absorbe olur ve plazma proteinlerine orta düzeyde ba lan r. Coralan n yar -ömrü, kronik uygulama alt nda birikme olmadan kanda sabit bir Coralan konsantrasyonunun sürdürülmesine olanak tan maktad r. Etkinlik Coralan kardiyak fonsiyonu korurken izole olarak kalp h z nda azalma sa lar I f ak m n selektif olarak inhibe eden benzersiz etki mekanizmas yla, Coralan n kalp h z n etkin biçimde düflürdü ü ve sonuç olarak miyokard n oksijen tüketimini azaltt genifl biçimde gösterilmifltir. Coralan ayn zamanda sol ventrikül dolum zaman üzerindeki kombine etkisiyle miyokard n kan ak m nda art fl sa lamakta ve egzersizdeki koroner adaptasyonu düzeltmektedir. laveten, iskemik hastal klar n geliflimi göz önüne al nd nda Coralan n miyokard n kontraktilitesini korumas, majör potansiyel yararlar temsil etmektedir. Bunun ötesinde, Coralan n kardiyak tolerabilitesi genifl biçimde de erlendirilmifltir. Kalp h z n n yavafllamas ndan kaynaklanan fizyolojik QT uzamas n n yan s ra, Coralan n QTc yi korudu u kan tlanm fl olup bu, Coralan n optimal kardiyak tolerabilitesini do rulamaktad r. Tolerabilite Uygulama Bilimsel Dosya 5 SSS

7 K saca Coralan Coralan koroner hastalarda etkilidir ve iyi tolere edilmektedir Coralan n klinik geliflim program bütün dünyada 5 i aflk n hastay içermektedir. Bu program yeni antianginal ajanlar n gelifltirilmesi ile ilgili uluslararas k lavuzlar n flartlar n karfl lamaktad r. Bu klinik program s ras nda, Coralan n majör anti-iskemik ve antianginal etkinli ine ve optimal tolerabilitesine iliflkin kan tlar elde edilmifltir. lk olarak, plasebo karfl s nda, Coralan optimal tolerabilite profiliyle beraber anlaml anti-iskemik ve antianginal etkinlik göstermifltir. Bu sonuçlar, antianginal tedavilerle karfl laflt rmaya yönelik ileri araflt rmalar n yap lmas na öncülük etmifltir. Beta-blokerler karfl s nda ve kalsiyum kanal antagonistleri karfl s nda, Coralan n iskeminin elektriksel bulgular n geciktirmede ve angina semptomlar n azaltmada çok etkili oldu u gösterilmifltir. Coralan n kabul edilebilirli i, özellikle mevcut tedavilerle karfl laflt r ld nda optimaldir. Son olarak, uzun dönemli bir çal flmada Coralan n uzun dönemde majör etkinli ini sürdürdü ü ve tolerans kazan lmad gösterilmifltir. Klinik geliflimi s ras nda, Coralan n negatif inotropik etkiler, cinsel bozukluklar, rebound fenomeni veya bronkokonstriksiyon gibi halen reçetelenen antianginal ajanlar n s k gözlemlenen yan etkilerine sahip olmad gösterilmifltir. 6 Bilimsel Dosya

8 Stabil angina Stabil angina Epidemiyoloji Angina pektoris prevalans iyi bilinmemektedir ve mevcut rakamlar n ço u y llar öncesi aittir. Avrupa Kardiyoloji Derne inin yak n zamandaki bir incelemesine göre, 1 angina pektoris prevalans n n yafl aras ndaki erkeklerde %2 ile %5 aras nda oldu u ve yafl aras ndaki erkeklerde %11 ile %2 aras nda oldu u tahmin edilmifltir. Ayn yafltaki kad nlara bak ld nda prevalans belirgin ölçüde düflük olup s ras yla %.5 ile %1 ve %1 ile %14 aras ndad r. Söz konusu bulgular belirli bir yafltaki angina epidemiyolojisinin iki temel özelli ini vurgulamaktad r: (i) angina prevalans kad nlara göre erkeklerde çok daha yüksektir (85 yafl n üstündekiler d fl nda); ve (ii) angina prevalans 4 yafl n üstünde büyük art fl göstermektedir (fiekil 1). 2 Birçok kardiyovasküler hastal kta oldu u gibi, angina prevalans yaflla birlikte anlaml ölçüde artmaktad r ve yafll popülasyonda art fl oldukça anginal hastalar n toplam say s da artmaktad r. ngiltere de 2 milyonu aflk n kiflide angina yak nmas oldu u tahmin edilmektedir. Son yap lan çal flmalar endüstrileflmifl ülkelerde stabil anginan n epidemiyolojisindeki majör bir de iflimi vurgulamaktad r: koruyucu önlemler, prognoz ve akut koroner olaylardan sonraki sa kal mda sa lanan ilerlemeler göz önüne al nd nda hastal k yükünün daha yafll hasta gruplar na do ru kayd görülmektedir. Bu, yak n zamana ait istatistiklerle do rulanm flt r. Britanya da ngiltere ve Galler de 1981/2 ve 1991/2 dönemlerinde gerçeklefltirilen iki angina prevalans araflt rmas 3 angina pektoris prevalans nda yafl na göre 75 yafl ve üstünde toplamda %6 l k bir art fl oldu unu ve 75 yafl veya üstündeki hastalarda prevalans n iki say m aras ndaki 1 Farmakoloji Farmakokinetik Etki Mekanizmas EP DEM YOLOJ ABD + ilk 5 s radaki Avrupa ülkesinde (Fransa, Almanya, talya, spanya, ngiltere) tahmin edilen toplam stabil angina prevalans (%) Tolerabilite Etkinlik Yafl (y) Uygulama fiekil 1. Stabil angina prevalans. 2 Bilimsel Dosya 7 SSS

9 Stabil angina y lda neredeyse iki kat na ç kt n göstermifltir (fiekil 2, 3). Anginan n yaflam kalitesinin bütün boyutlar n etkiledi i Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) çal flmas n n klasik bir analiziyle gösterilmifltir. 4 Hastalar n yar dan fazlas nda, angina semptomlar n n fliddeti, hastalar n günlük aktivitelerini ciddi biçimde k s tlamakta ve ço unlukla erken emeklili e yol açmaktad r. Angina ayn zamanda bir akut koroner olay takiben oluflabilmektedir: Framingham verilerine göre bir akut miyokard enfarktüsünden sonra sa kalan hastalar n ortalama yar s nda rezidüel angina bulundu u hesap edilmifltir. Kardiyovasküler bir risk faktörü olarak kalp h z fiimdi birkaç on y ld r koroner arter hastal ve hipertansiyonlu hastalarda kalp h z ile mortalite aras nda önemli bir ba lant n n oldu unu klinik lk 5 s radaki Avrupa ülkesinde prevalans (%) (Fransa, Almanya, talya, spanya, ngiltere) < ve üstü Yafl (y) fiekil 2. Avrupa da stabil angina prevalans. 2 Ülke ABD Prevalans (x1) Prevalans (%) Fransa Prevalans (x1) Prevalans (%) Almanya Prevalans (x1) Prevalans (%) talya Prevalans (x1) Prevalans (%) spanya Prevalans (x1) Prevalans (%) ngiltere Prevalans (x1) Prevalans (%) ABD ve ilk befl Avrupa pazar nda yafla göre stabil angina prevalans, 22 Yafl gruplar < Total Toplam ABD ve ilk befl Avrupa pazar Prevalans (x1) Prevalans (%) fiekil 3. Ülkelere göre angina prevalans. 2 Kaynak: Author s research & analysis Datamonitor epidemiology - Reuters Business Insight 8 Bilimsel Dosya

10 Stabil angina Çeflitli nedenlere ba l mortalite Toplam mortalite Koroner kalp hastal fiekil 4. Göteborg Primer Korunma Çal flmas na giriflte kalp h z n n bir fonksiyonu olarak 11.8 y ll k ortalama takip süresince çeflitli nedenlere ba l mortalite insidans. 6 EP DEM YOLOJ nsidans (%) Etki Mekanizmas Kalp h z (vuru/dakika) Farmakokinetik veriler göstermektedir ve genel popülasyonda da benzer bir e ilimin var oldu u düflünülmektedir. 5 fiimdi kalp h z n n kardiyovasküler morbidite ve mortalite geliflmesiyle prospektif bir iliflkisini destekleyen ikna edici kan tlar bulunmaktad r. Büyük epidemiyolojik çal flmalarda, özellikle Framingham Çal flmas nda ve Göteborg Çal flmas nda kalp h z n n prediktif gücü gözlemlenmifltir (fiekil 4). 6 Bunlar ayr ca ani kalp ölümü ile kalp h z n n kal c biçimde yüksek olmas aras nda ikna edici bir ba lant n n bulundu unu iflaret etmektedir. 7 Diaz ve meslektafllar yak n zamandaki bir makalede, 15 y l süreyle izlenen büyük bir hasta kohortunda toplam kardiyovasküler mortalite için istirahattaki kalp h z n n önemini aç kça gösteren kan tlar sunmufllard r. 8 Söz konusu veriler istirahattaki kalp h z daha yüksek olan hastalarda bütün nedenlere ba l mortalite veya Farmakoloji 1. Genel mortalite için ayarlanm fl sa kal m e rileri Kardiyovasküler mortalite için ayarlanm fl sa kal m e rileri 1. Etkinlik Kümülatif sa kal m Kalp h z < 62 at m/dak > 83 at m/dak Çal flmaya Al nma Sonras Süre (y l) fiekil 5. Yafl, cinsiyet, hipertansiyon, diabetes mellitus, sigara, klinik olarak anlaml koroner damar hastal, ejeksiyon fraksiyonu, bofl zaman ve e lence aktiviteleri, antitrombosit, diüretik, beta-blokerler ve lipid düflürücü ilaçlarla tedavi için ayarlama yap lm flt r. 8 Kümülatif sa kal m Kalp h z < 62 at m/dak > 83 at m/dak Çal flmaya Al nma Sonras Süre (y l) Tolerabilite Uygulama Bilimsel Dosya 9 SSS

11 Stabil angina Göreceli risk Relatif ölüm riskleri Herhangi bir nedene ba l ölüm MI nedeniyle ani olmayan ölüm MI nedeniyle ani ölüm. < >75 (y) fiekil 6. stirahattaki kalp h z kuintiline (beflte birlik dilim) göre miyokard enfarktüsüden ani olmayan ve ani ölüm ve her hangi bir nedene ba l ölüm için relatif riskler. 9 kardiyovasküler morbidite için riskin anlaml ölçüde daha yüksek oldu unu göstermektedir (fiekil 5). Jouven in öncülü ündeki baflka bir ekip de yak n zamanda, yaln zca kalp hastal olan popülasyonda de il, sa l kl görünen popülasyonda da bir ölüm prediktörü olarak istirahattaki kalp h z n n etkisinin oldu unu göstermifltir. Bu araflt rmac lar istirahattaki yüksek kalp h z n n görünürde sa l kl bir popülasyonda ani ölümle güçlü bir korelasyona sahip oldu unu aç kça göstermifllerdir (fiekil 6). 9 fiimdiye dek, kalp h z n n düflürülmesinin insanlardaki etkisi esasen, akut miyokard enfarktüsünden sonra sa kalanlarda yap lan beta bloker çal flmalar nda veya konjestif kalp yetmezli i olan hastalarda retrospektif analizler kullan larak de erlendirilmifltir. Her iki klinik durumda, beta bloker tedavisi sadece bafllang çtaki kalp h z yüksek olan hastalarda etkili olmufl ve kalp h z düflük olanlarda pek etkili olmam flt r. Miyokard enfarktüsü geçirmifl hastalarda non-dihidropiridin kalsiyum antagonistlerinin de sempatik sinir sistemi ve kalp h z üzerindeki etkileri nedeniyle kardiyovasküler mortalite üzerinde pozitif bir etkilerinin oldu u bulunmufltur. Kalp h z n art ran di er kalsiyum antagonistleri için, en az ndan sol ventrikül fonksiyonu normal olan hastalarda, mortalite art fl yönünden bir e ilim vard r. Ancak, bu çal flmalarda kullan lan bütün farmakolojik ajanlar n kalp h z n kontrol etmenin ötesinde farkl etkileri vard r. Bu etkiler izole olarak kalp h z n azaltman n yararlar n dengeleyerek azaltabilir. Bu anlamda, Coralan çal flmalar izole olarak kalp h z n n azalt lmas n n yararlar na iliflkin çok faydal bilgiler sa layacakt r. Bir tedavi hedefi olarak kalp h z Kalp h z n n kardiyak fonksiyon üzerinde do rudan veya dolayl bir etkisi olabilece inden bu, iskemik kalp hastal olan hastalarda yavafl kalp h z n n kendi bafl na bir antianginal etkisinin olabilece ini düflündürmektedir. Kalp h z n n düflürülmesinin afla daki önemli direkt kardiyak etkileri olabilir: Kalp h z miyokard n oksijen tüketiminin (MVO 2 ) temel bir belirleyicisidir. MVO 2 ye katk da bulundu u bilinen bütün faktörler aras nda en kolay ölçüleni ve en kolay modifiye edilebileni kalp h z d r. Kan bas nc, ventrikül büyüklü ü, duvar kal nl veya miyokard kontraktilitesi dahil bütün di er MVO 2 belirleyenleri sabit tutuldu unda kalp h z n n azalt lmas iskemi efli ini olumlu biçimde art rabilir. 1 Bilimsel Dosya

12 Stabil angina Kalp h z diyastolik dolum zaman n n majör bir belirleyicisidir. Koroner kan ak m sadece ventriküler diyastolde gerçekleflti inden, ventrikül diyastol zaman ndaki her hangi bir art fl koroner kan ak m nda bir art flla sonuçlanacakt r. Kalp h z ayr ca koroner ateroskleroz patogenezinde önemli bir faktör olabilir. Deney hayvanlar ndaki baz bulgular (spontan veya farmakolojik olarak indüklenen) düflük kalp h z n n do rudan bir antiaterojenik etkisinin oldu unu desteklemektedir. 1 stirahattaki yüksek kalp h z yüksek sempatik sinir sistem aktivitesinin veya düflük vagal aktivitenin ya da her ikisinin bir göstergesidir. Deneysel olarak, bu faktörlerin ventriküler fibrilasyon efli ini düflürdükleri ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite art fl na yol açabilece i gösterilmifltir. 11 Yüksek kalp h z yeterince zinde olmama ve kötü genel sa l k halinin bir göstergesi olabilir. Fiziksel zindelik halinin kötü olmas n n yüksek koroner ve kardiyovasküler ölüm oranlar yla sonuçlanabildi i iyi bilinmektedir. stirahattaki kalp h zlar genel olarak fizik kondisyonu düflük ve zinde olmayan kiflilerde daha yüksektir. Özetle, flimdi kal c olarak yüksek kalp h z n n kuflkulu veya bilinen koroner arter hastal olan kiflilerde, belgelenmifl miyokard enfarktüsü bulunanlarda ve yafll larda mortalite insidans nda art flla ba lant l oldu una iliflkin bol miktarda kan t mevcuttur. Ani kalp ölümü kalp h z yüksek olan hastalarda tutarl bir bulgudur. Beta blokerler gibi kalp h z n anlaml ölçüde azaltan dozlarda kullan lan ajanlar test edildikleri hasta alt kümelerinde yüksek kalp h z yla ilgili riski ve ayr ca miyokard iskemisinin fliddetini azaltm fllard r. Elektrofizyolojik bir bak fl aç s ndan, kalp h z n düflürmenin dört yolu vard r: Aksiyon potansiyeli repolarizasyonunun süresini uzatmak 12 Maksimal diyastolik potansiyeli azaltmak 12 Eflik potansiyelini daha pozitif bir düzeye kayd rmak 12 Diyastolik depolarizasyon e imini yavafllatmak. 12 Kalp h z n spesifik olarak düflüren bir ajan olan Coralan, Servier taraf ndan gelifltirilmifltir. Coralan diyastolik depolarizasyon e imini yavafllatan selektif ve spesifik bir I f ak m inhibitörüdür. Bu nedenle, Coralan kalp h z n düflürmektedir ve miyokard n oksijen tüketimini düflürerek ve miyokard n oksijen teminini art rarak majör antianginal etkinlik sa lad gösterilmifltir. Bunun ötesinde, Coralan uygun klinik çal flmalarda ciddi biçimde araflt rmay hak eden daha genifl klinik terapötik uygulamalara sahip olabilir. Uygulama Tolerabilite Farmakoloji Farmakokinetik Etki Mekanizmas EP DEM YOLOJ Etkinlik Bilimsel Dosya 11 SSS

13

14 Coralan n etki mekanizmas Coralan n etki mekanizmas Kardiyak elektrofizyoloji - temel noktalar Kalp otomatisitesi (pacemaker fonksiyonu) Kardiyak otomatisite kalbin di er organlardan gelen d flsal uyar olmadan kas lma yetene iyle karakterizedir. Bu, kalbin özelleflmifl bir elektrik sisteminin varl (ileti dokusu) sayesinde gerçekleflir. Kalbin pacemaker fonksiyonunun üç büyük rolü vard r: Kalbin spontan olarak atmas na neden olur; Kalbin h z n kontrol eder; Her kalp at m için elektrik sinyalini spesifik yollardan ventriküllere tafl r. Sa l kl bir kalp istirahatta dakikada yaklafl k 6 ila 1 vuru h z yla atar. Sinüs nodu (veya sinoatrial nod) Kalbin sinüs nodundaki özelleflmifl ileti dokusunun da l m ilk olarak 197 de Keith ve Flack taraf ndan tan mlanm flt r. 13 Sinüs nodu (fiekil 7) sa atrium ve superior vena cava bileflkesinde bulunmaktad r. Kalbin primer (veya intrensek) elektrik üretecini (pacemaker) oluflturan bir hücre demetidir. Her kalp at fl sinüs nodundan bafllar ve her iki atriuma yay larak atrial kontraksiyonla sonuçlanan elektriksel bir zincir reaksiyonunu tetikler. Elektrik sinyali daha sonra atrioventriküler noda iletilir. Atrioventriküler nod Elektrik impulsu atriumlardan interatrial septumun sa posterior pozisyonunda bulunan bir alana aktar l r. Bu alana atrioventriküler nod (AV nod) ad verilmektedir (fiekil 7). Atrioventriküler nod görünürde normal özelleflmemifl miyokard hücreleri arac l yla sinüs nodundan elektrik impulsu al r. Elektrik impulsu ventriküllere aktaran bir ileti yolu olman n yan s ra sinüs nodu ile ileti yollar aras nda bir elektriksel sinyal kap s d r ve elektrik impulsunun ventrikül kontraksiyonunu tetiklemek için do ru zamanda iletilmesini sa lar. ETK MEKAN ZMASI Farmakokinetik Farmakoloji His demeti Sinüs nodu Anterior internodal traktüs Orta internodal traktüs Bachmann demeti His demeti Sol dal Elektrik sinyali His demetini oluflturan özelleflmifl ileti dokusundan afla, ventriküllere do ru devam eder. His demeti son dallanmalar na kadar sa ve sol dallara ayr l r, böylece her iki ventriküle de elektriksel uyar sa lar. Etkinlik Tolerabilite Posterior internodal traktüs Atrioventriküler (AV) nod Sa dal Purkinje lifleri fiekil 7. Kalbin elektrik sistemi. Uygulama Bilimsel Dosya 13 SSS

15 Coralan n etki mekanizmas Miyokard n elektrofizyolojisi Kardiyak aksiyon potansiyeli Aksiyon potansiyeli hücreler aras ndaki boflluklardan geçen sitoplazmik ak mlarla yay lan ani ve geçici bir depolarizasyondur. 14 Birçok hücre gibi miyositlerde de membran n intraselüler ve ekstraselüler yan aras nda elektriksel bir potansiyel fark vard r. Bu potansiyel fark yaklafl k olarak -9 mv olup bir iyonik transmembran gradyan yla sonuçlanmaktad r. Pozitif iyonlar n hücre içine akmas n takiben, elektrokimyasal gradyan dengelenene kadar depolarizasyon gerçekleflmektedir. Aksiyon potansiyeli ileti yollar ndan ilerler ve miyokard düzeyinde bir kalp kas kontraksiyonunu tetikler. Aksiyon potansiyeli terimi s kl kla dan 3 e kadar dört fazda ifade edilen bir depolarizasyon, hiperpolarizasyon ve membran potansiyelinin dinlenme de erine dönüflü içeren bir döngüden oluflur (fiekil 8). Faz 4 dinlenme potansiyelini ifade etmektedir. Faz : h zl depolarizasyon veya upstroke Faz 1: h zl inisyal repolarizasyon Faz 2: plato Faz 3: h zl terminal repolarizasyon Faz 4: dinlenme potansiyeli. Pacemaking de hücre çeflitlili i: aksiyon potansiyelinin 4. faz Aksiyon potansiyelleri depolarizasyon veya repolarizasyon faz nda olsun, kalbin bütün fiekil 8. Bir miyositin aksiyon potansiyeli. Say lar aksiyon potansiyeli fazlar n ifade etmektedir. bölümlerinde ayn de ildir. 15 Pacemaking özelliklerine sahip olmayan kalp miyositlerinde her aksiyon potansiyelini bir faz 4 refrakter dönem izlemektedir (fiekil 8). Bu dönemde hücre aksiyon potansiyelini tetikleyemez. Buna karfl l k, pacemaking özelliklerine sahip sinüs nodu hücreleri gibi özelleflmifl kalp hücrelerinde progresif diyastolik ( pacemaker ) bir depolarizasyon gerçekleflmektedir. Bu pacemaker depolarizasyonu membran potansiyelini yavaflça eflik voltaja ç kar r. Eflik voltaj na eriflildi inde aksiyon potansiyeli tetiklenir (fiekil 9). Faz 4 depolarizasyon faz çoklu iyonlu bir içeri do ru Na + ve K + ak m yla harekete geçirilir. Bu ak m pozitif iyonlar hücrenin içine tafl yarak diyastolik depolarizasyon e imi için belirleyici olur. yon kanallar ve pacemaker aktivitesi Aksiyon potansiyelinin Faz His-Purkinje hücresinde Na + kanallar ndan içeri do ru h zl bir Na + ak m yla tetiklenir (fiekil 1). Sinüs nodu hücrelerinde, Na + yerine içeri do ru h zl bir Ca 2+ ak m gözlemlenir. 16 Sinoatrial aksiyon potansiyeli (sn) Diyastolik depolarizasyon e imi: kalp h z n n temel bir belirleyicisi fiekil 9. Sinoatrial nod hücresinin aksiyon potansiyeli. 14 Bilimsel Dosya

16 Coralan n etki mekanizmas Atrial ve ventriküler hücreler Sinoatrial nod hücreleri I Na I Ca-L I Ca-T I Na/Ca veya küçük I Na I Ca-L I Ca-T I Na/Ca ETK MEKAN ZMASI I Kl I K I to I K(ACh) I Cl I pompa [I K(ATP) ] I f I Na-B I K I K(ACh) I pompa Farmakokinetik fiekil 1. Aksiyon potansiyeline kat lan iyon ak mlar n n seyri. 17 Faz 1 K + ve Cl - atan d flar do ru geçici bir ak m n aktive olmas yla belirlenmektedir. Kasa gevfleme zaman vermek için aksiyon potansiyelinin bir platoya gelmesi (faz 2) gerekir. Plato esasen içeri do ru Ca 2+ ak m olmak üzere de iflik içeri ve d flar do ru ak mlar n hassas bir dengesiyle belirlenmektedir. Repolarizasyon faz (faz 3) d flar do ru bir K + ak m taraf ndan harekete geçirilir. Bir iyon ak m n n de ifliminin global kalp fonksiyonu üzerinde spesifik bir etkisinin olaca, bu tariften aç kça görülmektedir. Kalp h z kontrolü Daha önce tarif edildi i gibi (fiekil 1), zamana ba ml olan de iflik iyon ak mlar sinüs nodunun aksiyon potansiyelinin üretilmesine katk da bulunmaktad r. Burada rol alan bafll ca ak mlar flunlard r: çe do ru karma sodyum/potasyum ak m (I f ); çe do ru kalsiyum ak mlar (esasen I ca,t ve daha az ölçüde I ca,l ) D fla do ru potasyum ak m (I K ); Bu ak mlar aras nda diyastolik repolarizasyonun bafllat lmas ve düzenlenmesinde en önemli olan I f pacemaker ak m d r. Yaln zca I f ak m n inhibe eden bir ilac n sadece kalp h z üzerinde etkili olurken selektif olmayan ürünlerin miyokard n elektrofizyolojik parametrelerinde de iflimlerle sonuçlanacak olan karmafl k aksiyon potansiyeli bozulmalar na yol açaca aç kça görülmektedir. I f ak m : kalp h z n n temel belirleyicisi f-kanallar f-kanallar nedir? Bu iyon kanallar ilk olarak 1979 da D. DiFrancesco ve meslektafllar taraf ndan sinüs nodu hücrelerinde tan mlanm fl ve içeri do ru bir ak ma yol açt klar belirtilmifltir. Ola and fl özellikleri nedeniyle bu kanala funny (tuhaf) kanal ad verilmifltir. Bu özellikler K + ak mlar nda gözlemlenen depolarizasyonun tersine hiperpolarizasyonla aktivasyon, camp 18 in do rudan ba lanmas yla siklik nükleotidle aktivasyon (kanal n fosforilasyonuyla de il) ve Na + ve K + geçirgenli ini içermektedir. Doksanlar n sonunda, f kanallar n n Uygulama Tolerabilite Etkinlik Farmakoloji Bilimsel Dosya 15 SSS

17 Coralan n etki mekanizmas anlafl lmas nda önemli bir aflamaya gelinmifltir: f- kanal n n bir por oluflturan dört transmembran alt birimden olufltu u gösterilmifltir 19 (fiekil 11). Pozitif iyonlar bu porlardan geçerek hücrenin içine girmektedir. f-kanal hiperpolarizasyonla aktive olan siklik nükleotid kap l (veya HCN) kanal ailesi geni taraf ndan kodlanmaktad r. Bu, daha önce belirtildi i gibi, f-kanal n n hiperpolarizasyonla aktive olmas n ve bu durumun bir siklik nükleotid taraf ndan modifiye edilebilmesi anlam na gelmektedir. f-kanal için bu nükleotid siklik adenozin monofosfatt r (camp). Bugüne kadar HCN kanallar n kodlayan dört farkl mrna saptanm fl olup bunlar hücrelerin HCN üst ailesinin dallar n oluflturan 4 HCN kanal izoformu eksprese etmesini sa lamaktad r. 2 f-kanallar n n yerleflimleri Kardiyak pacemaker hücrelerinde ve birçok uyar labilir hücrede (santral ve periferik nöronlar) f-kanal gibi hiperpolarizasyonla aktive olan katyon kanallar saptanm flt r. Nöronal h-kanal, dinlenme potansiyelinin kontrolüne ve böylece çeflitli nöron tiplerinin uyar labilirli inin modülasyonuna katk da Ekstraselüler k s m ntraselüler k s m f-kanal Na + K + fiekil 11. f-kanal n oluflturan 4 alt birimin gösterimi bulunmaktad r. h-kanallar de iflken bir orandaki bütün HCN izoformlar nda oluflmaktad r. Sinüs nodunda yüksek düzeyde HCN4 ekspresyonu ve eser miktarda HCN1 ve HCN2 bulunmufltur. Söz Asetilkolin Noradrenalin AC Muskarinik reseptör Gi Gs beta-reseptörü Ca kanal T tipi k+ Na+ f kanal Sinüs nodu hücresi Ca kanal L tipi k kanal fiekil 12. f-kanal n n otonom sistemle kalp h z n n kontrolündeki önemi. AC: adenilsiklaz; Gi/Gs: G-protein (stimüle eden/inhibe eden) 16 Bilimsel Dosya

18 Coralan n etki mekanizmas Voltaj (mv) Kontrol Iso.1 µm ACh.3 µm Iso 1 µm Kontrol sn.5-1 ACh 1 µm -5 Voltaj (mv).5 ETK MEKAN ZMASI fiekil 13. Pacemaker h z n n otonom nörotransmiterlerle modülasyonu. Ach, asetilkolin; Iso, isoprenalin. 23 konusu bulgular HCN4 ün kardiyak pacemaker hücrelerinde nativ f-kanal n n majör bir belirleyicisi oldu unu düflündürmektedir. 21 f-kanallar n n modülasyonu f-kanal n n kalp h z n n otonom kontrolündeki katk s afla daki gibi tarif edilebilir: 22 Norepinefrin gibi katekolaminler siklik adenozin monofosfat (camp) üretimiyle sonuçlanan adenilat siklaz aktivitesini uyararak I f ak m n n art r rlar. camp f-kanal üzerinde do rudan etki göstererek aktivasyon voltaj n n aral n daha pozitif yöne do ru kayd rarak kanal n aç lmas n kolaylaflt rmaktad r. Buna karfl l k asetilkolin taraf ndan camp üretiminin inhibe edilmesi aktivasyon aral n daha negatif voltajlara do ru kayd rarak f-kanallar n n aç lma olas l n düflürmektedir (fiekil 12). Coralan ile selektif I f ak m inhibisyonu f-kanal na ba lanma Coralan f-kanal na spesifik olarak ba lanarak kalp h z n azaltan yeni bir anti-iskemik ve antianginal ajand r. Sino-atrial nod hücrelerinde yama-klemp tekni ini kullanan deneyler Coralan n etki biçimine iliflkin aç k kan tlar sa lamaktad r. Coralan konsantrasyona ba ml bir tarzda f-kanallar n bloke etmektedir. IC 5 yaklafl k 1.5 µm dur (fiekil 14). 24,25 Söz konusu bulgular f-kanal n n blokaj n n Coralan n kalp h z n azalt c etki mekanizmas oldu unu do rulamaktad r. Coralan ile doza ba ml I f ak m inhibisyonu Farmakokinetik Farmakoloji Etkinlik Otonom nörotransmiterlerin f-kanal üzerindeki bu etkisi bunlar n pacemaking ile ilgisinin do rudan gösterilmesidir. Sinüs nodu s ras yla pozitif ve negatif kronotropik etkiler gösteren sempatik ve parasempatik sinir uçlar yla yo un biçimde innerve edilmifltir. Beta-adrenerjik ve kolinerjik uyaranlar n kronotropik etkisi izole sinoatrial nod hücrelerinde yeniden üretilebilir. soprenalin (Iso) veya asetilkolin (ACh) gibi beta agonistlerin düflük dozlar yla perfüzyon, aksiyon potansiyelinin biçiminde veya süresinde önemli bir de iflim olmadan diyastolik repolarizasyonun spontan frekans n s ras yla h zland rmakta veya yavafllatmaktad r. Bu, I f ak m n n kalp h z n n modülasyonundaki spesifik rolünü göstermektedir (fiekil 13). 23 I f ak m inhibisyonu (%) Coralan konsantrasyonu (M) fiekil 14. Coralan ile doza ba ml I f ak m inhibisyonu. 24 Tolerabilite Uygulama Bilimsel Dosya 17 SSS

19 Coralan n etki mekanizmas I f kanal na spesifik ba lanma Ekstraselüler k s m Kapal Na + Aç k K + Ba l ntraselüler k s m K + Na + Coralan fiekil 15. Coralan kanal aç k durumda iken spesifik olarak f-kanal na ba lanmaktad r. 25 Daha ileri araflt rmalarda Coralan n sinüs nodu hücresine ba lanmas karakterize edilmeye çal fl lm flt r. Membran potansiyeli -35 mv olarak sürdürüldü ünde yani f-kanal kapal tutuldu unda ba lanma saptanmam flt r. Buna karfl l k, daha negatif potansiyellerde Coralan f-kanallar n bloke edebilmifltir. A. Bucchi ve D. DiFrancesco 24 Coralan n blokaj yerine ba lanmadan önce kanal poruna penetre olmas gerekti i varsay m n ortaya atm fllard r. Bu varsay ma göre, Coralan ancak kanal aç k durumda iken f-kanal n n porunun içindeki ba lanma yerine ulaflabilmektedir (fiekil 15). Coralan sonra, iyon ak m n n bloke etmek suretiyle kalp h z n azalt c etkinli ini göstermektedir. Bu voltaja ba ml blokaja ek olarak, Coralan n etkisi araflt r lan di er kalp h z n düflürücü ajanlarda gözlemlenenden (UL-FS49 ve ZD7288) farkl d r. 27 Buna göre Coralan ile f-kanal blokaj n n önemli miktar iyon ak m n n d flar do ru oldu u voltajlarda iken iyon ak m n n içeri do ru oldu u voltajlarda hiç blokaj saptanamamaktad r. Bu, Coralan n f- kanal na spesifik ba lanmas n n kanal n kendisi içinden geçen iyon ak m na ba l oldu u anlam na gelmektedir. Bu, Coralan moleküllerinin ba lanma yerine ulaflana ve kanal bloke edene kadar kanal n içine itilmeleriyle gözde canland r labilir. Tersine, iyon ak m içeri do ru oldu unda Coralan molekülleri d flar itilirler. Coralan n voltaja ba ml l, di er moleküller için daha önce tarif edilmifl olan modele tam olarak uymamaktad r ve bu bak mdan Coralan ile f-kanal blokaj n n kanal porundan iyon ak m n n harekete geçirici gücüne ba l oldu u kabul edilmelidir. 27 Coralan n spesifik f-kanal na ba lanma özellikleri tedavide faydaya ba ml l k kavram na yol açm flt r. Bunun klinik sonucu, kanal ne kadar çok aç l rsa Coralan n o kadar fazla ba lanmas d r. Baflka bir deyiflle bunun anlam, Coralan n daha yüksek kalp h zlar nda, yani kalp h z n n yavafllat lmas en gerekli oldu unda, daha etkili olmas d r. 27 Selektif I f ak m inhibisyonu Sinoatrial nod hücrelerinde yama-klemp tekni i kay tlar Coralan n I f ak m n n amplitüdünü konsantrasyona ba ml bir tarzda düflürdü ünü göstermifltir (fiekil 14). Bu teknik kullan larak Coralan n birkaç konsantrasyonu test edilmifltir (1, 3 ve 1 µm): konsantrasyon ne olursa olsun, Coralan n uygulanmas pacemaker ak m nda üstel bir azalma ile sonuçlanmaktad r (fiekil 16).26 I f ak m n n inhibisyonuna ek olarak, Coralan n, I Ca,T ve I Ca,L gibi di er tiplerdeki iyon ak mlar üzerindeki etkisi de erlendirilmifltir. Coralan n test edilen konsantrasyonlar 3 µm ve 1 µm olmufltur. 18 Bilimsel Dosya

20 Coralan n etki mekanizmas I f ak m n n amplitüdü Coralan 3 µm Zaman (sn) fiekil 16. Coralan ile I f ak m inhibisyonunun sinüs nodu hücrelerindeki zamansal seyri. 26 Bunlar ortalama tedavi konsantrasyonunun 3 ila 1 kat n temsil etmektedir. Sinüs nodu aksiyon potansiyelinde iki tipte kalsiyum ak m rol almaktad r. Beklendi i gibi, I f pacemaker ak m üzerindeki etkisinin tersine, Coralan ile hiçbir konsantrasyonda, T-tipi kalsiyum kanallar üzerinde saptanabilen bir blokaj kaydedilmemifltir (fiekil 17). 26 Tedavi konsantrasyonunun 1 kat n temsil eden I Ca,T ak m amplitüdü (pa) I Ca,T 1 µm Coralan konsantrasyonunda L tipi kalsiyum kanal aktivitesinde hafif bir art fl kaydedilmifltir. Bu hafif azalma, anlaml bir kullan ma-ba ml inhibisyon olmadan kaydedilmifltir. Yine de terapötik konsantrasyonlarda, Coralan bu iki kalsiyum kanal yla etkileflmiyor gibi görünmekte olup bu, Coralan n negatif inotropik etkilerinin olmad n düflündürmektedir çünkü kalsiyum kanallar miyokard kontraksiyonunda büyük rol almaktad r. Sinüs nodu hücrelerinde potasyum kanal aksiyon potansiyelinin repolarizasyon faz nda rol almaktad r. P. Bois ve meslektafllar Coralan n I K ak m üzerindeki etkisini ölçmüfllerdir. 26 Beklendi i gibi, I K yi düflürmek için yüksek Coralan konsantrasyonlar na gerek vard r. Terapötik konsantrasyonlarda ve hattâ terapötik konsantrasyonun 3 kat n temsil eden 3 µm konsantrasyonunda Coralan n d fla do ru I K ak m üzerinde bir etkisinin olmamas, 29 Coralan n aksiyon potansiyelinin süresiyle etkileflmedi ini göstermektedir. Topluca bak ld nda, yama-klemp tekni i araflt rmalar I f pacemaker ak m n n Coralan ile selektif inhibisyonunu do rulamaktad r. Coralan 3 µm Etkinlik Farmakoloji Farmakokinetik ETK MEKAN ZMASI Zaman (sn) I Ca,L ak m amplitüdü (pa) -5-1 I Coralan Ca,L 3 µm Zaman (sn) I K ak m amplitüdü (pa) 3 15 I Coralan K 3 µm Zaman (sn) Tolerabilite Uygulama fiekil 17. Coralan n sinüs nodu hücrelerinde I Ca,T, I Ca,L ve I K ak mlar üzerindeki etkisi. 28 Bilimsel Dosya 19 SSS

21 Coralan n etki mekanizmas Na + Na + mv K + K + RR zole olarak kalp h z nda azalma -4 mv -7 mv Coralan Diyastolik depolarizasyon e risini yavafllat r fiekil 18. Coralan diyastolik depolarizasyon faz n anlaml ölçüde azaltarak izole olarak kalp h z nda azalma sa lamaktad r. 3 Coralan ile izole olarak kalp h z nda azalma Daha önce tarif edildi i gibi, f-kanallar ile pacemaker aktivite aras nda do rudan bir korelasyonun olmas diyastolik depolarizasyon e iminin modifikasyonuyla kalp h z n n bir belirleyicisi olarak I f ak m n n önemini göstermektedir. Coralan n etki biçiminin özellikleri C. Thollon ve meslektafllar taraf ndan gerçeklefltirilen ve direkt sinüs nodu kay tlar yap lan bir çal flmayla do rulanm flt r. Coralan n f- kanallar na selektif olarak ba lanmas n n ve spesifik I f ak m inhibisyonunun Coralan n diyastolik depolarizasyon e imini maksimal diyastolik potansiyeli etkilemeden azaltmas n olanakl k ld gösterilmifltir. laveten, Coralan n aksiyon potansiyelinin süresi üzerinde minimal etkilerinin oldu u gösterilmifltir, çünkü I K ak m yla etkileflmemektedir. Son olarak, Coralan aksiyon potansiyeli atefllemesine kadar geçen zaman uzatarak kalp h z n n azalmas n sa lar (fiekil 18) 3 ve aksiyon potansiyelinin amplitüdünü korur. Bu bak mdan Coralan izole olarak kalp h z nda azalma sa lar ve elektrofizyolojik parametreleri hiç de ifltirmez. 3 Coralan: SONUÇ Sinüs nodu düzeyinde etki gösterir Spesifik olarak f-kanal na ba lan r Selektif olarak I f ak m n inhibe eder zole olarak kalp h z n azalt r. 2 Bilimsel Dosya

22 Coralan n farmakokinetik ve farmakodinamik profili, yeni bir ajan Coralan n farmakokinetik ve farmakodinamik profili Molekülün tan m lac n ad : Coralan INN: vabradin Kimyasal ad : 3-(3-{[((7S)-3,4-Dimetoksibisiklo[4,2,]okta-1,3,5-trien-7-yl)metil]metilamino} propil)-1,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoksi-2h-3-benzazepin-2-on, hidroklorür Kimyasal yap s : Coralan iki halka sistemi içerir (fiekil 19): - Bir benzazepinon parças, - Bir benzosiklobütan parças. Bu iki halka bir azapentan zinciriyle ba l d r. Yap sal form bir asimetrik karbon içerir ve iki farkl uzaysal konfigürasyona yol açar. Coralan S-enantiyomerine karfl l k gelir. H 3 CO H 3 CO fiekil 19. Coralan' n yap sal formülü. O N N CH 3 OCH 3,HCI OCH 3 FARMAKOK NET K Farmakoloji Fizikokimyasal ve farmasötik özellikler Coralan aköz solüsyonda iyi çözünürlü e sahip beyaz ya da hafif sar ms renkte higroskopik bir tozdur. ph: Coralan 1 mg/ml aköz solüsyonun ph de eri 24 C de 5.1 ile 5.4 aras ndad r pka: Amid fonksiyonun pka de eri 2.4 tür. Amin fonksiyonun pka de eri 8.5 tir. Biyokimyasal özelliklerine uygun olarak, Coralan fizyolojik ph da katyonik bir formdad r. Spesifik optik rotasyon: Coralan n spesifik optik rotasyonu 1 mg/ml dimetil sulfoksit (DMSO) solüsyonunda 2 C de 365 nm de +28 dir. Partisyon katsay s : ph = 7.4 te su ve oktanol aras nda partisyon katsay s.95 tir. Farmakokinetik özellikler Absorpsiyon Coralan sa l kl gönüllülerde.5 mg ile 4 mg aras ndaki tek oral dozlarda ve 1 mg ile 24 mg aras ndaki tek intravenöz dozlarda lineer farmakokineti e sahiptir Oral uygulamadan sonra, absorpsiyon h zl d r. Dozajdan ba ms z olarak plazma pikine yaklafl k 1.5 saatte ulafl lmaktad r. Besin al m farmakokineti i etkiler ama klinik aç dan anlaml de ildir. Oral biyoyararlan m dozdan ba ms z olarak %4 a yak nd r. ntestinal bariyeri pasif olarak geçti i gösterilmifltir. Da l m Ortalama da l m hacminin hastalarda yaklafl k 1.4 L/kg oldu u hesaplanm flt r. Etkinlik Tolerabilite Uygulama Bilimsel Dosya 21 SSS

23 Coralan n farmakokinetik ve farmakodinamik profili, yeni bir ajan Plazma proteinine ba lanmas, plazma konsantrasyonundan ba ms z olarak ortalama %7 tir. Kan/plazma oran yaklafl k.7 dir. Ortalama plazma konsantrasyonu kararl durumda 1 ng/ml dir. Metabolizma Coralan yo un biçimde metabolize edilmektedir; 22 metaboliti saptanm flt r. Uygulanan dozun %1 undan az oral uygulamadan sonra de iflmeden idrarda bulunur. Metabolizman n ço unlu u sitokrom CYP 3A4 ile karaci erde gerçekleflir. Çok say da etkileflim çal flmas Coralan n di er CYP3A4 substratlar üzerinde testosteron veya midazolam gibi inhibitör bir etkisinin olmad n göstermifltir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün Coralan üzerindeki etkisi Coralan n Cmax ve yar ömrünün artmas d r. Bu nedenle, maksimum egzersizde maksimal kalp h z düflmesinde art fl olmufl ama QTc de iflmemifltir. Tersine, Coralan ve CYP 3A4 indüktörleri aras ndaki etkileflim, elektrokardiyografik parametrelerden bir bozulma olmaks z n Coralan n plazma konsantrasyonunun e ri alt nda kalan alan nda (AUC) bir azalmayla sonuçlanmaktad r. Eliminasyon n vivo olarak, kronik uygulama koflullar alt nda Coralan n yar ömrü yaklafl k 2 saattir. Coralan esasen idrar ve feçeste eflit miktarda at lan metabolitler olarak h zla elimine edilmektedir. Yirmi dört saatte ulafl lan kararl durumda her hangi bir birikim olmamaktad r. Etkileflim çal flmalar Sa l kl gönüllülerde, ketokonazol ve josamisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle belirgin bir kinetik aktivasyon gözlemlenmifltir. Coralan ve ketokonazolün birlikte uygulanmas Coralan n e ri alt nda kalan alan nda (AUC) 6-7 kat art fla neden olmakta ve Cmax de erini 3.5 kat art rmaktad r. Maksimum egzersizde kalp h z ndaki maksimum azalmada ortalama dakikada 15 vuruluk ilave art fl olmufltur. Bunun ötesinde, diltiazem ve verapamil ile orta dereceli ve s n rl bir kinetik aktivasyon görülmüfltür. Bu, kalp h z nda 1-6 vuru/dakika ilave bir azalmaya yol açm flt r. Simvastatin, lasidipin, warfarin, omeprazol, lansoprazol, atenolol, digoksin ile kinetik etkileflim bulunmam flt r. 22 Bilimsel Dosya

24 Coralan n Farmakolojisi Coralan n Farmakolojisi Coralan n hemodinamik özellikleri Kalp h z ndaki düflme miyokard n oksijen talebini azaltmakta ve miyokard n kan ak m n art rmaktad r. Bu iki hedefin iskemik kalp hastal n n tedavisinde büyük önemi vard r. Her ne kadar mevcut angina pektoris tedavileri hastalar taraf ndan iyi benimsenmifl olsa da bu tedaviler yine de birçok arzu edilmeyen etkilere neden olmaktad r: Negatif inotropizm, Koroner arter vazokonstriksiyonu, Uzun dönemde etkinli in kayb. nodunun aksiyon potansiyeli ateflleme h z n azaltan ve izole olarak kalp h z nda azalma sa layan yeni bir I f ak m inhibitörüdür. Coralan n aktivitesini de erlendirmek için sinoatrial preparatlar üzerinde gerçeklefltirilen çal flmalarda Coralan iki aksiyon potansiyeli atefllenmesi aras ndaki zaman anlaml ölçüde k saltarak (fiekil 2), 31 kalp h z n düflürmüfltür. Coralan n tek bir oral uygulamas ndan sonra istirahatta ve maksimum egzersizde kalp h z doza ba ml bir tarzda azalmaktad r (fiekil 21). 32 Ortalama arteriyel kan bas nc Coralan tedavisiyle de iflmemektedir Coralan, selektif ve spesifik bir I f inhibitörü olarak, bu arzu edilmeyen etkilerden kaç nmak için, özellikle, mevcut antianginal tedavilere bir alternatif olarak gelifltirilmifltir zole olarak kalp h z n n azalt lmas Coralan spefisik olarak sinüs nodu düzeyinde etki gösteren ve I f ak m n n selektif inhibisyonuyla sinüs Aksiyon potansiyeli frekans (vuru/dak) 11 Vuru (dakika) stirahat Vuru (dakika) Egzersiz FARMAKOLOJ Etkinlik Kontrol *P.5 **P.1 Coralan 3 µm Zaman (dakika) fiekil 2. zole sinoatrial preparatta Coralan uygulamas n takiben aksiyon potansiyeli atefllemesinde azalma. 31 *p.1 Kontrol Coralan 5 mg/kg oral yoldan fiekil 21. Coralan ile domuzlarda istirahatta ve maksimum egzersizde kalp h z nda azalma. 32 Coralan diyastolik perfüzyon zaman n art rmaktad r Diyastol zaman n n sol ventrikül dolumu üzerinde do rudan bir etkisi vard r ve bu nedenle anti-iskemik özelliklerin majör bir belirleyicisidir. Bilinci aç k köpeklerde artan dozlarda Coralan uygulanmas n n eflzamanl kalp h z azalmas ve sistol zaman nda Tolerabilite Uygulama Bilimsel Dosya 23 SSS

25 Coralan n Farmakolojisi 6 Kalp h z ve diyastol zaman aras ndaki iliflki Diyastol zaman (ms) Kalp h z (vuru/dakika) fiekil 22. Kalp h z ile diyastol zaman aras ndaki iliflki. 33 k salmaya ba l olarak diyastol zaman nda art flla sonuçland gösterilmifltir (fiekil 22). 33 Bu etkinin miyokard iskemisi s ras nda klinik aç dan anlaml sonuçlar vard r. Coralan egzersize koroner arter adaptasyonunu korumaktad r Kan ak m nda art fl sa lanmas iskemik koroner hastal n tedavisinde temel hedeflerden biri oldu undan, Coralan n egzersizdeki koroner arter adaptasyonu üzerindeki etkisini de erlendirmek önemlidir. Salin çözeltisi karfl s nda Coralan ve propranololü karfl laflt ran bir çal flma, propranolole karfl l k Coralan n, salin çözeltisiyle gözlemlenen egzersizle indüklenen ortalama koroner arter çap art fl n korudu unu göstermifltir (fiekil 23). 33 Ortalama koroner arter çap ndaki hafif ama anlaml olmayan azalma, kalp h z ndaki azalman n do rudan bir sonucudur. Buna karfl l k, propranolol, birçok beta-bloker gibi, anlaml bir vazokonstriksiyonu sürdürerek koroner direncini art rmakta ve koroner kan ak m h z n güçlü biçimde azaltmaktad r. Buna karfl l k, Coralan ile koroner kan ak m etkilenmemifltir. 34 Sonuç olarak, bu çal flma Coralan n egzersiz düzeyi ne olursa olsun küçük ve büyük koroner arter vazodilatasyonu koruyarak egzersiz s ras nda yeterli endokardiyal kan perfüzyonu sa lad n Ortalama koroner arter çap (µm) Koroner arter çap nda de iflim Salin Propranolol 1. mg/kg Coralan.1 mg/kg * P.1 vs salin ** P.1 vs propranolol Bafllang ç stirahat Eg5 Eg1 Eg12 fiekil 23. Coralan- veya propranolol uygulanan köpeklerde istirahatta ve egzersizde koroner arter çap ndaki de iflimler Bilimsel Dosya

26 Coralan n Farmakolojisi 3 stirahat Sol ventriküler dp/dt Egzersiz 25 mm Hg/sn 2 15 * mm Hg/sn ** 1 Bafllang ç Coralan 5 mg/kg Propranolol 5 mg/kg *P<.5 **P.1 fiekil 24. Domuzlarda istiahatta ve egzersizde LV dp/dt de iflimleri. 32 göstermifltir. Coralan miyokard kontraktilitesini korumaktad r.6 At m hacmi Beta-blokerlerle keskin bir tezat içinde, Coralan istirahatta veya egzersiz s ras nda miyokard kontraktilitesi üzerinde hiçbir anlaml etkiye sahip de ildir. Domuzlarda Coralan ve propranololün sistemik hemodinamik etkilerinin karfl laflt r lmas nda, Coralan n istirahatte LV dp/dt yi korurken ve egzersizin ard ndan LV dp/dt art fl yla etkileflmezken, propranololün istirahatte LV dp/dt yi anlaml ölçüde azaltt ve miyokard n egzersize adaptasyonu ard ndan LV dp/dt deki art fl kayda de er ölçüde k s tlad görülmüfltür (fiekil 24). 32 Beta-blokerlere karfl l k, Coralan global kardiyak kontraktiliteyi korumaktad r. Bu özellikler Coralan n özellikle iskemik kalp hastal n n seyrinde s k gözlemlenen kalp yetmezli i varl nda, miyokard iskemisinin tedavisinde majör yararl etkilerinin olabilece ini düflündürmektedir. At m hacmi ve kalp debisi Coralan ile sol ventrikül dolum zaman ndaki uzama ve kalp kontraktilitesinin tam olarak korunmas konjestif kalp yetmezli i olan s çanlarda kalp at m hacminde belirgin bir art flla sonuçlanmaktad r (fiekil 25). Kalp at m hacmindeki iyileflme ile Coralan toplam kalp debisini sürdürmektedir. Sonuç olarak, Coralan ile izole olarak kalp h z n n azalt lmas sol ventrikül fonksiyonunda ve at m hacminde iyileflme ve kalp debisinin korunmas yla sonuçlanmaktad r. 35 ml/vuru.5.4 *P<.5 vs plasebo.3 Coralan 1 mg/kg Coralan 3 mg/kg Plasebo Zaman (gün) fiekil 25. Konjestif kalp yetmezli i bulunan s çanlarda Coralan uygulamas ndan sonra at m hacminin ölçümü. 35 Coralan n anti-iskemik özellikleri Miyokard n oksijen tüketiminde azalma Koroner sinüs kan ile aort kan aras ndaki oksijen miktar fark n ölçen deneysel çal flmalarda miyokard n oksijen tüketimi de erlendirilmifltir. zole olarak kalp h z n düflüren etki mekanizmas yla, Coralan n miyokard n oksijen tüketimini doza ba ml bir tarzda düflürdü ü gösterilmifltir (fiekil 26). 36,37 Kalp h z ndaki azalmaya ek olarak, Coralan oksijen temini-oksijen tüketimi orant s n de ifltirmemekte, dolay s yla koroner arter dilatasyonunu korumaktad r. 36,37 Uygulama Tolerabilite Etkinlik FARMAKOLOJ Bilimsel Dosya 25 SSS

27 Coralan n Farmakolojisi Miyokardiyal oksijen tüketimi 9 9 mlo 2 /dak Kontrol Coralan 1 mg/kg mlo 2 /dak Salin Coralan.5 mg/kg Coralan 1 mg/kg *P<.5 vs salin 3 2 Bafllang ç stirahat stirahatte pacing *P<.5 Egzersiz Egzersizde pacing 3 2 Bafllang ç Egzersiz fiekil 26. Coralan' n istirahatta ve egzersizde miyokard n oksijen tüketimi üzerindeki etkisi. 36,37 Coralan n anti-iskemik etkinli i, bölgesel kontraktilitede düzelme Bilinci aç k domuzlarda veya köpeklerde de iflik miyokard iskemisi deney modelleri kullan larak yap lan birkaç çal flma Coralan n iskemik hasar azaltmadaki etkinli ini göstermifltir. Bu çal flmalardan birinde sol anterior koroner arterin sabit stenozu modelinde poststenotik miyokardda Coralan ve propranololün etkileri karfl laflt r lm flt r. Bu modelde, koroner kan ak m yaln zca, egzersiz s ras nda ST- segment çökmesi ve miyokardiyal kontraktil disfonksiyonla kan tlanan bölgesel iskemiyi indüklemek için gerekli olacak ölçüde k s tlanm flt r. Beklendi i gibi, Coralan ve propranolol kalp h z n düflürmüfl ve ST-segment çökmesini s n rlam flt r (fiekil 27). 32 Ayn deneyde, sadece Coralan poststenotik miyokardda bölgesel miyokardiyal kontraktiliteyi anlaml ölçüde düzeltmifltir (fiekil 28). 32 Pacing koflullar alt nda al nan sonuçlar Yak n zamandaki çal flmalar Coralan n yararl etkilerinin kalp h z n azalt lmas na ba l oldu unu göstermifltir. laveten, Coralan n miyokard kontraktilitesi ve koroner vazomosyon üzerinde bir etkisi yoktur. Bu amaçla, Coralan n anti-iskemik ST-segment kaymas Poststenotik miyokard Bölgesel miyokard kontraktilitesi mv Tedavi-öncesi egzersiz (BTE) Tedavi-sonrasi egzersiz (ATE) *P<.1 Coralan Propranolol Kontrol Tedavi-öncesi egzersizde de iflim (%) Coralan Propranolol *P<.1 vs kontrol Kontrol fiekil 27. Coralan' n egzersizle indüklenen iskemi s ras ndaki anti-iskemik etkileri. 32 fiekil 28. Coralan ve propranololün domuzlarda egzersiz s ras nda poststenotik miyokardda bölgesel kontraktilite üzerindeki etkilerinin karfl laflt r lmas Bilimsel Dosya

28 Coralan n Farmakolojisi Duvar kal nl ndaki de iflim Duvar kal nl ndaki de iflim 2 2 Duvar kal nl nda de iflim (%) Coralan Salin *P<.5 saline göre Duvar kal nl nda de iflim (%) Coralan Salin Bafllang ç stirahat Egzersiz 1 3 1sa 2sa 3sa 4sa 5sa 6sa Salin/Coralan fiekil 29. Egzersizle indüklenen iskemiden sonra uygulanan Coralan' n bölgesel duvar kal nl na etkisi. 33,38 Bafllang ç stirahat Egzersiz 1 3 1sa 2sa 3sa 4sa 5sa 6sa Salin/Coralan fiekil 3. Coralan 15 vuru/dak atrial pacing alt nda uyguland na iskemik zonda duvar kal nl n n de iflimi. 33,38 etkinli ine kalp h z n n düflürülmesinin katk s n spesifik olarak araflt rmak önemli olmufltur. Protokollerinde bir pacing faz içeren çal flmalar Coralan n kardiyoprotektif yararlar n n esasen onun izole olarak kalp h z n azaltmas na ba l oldu unu göstermifltir çünkü bu yararlar atrial pacing ile ortadan kalkm flt r (fiekil 29,3). 33,38 Pacing faz s ras nda, Coralan diyastolik perfüzyon zaman n art rmamakta, miyokardiyal oksijen tüketimini azaltmamakta ve endokardiyal perfüzyonu art rmamaktad r. 33,38 Aç kça gösterildi i gibi, miyokardiyal oksijen tüketimi, atrial pacing i takiben Coralan ve salin gruplar nda k yaslanabilir düzeydedir. Bunun ötesinde ayn deney Coralan taraf ndan sa lanan bütün yararlar n pacing koflullar alt nda ortadan kalkt n göstermifltir (fiekil 3). 33,38 Coralan n elektrofizyolojik özellikleri QTc nin tam olarak korunmas QT intervali kalp h z yla ters ve lineer olmayan bir iliflkiye sahiptir. QT intervalini kalp h z ndan ba ms z olarak de erlendirmek için biz QTc yi (kalp h z için düzeltilmifl QT) hesaplad k. QTc uzamas n n hem kardiyak hastalarda hem de genel popülasyonda daha yüksek bir mortalite riskiyle iliflkili oldu u bilinmektedir. QT uzamas torsade de pointes olarak bilinen potansiyel olarak fatal tipteki bir ventriküler aritmiye zemin haz rlamaktad r. Bu bak mdan, Coralan ile QT intervalinde indüklenen bir uzaman n tümüyle izole olarak kalp h z n n azalmas na ba l oldu unu ve ventriküler repolarizasyon üzerindeki do rudan bir etkiye ba l olmad n belirlemek önemli olmufltur. QT ço unlukla, Bazett (QTcB) veya Fridericia (QTcF) formülleri kullan larak kalp h z (QTc) için düzeltilmektedir. Bunlar düflük kalp h z nda QT intervalini s ras yla yukar do ru veya afla do ru düzeltme e ilimindedir. Stabil anginal 995 hastada gerçeklefltirilmifl bir çal flmada bulgular Coralan tedavisi s ras nda QTc intervalinin tam olarak korundu unu do rulam flt r (fiekil 31). 39 Bafllang ca göre de iflim (msn) QT'deki ve QTc'deki de iflim (n=995) QT QTc Aylar 1 3 fiekil 31. Coralan QTc aral n korumaktad r. 39 Uygulama Tolerabilite Etkinlik FARMAKOLOJ Bilimsel Dosya 27 SSS

29 Coralan n Farmakolojisi Bafllang ç 6 dakika SACT (msn) Düzeltilmifl SNRT (msn) Kalp h z (bpm) ntra-atrial ileti zaman (msn) AH aral (msn) PR aral (msn) Wenckebach kalp h z (vuru/dakika) HV aral (msn) QRS aral (msn) QT (msn) QTc (Bazett) (msn) 125±63 145±75 218±111 34±163* 75±9 61±8 44±36 46±34 81±21 79±21 154±17 161±25 184±33 184±32 48±14 5±16 1±24 12±23 389±48 426± ±4 426±46 fiekil 32. Coralan (.2 mg/kg) kardiyak elektrofizyolojiyi tümüyle korumaktad r. 4 K saltmalar: SACT, sinoatrial ileti zaman ; SNRT, sinüs nodu derlenme zaman. *Newman-Keuls prosedürüne göre bafllang ca göre anlaml fark. Di er elektrofizyolojik parametreler Coralan ana elektrofizyolojik parametreleri tümüyle muhafaza etmektedir. Bafllang ç elektrofizyolojisi normal olan stabil anginal hastalarda PR intervali veya QRS kompleksinin süresinde de iflimler olmam fl ve di er elektrofizyolojik parametreler üzerinde anlaml veya önemli bir etki gözlemlenmemifltir (fiekil 32). Söz konusu bulgular Coralan n atriumun refrakter dönemini, atrioventriküler ileti zaman n ve repolarizasyon süresini korudu unu göstermektedir. Bunlar da Coralan optimal olarak tolere edilen bir tedavi konumuna getirmektedir. 4 SONUÇ zole olarak kalp h z n azaltmas sayesinde Coralan afla daki özelliklere sahiptir: Majör anti-iskemik etkinlik Majör antianginal etkinlik Optimal kardiyak tolerabilite Sonuç olarak, genifl bir kardiyak hastal k yelpazesinin tedavisinde ilginç bir ek uygulama potansiyeli perspektifi sunmaktad r. 28 Bilimsel Dosya

30 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Coralan, ilk selektif ve spesifik I f ak m inhibitörü olarak yeni ve benzersiz bir etki biçimine sahiptir. zole olarak kalp h z n n azalt lmas n n yararl oldu u klinik durumlarda potansiyel yararlar vard r. Bu gibi durumlar aras nda, stabil angina Coralan n etkinlik ve mükemmel toleransa sahip oldu u, bu hastal n tedavisinde yeni klinik yararlar sa lad ilk klinik endikasyondur. Coralan n klinik geliflimi stabil anginada flimdiye dek gerçeklefltirilmifl olan en büyük klinik programd r. Dünya çap nda 5 i aflk n hasta bu klinik programa kat lm fl ve Coralan ile tedavinin yararlar na iliflkin aç k ve inand r c kan tlar sa lanm flt r. Bu program plasebo ve en güncel stabil angina tedavileri karfl s nda Coralan n etkinli i ile ilgili kan tlar dahil olmak üzere, yeni antianginal ajanlar n gelifltirilmesine iliflkin uluslar aras k lavuzlara uygundur. Ayn zamanda, k sa dönemli ve uzun dönemli tedavideki kabul edilebilirlik profiline iliflkin kapsaml bilgiler elde edilmifltir. Bu broflür bafll ca faz 2 ve 3 klinik çal flmalar n baz lar n n sonuçlar n içermekte ve stabil anginal hastalar n tedavisinde Coralan n klinik etkinli ini ayr nt l olarak de erlendirmektedir. Coralan n klinik geliflim program n n ilk amac, plasebo karfl s nda onun anti-iskemik ve antianginal etkinli ini ve tolerabilitesini de erlendirmek olmufltur. Stabil anginal 36 hastay içeren Borer çal flmas plasebo karfl s nda Coralan n majör anti-iskemik ve antianginal etkinli ini gösteren ilk klinik kan tlar sa lam flt r. Bu çal flma ayn zamanda stabil anginal hastalarda Coralan n genel klinik kabul edilebilirli ini ve kardiyovasküler tolerabilitesini göstermifltir. Coralan n klinik geliflim program ndaki bir sonraki ad m onun stabil angina için günümüzde reçetelenen tedavilerle karfl laflt r lmas d r. INITIATIVE (INternatIonal TrIal of the AnTianginal effects of IVabradinE compared to atelolol) çal flmas gösterilmifl stabil anginas olan 939 hasta içermekte olup beta blokerler karfl s nda Coralan için sa lam anti-iskemik ve antianginal etkinlik kan tlar sa larken Ruzyllo çal flmas Coralan 1135 hastada amlodipin ile karfl laflt rarak kalsiyum kanal blokerleri karfl s nda Coralan n majör antiiskemik ve antianginal etkinli ine iliflkin aç k kan tlar getirmifltir. Bu iki karfl laflt rmal çal flman n anlaml sonuçlar, Coralan n stabil anginal hastalardaki klinik yararlar n n, etkinli inin ve tolerabilitesinin uzun dönemde devam etti ini gösteren 12 ayl k bir çal flman n sonuçlar ile pekifltirilmifltir. Yeni bir I f ak m inhibitörü olan Coralan n etkinli i ve tolerabilitesi büyük ve temsil edici özelli i olan bir stabil anginal hasta popülasyonundan de erlendirilmifltir. Sonuçlar bizim bilinen antianginal ajanlarla ilgili klinik sorunlar olmaks z n etkin angina tedavisine ulaflabilece imizi göstermektedir. Bu, Coralan n stabil anginal hastalar n tedavisindeki öneminin klinik ispat d r. ETK NL K Tolerabilite Uygulama Bilimsel Dosya 29 SSS

31 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Coralan n anti-iskemik ve antianginal etkinli i Borer JD, Fox K, Jaillon P, et al. Bir I f inhibitörü olan ivabradinin stabil anginadaki antianginal ve anti-iskemik etkileri. Circulation. 23;17: Afla da sunulan bu çal flma bir doz belirleme faz içermekte olup stabil anginada plasebo karfl s nda Coralan n majör anti-iskemik ve antianginal etkilerini ortaya koymakta ve onun güvenlik profiline iliflkin önemli bilgiler sa lamaktad r. Çal flman n amac Çal flman n amac stabil anginal hastalar n tedavisinde farkl Coralan dozlar n n anti-iskemik ve antianginal etkilerini ve bu popülasyondaki tolerabilitesini de erlendirmektir. Çal flma tasar m Belgelenmifl stabil anginal 36 hastay içeren çok merkezli, uluslar aras, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel kollu çal flma (fiekil 33). 41 Hastalar 2 hafta süreyle Coralan (günde iki defa 2.5, 5, veya 1 mg) veya plasebo ald klar 4 farkl tedavi koluna randomize edilmifllerdir. Bunu takiben Coralan (günde iki defa 1 mg) ile aç k etiketli 2-3 ayl k uzatma faz na al nm fllar ve ard ndan 1 hafta süreyle günde iki defa 1 mg Coralan a veya Coralan b rakarak plasebo ile devam etmeye randomize edilmifllerdir. Etkinlik de erlendirmesi Primer etkinlik kriterleri flunlard r: planl zamanlarda ve vadi ilaç aktivitesi s ras nda yap lan egzersiz tolerans testinde 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zaman ve k s tlay c anginaya kadar geçen zaman. Çal flma s ras nda, ilaç aktivitesinin tepe düzeyinde ve angina ataklar nda da egzersiz tolerans testi (ETT) parametrelerindeki de iflimler ölçülmüfltür. Güvenlik, advers olay raporlar na, vital belirtilerin ve kan bas nc n n ölçümüne ve istirahattaki EKG nin de erlendirilmesine dayanarak belirlenmifltir. Bafllang ç özellikleri Çal flma popülasyonunun bafllang ç özellikleri aç s ndan, randomize ve per protokol kümeler dahil, farkl tedavi gruplar aras nda k yaslanabilir niteliktedir (fiekil 34). Coralan 1 mg 2x1 Plasebo 2x1 Coralan 5 mg 2x1 Coralan 2.5 mg 2x1 Coralan 1 mg 2x1 Aç k etiketli Coralan 1 mg 2x1 Plasebo 2x1 Plasebo 2x1 Randomizasyon Randomizasyon 2-7 gün 1 hafta 2 hafta 2-3 ay 1 hafta ETT ETT ETT ETT ETT fiekil 33. Çal flma tasar m. 41 ETT: Egzersiz tolerans testi. 3 Bilimsel Dosya

32 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Kalp H z ndaki De iflimler 2 stirahat Zirve egzersiz Vadi düzeyinde (n=36) Plasebo vuru/dakika Coralan 5 mg 2x1 Vuru/dak. *Plaseboya k yasla, P= * -9* -1 fiekil 34. Kalp h z nda anlaml azalma. 41 Coralan n etkinli i Coralan n kalp h z üzerindeki etkileri Kalp h z bütün tedavi gruplar nda plasebo ile karfl laflt r ld nda Coralan ile tedavi edilen hastalarda hem istirahatta hem de maksimum egzersizde anlaml ölçüde azalm flt r. Maksimum aktivitede ve istirahatta gözlemlenen bu kalp h z yavafllamas Coralan n selektif ve spesifik I f ak m inhibisyonu etkilerini do rulamaktad r (fiekil 34). 41 Coralan n anti-iskemik etkinli i Çal flman n ilk bölümü Coralan n üç farkl dozunun plaseboyla karfl laflt r ld bir doz belirleme faz ndan oluflmaktad r. Egzersiz testleri s ras nda Coralan n lineer bir doz-etki etkinli inin bulundu u gösterilmifltir. Sonuçlar, kandaki Coralan konsantrasyonunun en düflük oldu u vadi ilaç aktivitesinde 1-mm ST-segment çökmesi ve k s tlay c anginaya kadar geçen zamanda anlaml bir art fl oldu unu göstermifltir (fiekil 35). 41 K s tlay c anginaya kadar geçen zamanda uzama (tedaviden 2 hafta sonra) (sn.) 5 *P< * 5 *P<.16 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zamanda de iflimler (tedaviden 2 hafta sonra) (sn.) 4 3 * * ETK NL K Tolerabilite Plasebo Coralan 5 mg 2x1 1 mg 2x1 Plasebo Coralan 5 mg 2x1 1 mg 2x1 Uygulama fiekil 35. Coralan' n erken anti-iskemik ve antianginal etkinli i. 41 Bilimsel Dosya 31 SSS

33 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Doz belirleme faz Uzatma faz ; bütün hastalar günde iki defa 1 mg Coralan alm flt r 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zamanda de iflim (sn) Zaman (günler) Coralan 1 mg 2x1 (n=31) Coralan 5 mg 2x1 (n=31) Coralan 2.5 mg 2x1 (n=3) Plasebo fiekil 36. Coralan' n uzun dönemli anti-iskemik etkinli i. 41 Bu pozitif etki ayn zamanda, anginan n bafllamas na kadar geçen zaman, toplam ifl art fl veya h z-bas nç çarp m n n azalmas gibi di er ETT parametrelerini içermekte olup bu da Coralan n anti-iskemik etkinli ini göstermektedir. Aç k etiketli dönem: Çal flman n ikinci bölümü bütün hastalar n 3 ay süreyle günde iki defa 1 mg Coralan ile tedavi edildikleri aç k etiketli dönemdir. Çift kör dönemde Coralan ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenen düzelmeler bu dönem devam etmifltir (fiekil 36). 41 Bu, Coralan n majör anti-iskemik ve antianginal etkinli inin uzun dönemde sürdü ünü göstermektedir. Beklendi i gibi, çal flman n ilk faz nda plasebo alan ve aç k etiketli dönemde Coralan ile tedavi edilen hastalarda da yararl bir etki gözlemlenmifltir Bafllang ç Angina ataklar (haftadaki say s ) 4 kat ndan fazla azalma *P<.1 *.95 Coralan 1 mg 2x1 fiekil 37. Coralan' n antianginal etkinli i. 41 Bafllang ca göre de iflim (sn) 1-mm ST-segment çökmesi (3 ayl k tedaviden sonra ve b rakma faz nda) Coralan 5 mg 2x1 Coralan 1 mg 2x1 *P< Zaman (günler) Tedavi faz B rakma faz fiekil 38. Randomize b rakma faz nda 1-mm ST-segment çökmesindeki de iflimler Bilimsel Dosya

34 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Çift kör b rakma ve plasebo faz : Çal flman n son bölümü, tedavinin kesilmesinin etkilerini araflt rmak için, hastalar n 1 hafta süreyle Coralan veya plasebo ald klar bir çift kör fazdan ibarettir. Coralan alan hastalarda gözlemlenen yararlar bu fazda devam etmifl ve 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zamanda ve k s tlay c anginaya kadar geçen zamanda uzama ve istirahattaki kalp h z nda azalma olufltur. Buna karfl l k plasebo alan hastalarda ETT parametrelerinde anlaml bozulma olmufltur. Bu faz tedavinin b rak lmas nda Coralan ile bir rebound fenomeni olmamas n göstermesi aç s ndan çok önemlidir. Coralan n antianginal etkinli i Angina ataklar ve k sa etkili nitrat tüketimi, plasebo ile karfl laflt r ld nda, Coralan ile çift kör tedavi döneminde büyük ölçüde azalm flt r. Aç k etiketli dönemde Coralan a devam eden hastalarda bu azalma istatistiksel olarak anlaml olup (P<.1), atak say s haftada 4.14 ten.95 e inmifltir (fiekil 37). 41 Angina ataklar ndaki bu azalma k sa etkili nitrat tüketimindeki azalmayla uyumlu olmufltur (haftada 2.28 üniteden.5 üniteye). Rebound fenomeni Coralan n b rak lmas ndan sonra 2 haftal k dönemde bir rebound fenomeni gözlemlenmemifltir. Bu dönemde ölçülen bütün ETT parametreleri bafllang ç de erlerine progresif bir dönüfl oldu unu göstermifltir (fiekil 38). 41 Angina ataklar n n haftal k say s ve k sa etkili nitrat tüketimi, tedavinin kesilmesinden sonra hafif bir art fl göstermifltir; ancak bunlar girifl döneminde bildirilen düzeye ulaflmam flt r. 41,42 Coralan n tolerabilite profili Advers etkilerin insidans düflüktür, tedavi gruplar aras nda anlaml farkl l klar yoktur. Belirtilmesi gereken advers olaylar sadece vizüel semptomlar olup bunlar esasen Coralan 1 mg ile tedavi edilen hastalarda bildirilmifltir. Bu etkiler iyi tolere edilmifltir ve ço u vakada tedavi s ras nda spontan olarak kaybolmufltur SONUÇ Coralan güçlü anti-iskemik ve antianginal etkinlik sa lar Coralan farmakolojik tolerans geliflmeden efor kapasitesini art r r Coralan angina ataklar nda anlaml azalma sa lar Coralan çok iyi tolere edilir Coralan ile rebound fenomeni oluflmaz. Uygulama ETK NL K Tolerabilite Bilimsel Dosya 33 SSS

35 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Coralan n etkinli inin s k reçetelenen tedavilerle karfl laflt r lmas Coralan n anti-iskemik ve antianginal etkinli inin plasebo karfl s nda gösterilmesinin yan s ra Coralan n etkinli i stabil anginan n güncel tedavileri olan beta-blokerler ve kalsiyum kanal blokerleri ile de karfl laflt r lm flt r. 2 den fazla hastan n kat ld afla daki iki çal flma stabil angina hastalar nda Coralan ile atenolol ve amlodipini karfl laflt rm flt r. Coralan beta-blokerler kadar etkilidir Tardif JC Ford I, Tendera M, et al. INITIATIVE çal flmas araflt rmac lar ad na. Yeni bir selektif I f inhibitörü olan ivabradinin etkinli inin kronik stabil anginal hastalarda atenolol ile karfl laflt r lmas. Eur Heart J. 25;26: Çal flman n amac Çal flman n amac Coralan n anti-iskemik ve antianginal etkinli inin büyük ve temsil edici bir stabil anginal hasta popülasyonunda atenolol ile karfl laflt r lmas d r. Çal flma tasar m Belgelenmifl koroner arter hastal ve stabil anginas bulunan 939 hastada atenolol ile karfl laflt rma yap lan çok merkezli, uluslar aras, çift kör, randomize, paralel gruplu bir çal flma (fiekil 39). 43 Önceki ilaç tedavisi b rak ld ktan sonra plaseboyla bir ar nma dönemini takiben hastalar günde iki defa 5 mg Coralan a veya günde bir defa 5 mg atenolole randomize edilmifllerdir. Hastalar bunun ard ndan 12 hafta süreyle artan dozlarda Coralan (7.5 mg 2x1 veya1 mg 2x1) ya da günde bir defa 1 mg atenolol ile tedavi edilmifltir. Tedavi dönemi s ras nda, bütün hastalara farkl planl zamanlarda (randomizasyonda, tedaviden 4 hafta sonra ve 16 hafta sonra) koflu band egzersiz testi uygulanm flt r. Bütün egzersiz testleri hem vadideki ve hem de tepedeki ilaç aktivitesi s ras nda gerçeklefltirilmifltir. Coralan n atenolol karfl s ndaki etkinli i Anti-iskemik etkinlik: Primer etkinlik kriterleri ETT s ras nda vadideki ilaç aktivitesinde toplam egzersiz süresindeki de iflimlerdir. Coralan 7.5 mg 2x1 Coralan 5 mg 2x1 Plasebo (n=315) Coralan 1 mg 2x1 Plasebo Coralan 5 mg 2x1 (n=317) Atenolol 1 mg 1x1 Plasebo Önseçim Atenolol 5 mg 1x1 (n=37) 5 mg 1x1 25 mg 1x1 Randomizasyon (n=939) Ar nma 2-7 gün Girifl 7 gün 1 ay 3 ay Ç k fl 14 gün A ETT A1 ETT A4 ETT fiekil 39. Çal flma tasar m. 43 ETT: Egzersiz tolerans testi. 34 Bilimsel Dosya

36 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Coralan 5 mg 2x1 ile atenolol 5 mg 1x1'in karfl laflt rmas (1 ayl k tedavi) Atenolol daha iyi Coralan daha iyi %95 GA Toplam egzersiz süresi 6.7 [-7.4;2.8] P<.1 K s tlay c anginaya kadar geçen zaman 5. [-9.3;19.3] P<.1 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zaman -35sn Eflde erlik s n rlar 4.9 [-11.9;21.7] P<.1 +35sn noninferiority için P fiekil 4. Atenolol karfl s nda Coralan' n erken anti-iskemik etkinli i. 42 Çal flma s ras nda k s tlay c anginaya kadar geçen zaman, anginan n bafllamas na kadar geçen zaman, 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zaman gibi di er egzersiz testi parametreleri ve ilaç aktivitesinin tepesindeki ETT de iflimleri ve angina ataklar da ölçülmüfltür. Güvenlik, advers olay raporlar na, vital belirtilerin ve kan bas nc n n ölçümüne ve istirahat EKG sinin de erlendirilmesine dayanmaktad r. Bir ayl k tedaviden sonra, Coralan n atenolol karfl s ndaki etkinli i her iki tedavi grubunda Coralan ve atenololün karfl laflt r lmas (Vadi düzeyindeki toplam egzersiz süresi) n Atenolol daha iyi Coralan daha iyi %95 GA ETK NL K 1. ayda Coralan 5 mg 2x1 vs. atenolol 5 mg 1x [-7.4;2.8] P<.1 4. ayda Coralan 7.5 mg 2x1 vs. atenolol 1 mg 1x [-8.3;28.8] P<.1 Tolerabilite 4. ayda Coralan 1 mg 2x1 vs. atenolol 1 mg 1x sn Eflde erlik s n rlar fiekil 41. Dört ayl k tedavi boyunca atenolol karfl s nda Coralan' n etkinli i sn 15.7 [-2.9;34.3] P<.1 Uygulama Bilimsel Dosya 35 SSS

37 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Kalp h z nda 1 vuruluk azalmayla iliflkili olan TED art fl (4 ayl k tedaviden sonra) 5.6 Atenolol 1.1 Coralan fiekil 42. Coralan' n kalp h z ndaki her bir vuruluk azalma bafl na anti-iskemik etkinli i. 43 TED: Total Egzersiz Süresi (Coralan 5 mg 2x1 and atenolol 5 mg 1x1) toplam egzersiz süresindeki art flla gözlemlenmifltir. Coralan lehine 6.7 saniyelik bir ayarlanm fl fark vard r (fiekil 4). 42 Coralan lehine bu e ilim ayn zamanda bütün ölçülen parametrelerde (k s tlay c anginaya kadar geçen zaman, anginan n bafllamas na kadar geçen zaman, vb) gözlenmifltir. Bunun ötesinde, 4 ayl k tedaviden sonra, vadi ilaç aktivitesinde egzersiz testlerinin sonuçlar günde iki defa Coralan 7.5 mg (86.8 saniye), günde iki defa Coralan 1 mg (91.7 saniye), ve atenolol (78.8 saniye) ile tedavi edilen hastalarda toplam egzersiz süresinde bir art fl oldu unu göstermifltir. Atenolol karfl s nda Coralan lehine ayarlanm fl fark s ras yla, günde iki defa 7.5 ve 1 mg dozlar için s ras yla 1.3 ve 15.7 olmufltur (fiekil 41). 43 Bu sonuçlar ayr ca hem standart egzersiz koflullar alt nda hem de maksimum egzersizde, di er egzersiz testi parametrelerinde de (k s tlay c anginaya kadar geçen zaman, anginan n bafllamas na kadar geçen zaman ve 1-mm STsegment çökmesine kadar geçen zaman) do rulanm flt r. Ay r c özellik: Beklendi i gibi, atenolol maksimum egzersiz kalp h z n, Coralan ile gözlemlenenden daha az düflürmüfltür. Bunun nedeni, egzersizde beta-blokerlerle sempatik afl r aktivasyonunun blokaj d r. Ne var ki her iki ürünle TED (total egzersiz süresi) art fl yla temsil edilen anti-iskemik etkinlik göz önüne al nd nda Coralan lehine bir e ilim söz konusudur. Kolay bir 3 kural TED art fl n kalp at m ndaki azalma ile ba layabilir. Bu, kalp h z n n düflürülmesinde vuru bafl na daha güçlü bir antiiskemik etkinli e sahip olan Coralan için aç k bir avantaj gibi görünmektedir (fiekil 42). 43 Antianginal etkinlik: Coralan ayn zamanda angina ataklar n n say s n üçte iki oran nda ve k sa etkili nitrat tüketimini dörtte üç oran nda düflürmüfltür. Böylece Coralan her iki tedavi grubunda (7.5 mg ve 1 mg) 4 ayl k tedavi döneminde majör bir antianginal etkinlik göstermifltir. Coralan çok iyi tolere edilmektedir: Advers etkilerin insidans çal flma s ras nda her iki tedavi grubunda düflüktür ve k yaslanabilir düzeylerdedir. Her iki tedavi iyi tolere edilmifltir. Çal flma s ras nda kardiyak etkilerin spesifik olarak izlenmesi, ilaçlar n k yaslanabilir bir güvenli e sahip olduklar n göstermifltir. SONUÇ Coralan en az beta-blokerler kadar etkilidir. Coralan beta-blokerler karfl s nda bütün efor parametrelerinde pozitif bir e ilim göstermifltir. Coralan optimal tolerabilite profiline sahiptir. Coralan mevcut stabil angina tedavisine ilave yararlar eklemektedir. 36 Bilimsel Dosya

38 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Coralan kalsiyum kanal blokerleri kadar etkilidir Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Kronik stabil anginal hastalarda monoterapi olarak amlodipinle karfl laflt r ld nda I f ak m inhibitörü ivabradinin antianginal ve anti-iskemik etkileri: 3 ayl k randomize, kontrollü çift kör, çok merkezli bir çal flma. Eur Heart J. 24;25:Abstract 878. Çal flman n amac Çal flman n amac büyük ve temsil yetene ine sahip bir stabil anginal hasta popülasyonunda Coralan n anti-iskemik ve antianginal etkinli ini amlodipinle karfl laflt rmakt r. Çal flma tasar m Bu çok merkezli, uluslar aras, çift kör, randomize, paralel-gruplu, kontrollü çal flma belgelenmifl koroner arter hastal olan 1135 hastada amlodipinle karfl laflt rma yapmaktad r (fiekil 43). 44 Önceki ilaç tedavisi yerine plasebo verilen bir ar nma döneminin ard ndan hastalar günde iki defa 7.5 mg veya 1 mg Coralan ya da günde bir defa 1 mg amlodipin tedavisine randomize edilmifllerdir. Tedavi döneminde bütün hastalara planlanm fl farkl zamanlarda (randomizasyonda ve tedavi döneminde ayl k olarak) bisiklet egzersiz testleri uygulanm flt r. Bütün egzersiz testleri vadideki ve tepedeki ilaç aktivitesinde gerçeklefltirilmifltir. Coralan n amlodipin karfl s ndaki etkinli i Primer etkinlik kriterleri çal flmaya giriflten tedavinin sonuna kadar ETT s ras nda vadideki ilaç aktivitesinde toplam egzersiz süresindeki de iflimlerdir. K s tlay c anginaya kadar geçen zaman, anginan n bafllamas na kadar geçen zaman, 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zaman, h z-bas nç çarp m da tepe ilaç aktivitesinde ölçülmüfltür. Angina ataklar da kaydedilmifltir. Güvenlik advers olay raporlar na, vital belirtilerin ve kan bas nc n n ölçümüne ve istirahat EKG sinin de erlendirilmesine dayanmaktad r. Anti-iskemik etkinlik: Bütün tedavi gruplar nda vadideki toplam egzersiz süresi artm flt r (Coralan 7.5 mg 2x1, Coralan 1 mg 2x1 ve amlodipin 1 Coralan 1 mg 2x1 (n=391) Plasebo Coralan 7.5 mg 2x1 (n= 4) ETK NL K Önseçim (n=1693) Randomizasyon (n=1135) Amlodipin 1 mg 1x1 (n=44) 3 ay Tolerabilite Ar nma 2-7 gün Girifl 7 gün Ç k fl 14 gün fiekil 43. Çal flma tasar m. 44 A ETT A1 ETT A2 ETT A4 ETT Uygulama Bilimsel Dosya 37 SSS

39 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Amlodipin 1 mg (n=44) Daha iyi Coralan 7.5 mg (n=4) Daha iyi Toplam egzersiz süresi P<.1 K s tlay c anginaya kadar geçen zaman P<.1 Anginan n bafllamas na kadar geçen zaman P<.1 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zaman P<.1-3sn. +3sn. Eflde erlik s n rlar noninferiority için P fiekil 44. Toplam egzersiz kapasitesindeki de iflimler. 44 mg 1x1) ve bu amlodipin karfl s nda Coralan n etkinli ini do rulamaktad r (fiekil 44). 44 Bu sonuçlar ayn zamanda di er egzersiz parametreleri (k s tlay c angina, anginan n bafllamas ve 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zaman) için de do rulanm flt r. Buna karfl l k, kalp h z ve h z-bas nç çarp m istirahatta ve maksimum egzersizde Coralan ile amlodipine göre anlaml ölçüde daha fazla azalm flt r. Bu, Coralan n stabil anginal hastalarda amlodipine göre miyokard oksijen tüketiminde anlaml ölçüde daha büyük bir azalma sa lad anlam na gelmektedir ve bu stabil angina hastalar n n tedavisinde bir avantajd r. Antianginal etkinlik: Bütün tedavi gruplar nda angina ataklar n n say s üçte iki oran nda ve k sa etkili nitratlar n tüketimi yar yar ya azalm flt r. Coralan çok iyi tolere edilmifltir Advers etkilerin insidans çal flma s ras nda düflüktür ve her iki tedavi iyi tolere edilmifltir. Coralan ile tedavi edilen hastalardaki en s k yan etkiler vizüel semptomlard r. Bunlar hafiftir ve spontan olarak kaybolmufltur. Amlodipinle tedavi edilen hastalarda bildirilen ayak bile i ödemi çal flmay b rakanlar n yüzdesinin yüksek olmas yla sonuçlanm flt r. SONUÇ Coralan angina semptomlar n n giderilmesinde ve egzersiz parametrelerinin düzeltilmesinde kalsiyum kanal antagonistleri kadar etkilidir Coralan amlodipin kadar iyi tolere edilmektedir Coralan kalp h z n azaltmaktad r Coralan miyokardiyal oksijen tüketimini düflürmektedir 38 Bilimsel Dosya

40 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Uzun dönemli tedavide Coralan n klinik etkinli i Lopez-Bescos L, Kronik stabil anginal hastalarda I f ak m inhibitörü ivabradinin uzun dönemli güvenli i ve antianginal etkinli i. Eur Heart J. 24;25: Abstract 876. Çal flman n amac Önceki çal flmalar büyük say da hastada betablokerler ve kalsiyum kanal antagonistleri karfl s nda Coralan n anti-iskemik ve antianginal etkinli ini göstermifltir. Stabil angina kronik tedavi gerektiren bir durum oldu undan, de iflik dozlardaki Coralan kullan m n n etkinli inin ve güvenli inin uzun dönemde de kal c olup olmad n de erlendirmek önemlidir. Çal flma tasar m Belgelenmifl koroner arter hastal ve stabil anginas olan 386 hastada 1 y ll k tedavi döneminde yap lan çok merkezli, uluslar aras, çift kör, randomize, paralel kollu çal flmad r (fiekil 45). 45 Hastalar günde iki defa Coralan 5 mg veya Coralan 7.5 mg alan iki gruba randomize edilmifllerdir. Bu tedavi, hastalar n antitrombosit ajanlar, lipid düflürücü ajanlar, uzun etkili nitratlar veya dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri ve ACE inhibitörlerinden oluflan ola an tedavisine ilave edilmifltir. De erlendirme kriterleri Antianginal etkinlik haftal k angina ata say s ndaki azalmayla ölçülmüfltür. Güvenlik, takip vizitinde advers olaylar n bildirilmesine ve EKG de erlendirmesine dayanarak belirlenmifltir. Coralan n uzun dönemdeki etkinli i Uzun dönemde devam eden kalp h z azalmas : Stabil anginal hastalarda Coralan ile sa lanan kalp h z azalmas n nn uzun dönemli tedavide sürdürüldü ü bulunmufltur. Bu çal flmada, Coralan tedavisine bafllanmas ndan hemen sonra kalp h z nda erken ve anlaml bir azalma gözlemlenmifl ve bu 1 y ll k tedavi boyunca sürdürülmüfltür (fiekil 46). 45 Bu sonuçlar Coralan n etkinli ini göstermekte ve tolerans kazan lmad n do rulamaktad r. Sonuçlar stabil anginan n kronik tedavisi aç s ndan çok önemlidir çünkü hastalar n uzun dönemde Coralan ile optimal olarak tedavi edilebildi ini kan tlamaktad r. Uzun dönemde devam eden antianginal etkinlik: Haftal k angina ataklar n n say s Coralan tedavisiyle anlaml ölçüde azalm flt r. Bu azalma tedavinin ilk Dönem 1 Dönem 2 Coralan 5 mg 2x1 ETK NL K Seçim viziti Plasebo Dahil etme viziti 1 y l Coralan 7.5 mg 2x1 Tolerabilite 1 hafta fiekil 45. Çal flma tasar m. 45 A A1 A3 A6 A9 A12 Uygulama Bilimsel Dosya 39 SSS

41 Coralan n stabil anginadaki majör etkinli inin klinik kan tlar Kalp h z (vuru/dak) 75 7 Angina ataklar /hafta 4 3 Coralan 5 mg Coralan 7.5 mg 65 Coralan 5 mg 2 6 Coralan 7.5 mg 1 55 A Aylar A1 A3 A6 A9 A12 A Bafllang ç 12 Aylar fiekil 46. Coralan ile sürdürülen etkin kalp h z azalmas. 45 fiekil 47. Coralan' n uzun dönemli tedavideki antianginal etkisi. 45 ay ndan itibaren gözlemlenmifl ve yararlar çal flma boyunca devam etmifltir (fiekil 47). 45 Coralan optimal bir uzun dönemli tedavidir Her iki Coralan dozu stabil anginal hastalar n kronik tedavisine iliflkin uzun dönemli çal flmada mükemmel bir güvenlik profiliyle birliktedir. Yan etkiler hafiftir ve say ca azd r. Vizüel semptomlar en s k bildirilen yan etkilerdir. Bu etkiler hafif ve geçici olup hastalar n günlük aktivitelerini etkilememifltir. Çal flma s ras nda EKG anormalliklerinin olmamas ve QTc intervalinde de iflme olmamas Coralan n mükemmel kardiyak güvenlik profilinin kan t d r. SONUÇ Coralan hem k sa dönemli hem de uzun dönemli tedavide kalp h z n etkin biçimde azaltmaktad r Coralan en güncel koroner tedavilerle kombine olarak güvenle uygulanabilir Coralan tedavinin bafllamas ndan itibaren angina ataklar n azaltmaktad r Coralan 1 y ll k tedavide tutarl antianginal etkinlik sa lamaktad r Coralan a edinilmifl tolerans geliflmez Coralan kronik stabil anginal hasta için tercih edilen tedavidir. 4 Bilimsel Dosya