KISA ÜRÜN BİLGİSİ. Etkin Madde: Her bir film kaplı tablet 50 mg dolutegravir (dolutegravir sodyum olarak) içermektedir.

Transkript

1 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI KISA ÜRÜN BİLGİSİ TİVİCAY 50 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin Madde: Her bir film kaplı tablet 50 mg dolutegravir (dolutegravir sodyum olarak) içermektedir. Yardımcı maddeler: Sodyum nişasta glikolat mg Sodyum stearil fumarat... 6 mg Yardımcı maddeler için 6.1. e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Film kaplı tablet. Bir tarafında SV 572 ve diğer tarafında 50 yazıları basılı, sarı, yuvarlak, bikonveks tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar TİVİCAY, diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde kullanılmak üzere İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (HIV) ile enfekte yetişkinler ve 12 yaş üzerindeki ergenlerin tedavisinde endikedir Pozoloji ve uygulama şekli TİVİCAY, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. Pozoloji: Yetişkinler HIV-1 ile enfekte ve integraz sınıfına dirençli olmayan veya dirençli olduğundan klinik olarak şüphe edilmeyenler TİVİCAY in önerilen dozu günde bir kere 50 mg dır (bir tablet). Bu hasta popülasyonunda TİVİCAY bazı ilaçlar (örn. efavirenz, nevirapin, 1

2 tipranavir/ritonavir veya rifampisin) ile birlikte kullanıldığında günde iki kere alınmalıdır (bkz. bölüm 4.5). HIV-1 ile enfekte ve integraz sınıfına dirençli olan veya dirençli olduğundan klinik olarak şüphe edilenler TİVİCAY in önerilen dozu günde iki kere 50 mg dır (bir tablet). İntegraz inhibitörüne dirençli hastalarda dolutegravir kullanma kararı direncin türüne göre belirlenmelidir (bkz. bölüm 5.1). Bu hasta popülasyonunda TİVİCAY in bazı ilaçlar (örn. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir veya rifampisin) ile birlikte kullanılmaması gerekmektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). Atlanan dozlar Bir doz TİVİCAY unutulursa, hatırlandığı anda alınmalıdır. Ancak bir sonraki doza 4 saat ve daha az bir süre varsa, atlanan doz alınmaz ve bir sonraki doz zamanında alınır. Uygulama şekli: TİVİCAY aç veya tok karnına alınabilir. İntegraz sınıf direnci olması durumunda, TİVİCAY, maruziyeti artırmak için yemeklerle birlikte alınmalıdır (özellikle Q148 mutasyonu olan hastalarda) (bkz. bölüm 5.2). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediatrik popülasyon 12 yaş altındaki veya 40 kg ın altındaki çocuklarda TİVİCAY in güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. İntegraza dirençli çocuklar ve adölesanlarda TİVİCAY için bir doz önerisi yapmak için yeterli veri yoktur. Halihazırda mevcut veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2 de sunulmaktadır; fakat pozoloji hakkında bir öneride bulunulamaz. 12 yaş ve üzerindeki adölesanlar HIV-1 ile enfekte olup, integraz sınıfına direnci olmayan, 40 kg ın üzerindeki, 12 ila 17 yaşındaki adölesanlarda önerilen dolutegravir dozu, günde bir kere 50 mg dir. Yaşlılar 65 yaş ve üzerindeki hastalarda TİVİCAY in kullanımı ile ilgili mevcut veriler sınırlıdır. Diğer yandan, yaşlı hastaların daha genç yetişkin hastalara göre farklı bir doza gereksinim duyduğuna dair bir kanıt yoktur (bkz. bölüm 5.2). Böbrek yetmezliği Hafif, orta veya şiddetli (CrCl <30 ml/dak, diyalizde değil) böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur. Diyaliz gören gönüllülerle ilgili veri mevcut değildir; diğer yandan bu popülasyonda farmakokinetik açısından farklılıklar beklenmemektedir (bkz. bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece A veya B) olan hastalarda 2

3 dozaj ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece C) olan hastalarda veri mevcut değildir. Bu nedenle, dolutegravir bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). 4.3 Kontrendikasyonlar TİVİCAY in: etkin maddesine veya içerisinde bulunan diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, dofetilid ile eş zamanlı kullanımı (bkz. bölüm 4.5) kontrendikedir. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Antiretroviral tedavi ile yapılan etkili viral süpresyonun cinsel ilişkili ile bulaş riskini önemli düzeyde azalttığı kanıtlanmış olmakla birlikte, rezidüel risk göz ardı edilemez. Cinsel ilişkili ile bulaşı önlemek için ulusal kılavuzlar uyarınca gerekli önlemler alınmalıdır. İntegraz sınıf direnci İntegraz sınıf direnci olması durumunda dolutegravir kullanma kararı, G140A/C/S, E138A/K/T, L74I ikincil Q148+>2 mutasyonu barındıran viral suşlarda dolutegravirin etkililiğinin belirgin olarak azaldığı göz önünde bulundurularak verilmelidir (bkz. bölüm 5.1). Bu tür integraz sınıf direncinde dolutegravirin ne derece etkililik göstereceği bilinmemektedir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları Dolutegravir dahil olmak üzere integraz inhibitörleri ile aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir ve bunlar, deri döküntüsü, yapısal bulgular ve kimi zaman karaciğer hasarı dahil olmak üzere organ disfonksiyonu ile karakterizedir. Eğer aşırı duyarlılık işaretleri veya semptomları gelişirse TİVİCAY ve diğer şüpheli ajanları hemen bırakın (bunlar aşağıdakilerle sınırlı olmamak üzere şunları kapsamaktadır: Şiddetli deri döküntüsü veya ateşin eşlik ettiği deri döküntüsü, genel malez, yorgunluk, kas veya eklem ağrıları, pullanma, oral lezyonlar, konjunktivit, yüzde ödem, hepatit, eozinofili, anjiyödem). Karaciğer aminotransferazları dahil olmak üzere klinik durum takip edilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Aşırı duyarlılık ortaya çıktıktan sonra TİVİCAY veya diğer şüpheli ajanlarla tedavinin durdurulmasında gecikme yaşamı tehdit eden bir reaksiyona neden olabilir. İmmün Reaktivasyon Sendromu Kombinasyon antiretroviral tedavisinin (CART) başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir enflamatuar reaksiyon gelişebilir ve bu, ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine yol açabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar, CART başlatıldıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Önemli örnekler, sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mycobacterium enfeksiyonları ve Pneumocystis jirovecii pnömonisi. Tüm enflamatuar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır. İmmün rekonstitüsyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı, polimiyozit ve Guillain-Barre sendromu) meydana geldiği bildirilmiştir; diğer yandan ortaya çıkma süresi değişkendir, tedavi başlatıldıktan aylar sonra görülebilir ve kimi zaman atipik bir klinik tablo ortaya çıkabilir. 3

4 TİVİCAY tedavisinin başlangıcında, bazı hepatit B ve/veya C ile ko-enfekte hastalarda immün rekonstitüsyon sendromu ile tutarlı karaciğer kimyası yükselmeleri gözlenmiştir. Hepatit B ve/veya C ile ko-enfekte hastalarda karaciğer kimyasının izlenmesi önerilmektedir. Hepatit B ile ko-enfekte hastalarda dolutegravir bazlı tedavi başlatılırken hepatit B tedavisinin (tedavi kılavuzlarına başvurarak) başlatılması veya sürdürülmesine özel bir önem verilmelidir (bkz. bölüm 4.8). Fırsatçı enfeksiyonlar Hastalara, TİVİCAY veya başka bir antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu tam olarak iyileştirmediği ve hastaların halen fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonlarını geliştirebilecekleri söylenmelidir. Dolayısıyla hastalar, bu bağlantılı HIV hastalıklarının tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdır. Diğer durumlar Hastalara, TİVİCAY dahil olmak üzere güncel antiretroviral tedavilerin, cinsel ilişki veya kan kontaminasyonu yoluyla başka kişilere HIV bulaşması riskini engellediğinin kanıtlanmadığı söylenmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir. İlaç etkileşimleri İntegraz sınıf direnci olması durumunda, dolutegravirin maruziyetini azaltacak faktörlerden kaçınılmalıdır. Bunlar dolutegravir maruziyetini azaltan ilaçları içermektedir (örn. magnezyum/alüminyum içeren antasid, demir ve kalsiyum takviyeleri, multivitaminler ve indükleyici ilaçlar, tipranavir/ritonavir, rifampisin ve bazı anti-epileptik ilaçlar) (bkz. bölüm 4.5). Metformin konsantrasyonları dolutegravir ile artış gösterebilir. Hastalar tedavi sırasında takip edilmelidir ve metformin dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. bölüm 4.5). Osteonekroz Etiyolojinin çok faktörlü olduğu düşünülse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, yüksek vücut kitle indeksi), ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara, eklem ağrıları, eklem katılığı veya hareket güçlüğü yaşamaları durumunda tıbbi bakım almaları önerilmelidir. Sodyum içeriği TİVİCAY in her dozu 23 mg dan daha az sodyum ihtiva etmektedir; yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri TİVİCAY in Diğer Ajanların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi İn vitroda dolutegravirin, sitokrom P 450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, üridin difosfat glukuronozil transferaz (UGT)1A1 veya UGT2B7 ya da taşıyıcılar Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ya da MRP2 enzimleri 4

5 üzerinde direkt inhibisyonu olmadığı veya zayıf bir inhibisyonu olduğu (IC50>50 μm) gösterilmiştir. İn vitroda dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4 ü indüklememiştir. İn vivoda dolutegravir, bir CYP3A4 probu olan midazolam üzerinde bir etki göstermemiştir. Bu verilere dayalı olarak dolutegravirin bu enzimlerin veya taşıyıcıların (örn., ters transkriptaz ve proteaz inhibitörleri, opioid analjezikler, antidepresanlar, statinler, azol antifungaller, proton pompası inhibitörleri, antierektil fonksiyon bozukluğu ajanları, asiklovir, valasiklovir, sitagliptin, adefovir) substratları olan ilaçların farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir. İlaç etkileşim çalışmalarında dolutegravir aşağıdakilerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki yapmamıştır: tenofovir, metadon, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirin, fosamprenavir, ritonavir, rilpivirin, telaprevir ve norgestimat ve etinil estradiol içeren oral kontraseptifler. İn vitroda dolutegravir renal organik katyon taşıyıcı 2 yi (OCT2) inhibe etmiştir. Bu gözleme dayalı olarak dolutegravir, atılımın OCT2 ye dayalı olduğu ilaçların (dofetilid, metformin) plazma konsantrasyonlarını arttırabilir (bkz. Tablo 1). Diğer Ajanların TİVİCAY in Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi Dolutegravir büyük oranda UGT1A1 yoluyla gerçekleştirilen metabolizma aracılığıyla elimine edilir. Dolutegravir aynı zamanda UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp ve BCRP nin bir substratıdır; dolayısıyla, bu enzimleri indükleyen ilaçlar teorik olarak dolutegravir plazma konsantrasyonunu düşürebilir ve dolutegravirin terapötik etkisini azaltabilir. TİVİCAY ve UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 ve/veya Pgp yi inhibe eden diğer ilaçların eşzamanlı uygulanması dolutegravir plazma konsantrasyonunu arttırabilir (bkz. Tablo 1). Ritonavir ile kombinasyon halinde efavirenz, nevirapin, rifampisin ve tipranavirin her biri dolutegravirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı oranda düşürmüştür ve günde iki kere 50 mg a Ticivay doz ayarlaması gerekmektedir. Etravirin de plazma konsantrasyonlarını düşürmüştür; diğer yandan etravirin etkisi CYP3A4 inhibitörleri lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavirin eşzamanlı uygulanması ile azalmıştır ve atazanavir/ritonavir uygulaması ile de azalması beklenmektedir. Dolayısıyla etravirin ve lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir veya atazanavir/ritonavir ile eşzamanlı uygulandığında TİVİCAY doz ayarlaması gerekli değildir. Başka bir indükleyici olan fosamprenavirin ritonavir ile kombinasyon halinde uygulanması dolutegravirin plazma konsantrasyonlarını azaltmıştır; fakat bu TİVİCAY de bir doz ayarlaması gerektirmemektedir. Bu kombinasyonlar INIdirençli hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır ve klinik takip önerilmektedir (bkz. Tablo 1). Bir UGT1A1 inhibitörü olan atazanavir ile yapılan bir ilaç etkileşim çalışması dolutegravirin plazma konsantrasyonlarında klinik açıdan anlamlı bir artışa yol açmamıştır. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirin, bocepravir, telaprevir, prednizon, rifabutin ve omeprazolün dolutegravir farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur veya etki minimal düzeydedir; dolayısıyla bu ilaçlarla eşzamanlı uygulandığında TİVİCAY için doz ayarlaması gerekli değildir. İlaç Etkileşimleri Tablosu Dolutegravir ve birlikte kullanılan ilaçlar arasındaki etkileşimler Tablo 1 de listelenmiştir. Kısaltmalar: =artma; =azalma; =anlamlı değişiklik yok; EAA = konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan; C maks =maksimum gözlenen konsantrasyon 5

6 Tablo 1: İlaç Etkileşimleri Tedavi alanlarına göre tıbbi ürünler ANTİRETROVİRAL TIBBİ ÜRÜNLER Non-nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri Etravirin Efavirenz Etkileşim Geometrik ortalama değişimi (%) Dolutegravir EAA %71 C max %52 Cτ %88 Etravirin (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu) Dolutegravir EAA %57 C max %39 Cτ %75 Efavirenz (tarihsel kontroller) (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu) Eş zamanlı kullanım önerileri Etravirin virolojik yanıtın kaybolmasına ve muhtemelen dolutegravir direncinin gelişmesine neden olabilecek şekilde, plazma dolutegravir konsantrasyonunu azaltmıştır. TİVİCAY, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir veya lopinavir/ritonavir ek tedavisi verilmeden etravirin ile eş zamanlı kullanılmamalıdır (bkz. aşağıdaki tablo). Efavirenz ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY ın önerilen dozu günde iki kere 50 mg dir. İntegraz sınıf direnci varsa, efavirenz içermeyen alternatif kombinasyonlar kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Nevirapin Rilpivirin Dolutegravir (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır. İndüksiyon nedeniyle efavirenz ile gözlenen maruziyet düşüşü beklenir). Dolutegravir EAA %12 C max %13 Cτ %22 Rilpivirin Nevirapin ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY ın önerilen dozu günde iki kere 50 mg dir. İntegraz sınıf direnci varlığında, nevirapin içermeyen kombinasyonlar kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Doz ayarlaması gerektirmez. Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri Tenofovir Dolutegravir EAA %1 C max %3 Cτ %8 Tenofovir Doz ayarlaması gerektirmez. 6

7 Proteaz İnhibitörleri Atazanavir Atazanavir+ritonavir Tipranavir+ritonavir Dolutegravir EAA %91 C max %50 Cτ %180 Atazanavir (tarihsel kontroller) (UGT1A1 ve CYP3A enzim inhibisyonu) Dolutegravir EAA %62 C max %34 Cτ %121 Atazanavir Ritonavir (UGT1A1 ve CYP3A enzim inhibisyonu) Dolutegravir EAA %59 C max %47 Cτ %76 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu) Doz ayarlaması gerektirmez. Doz ayarlaması gerektirmez. Tipranavir/ritonavir ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY ın önerilen dozu günde iki kere 50 mg dir. İntegraz sınıf direnci varlığında, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Fosamprenavir+ritonavir Proteaz inhibitörü: Nelfinavir Proteaz inhibitörü: Darunavir+ritonavir Dolutegravir EAA %35 C max %24 Cτ %49 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu) Dolutegravir (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır.) Dolutegravir EAA %32 C max %11 C 24 %38 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu) İntegraz sınıf direnci bulunmadığında, doz ayarlaması gerektirmez. İntegraz sınıf direnci varsa, fosamprenavir/ritonavir içermeyen alternatif kombinasyonlar kullanılmalıdır. Doz ayarlaması gerektirmez. Doz ayarlaması gerektirmez. 7

8 Lopinavir+ritonavir Dolutegravir EAA %3 C max %0 C 24 %6 Doz ayarlaması gerektirmez. Proteaz İnhibitörleri ve Non-nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörü Kombinasyonu Lopinavir+ritonavir+etravirin Dolutegravir EAA %10 C max %7 Cτ %28 Doz ayarlaması gerektirmez. Darunavir+ritonavir+etravirin DİĞER ANTİVİRAL İLAÇLAR Lopinavir Ritonavir Dolutegravir EAA %25 C max %12 Cτ %37 Darunavir Ritonavir Doz ayarlaması gerektirmez. Telaprevir Dolutegravir EAA %25 C max %19 Cτ %37 Telaprevir (tarihsel kontroller) (CYP3A enzim inhibisyonu) Doz ayarlaması gerektirmez. Boseprevir Dolutegravir EAA %7 C max %5 Cτ %8 Doz ayarlaması gerektirmez. Diğer ilaçlar Antiaritmikler Dofetilid Dofetilid (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır. OCT2 transporter inhibisyonu nedeniyle muhtemel artış olabilir.) TİVİCAY ve dofetilidin eş zamanlı kullanımı, yüksek dofetilid konsantrasyonuna bağlı yaşamı tehdit eden toksisite potansiyeli nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). 8

9 Antikonvülsanlar Okskarbazepin Fenitoin Fenobarbital Karbamazepin Azol antifungal ajanlar Ketokonazol Flukonazol İtrakonazol Posakonazol Vorikonazol Bitkisel ürünler Sarı kantaron (St. John s wort) Antasidler ve vitamin takviyeleri Magnezyum/alüminyum içeren antasidler Kalsiyum takviyeleri Demir takviyeleri Multivitaminler Dolutegravir (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır. UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu nedeniyle düşüş beklenir.) Dolutegravir (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır.) Dolutegravir (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır. UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu nedeniyle düşüş beklenir.) Dolutegravir EAA %74 C max %72 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma) Dolutegravir EAA %39 C max %37 C 24 %39 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma) Dolutegravir EAA %54 C max %57 C 24 %56 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma) Dolutegravir EAA %33 C max %35 C 24 %32 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma) TİVİCAY bu enzim indükleyiciler ile birlikte kullanılmamalıdır. Doz ayarlaması gerektirmez. Diğer CYP3A4 inhibitörleri ile elde edilen mevcut verilere dayanarak, belirgin bir artış beklenmez. Sarı kantaronun TİVİCAY ile birlikte kullanımı kesinlikle önerilmemektedir. TİVİCAY ın polivalan katyon içeren antasidlerden 2 saat önce veya 6 saat sonra alınması önerilir. TİVİCAY ın kalsiyum içeren ürünlerden 2 saat önce veya 6 saat sonra alınması önerilir. TİVİCAY ın demir içeren ürünlerden 2 saat önce veya 6 saat sonra alınması önerilir. TİVİCAY ın multivitaminlerden 2 saat önce veya 6 saat sonra alınması önerilir. 9

10 Kortikosteroidler Prednizon Antidiyabetikler Metformin Antimikobakteriyel ilaçlar Rifampisin Rifabutin Oral kontraseptifler Etinil estradiyol (EE) ve norgestromin (NGMN) Analjezikler Metadon Dolutegravir EAA %11 C max %6 C 24 %17 Metformin Dolutegravir (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır. OCT2 transporter inhibisyonu nedeniyle metformin artışı olabilir.) Dolutegravir EAA %54 C max %43 Cτ %72 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu) Dolutegravir EAA %5 C max %16 Cτ %30 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu) Dolutegravir EE EAA %3 C max %1 NGMN EAA %2 C max %11 Dolutegravir Metadon EAA %2 C max %0 Cτ %1 Doz ayarlaması gerektirmez. Dolutegravir tedavisine başlarken veya bitirirken, metforminin etkililiği ve güvenliliği yakından takip edilmelidir. Metformin dozunun ayarlanması gerekebilir. İntegraz sınıf direnci bulunmadığında rifampisin ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY ın önerilen dozu günde iki kere 50 mg dir. İntegraz sınıf direnci varsa, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Doz ayarlaması gerektirmez. Dolutegravirin luteinizan hormon (LH), folikül stimülan hormon (FSH) ve progesteron üzerinde farmakokinetik bir etkisi mevcut değildir. TİVİCAY ile birlikte kullanıldığında, oral kontraseptif dozunun ayarlanması gerekmez. Her iki ilacın da dozunun ayarlanması gerekmez. 10

11 Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Veri yoktur. Pediatrik popülasyon Veri yoktur. 4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Dolutegravir kullanmakta olan kadınlar uygun bir kontrasepsiyon (hormonal olmayan) uygulayarak gebelikten korunmalıdır. Gebelik dönemi Hayvalar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fötal gelişim/veveya/doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebe kadınlar üzerinde yapılan çalışmalar yetersizdir, buna ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Dolutegravirin insan gebeliği üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, dolutegravirin plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkiye rastlanmamıştır (bkz. bölüm 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalı, TİVİCAY gebelikte ancak anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazla ise kullanılmalıdır. Laktasyon dönemi Dolutegravirin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut toksikolojik veriler, dolutegravirin süte geçtiğini göstermiştir. Doğumdan 10 gün sonra 50 mg/kg tekli oral doz alan emziren sıçanlarda dolutegravir, tipik olarak kandakinden daha yüksek oranlarda sütte tespit edilmiştir. HIV ile enfekte kadınların, HIV bulaşmasını önlemek amacıyla hiçbir durumda bebeklerini emzirmemesi önerilmektedir. Üreme yeteneği/fertilite TİVİCAY in insan erkek veya dişi fertilitesi üzerindeki etkileri ile ilgili veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, dolutegravirin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde bir etkisi olmadığına işaret etmektedir (bkz. bölüm 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler TİVİCAY in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisini araştıran herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, dolutegravir tedavisi sırasında hastalara baş dönmesi yaşayabileceği anlatılmalıdır. Hastaların araç ve makine kullanma yeteneği üzerine karar verirken, hastaların klinik durumu ve TİVİCAY in advers reaksiyon profili de göz önünde bulundurulmalıdır. 11

12 4.8 İstenmeyen etkiler Güvenlilik profilinin özeti Güvenlilik verileri, daha önce tedavi edilmemiş 980 hastanın, daha önce integraz inhibitörleri verilmemiş tedavi edilen 357 hastanın ve integraz inhibitörüne yanıt vermeyen (integraz sınıf direnci dahil) 234 hastanın yer aldığı Faz IIb ve Faz III klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. En şiddetli advers reaksiyon bir hastada görülen döküntülü aşırı duyarlılık reaksiyonu ve şiddetli karaciğer etkisidir (bkz. bölüm 4.4). En sık görülen tedavi ile ilişkili advers olay bulantı (%15), diyare (%16) ve baş ağrısı (%14) olmuştur. En azından dolutegravirle ilişkili olma olasılığı bulunduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre listelenmektedir. Sıklıklar, çok yaygın ( 1/10), yaygın ( 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan ( 1/1000 ila <1/100), seyrek ( 1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, İmmün Rekonstitüsyon Sendromu (bkz. bölüm 4.4 İmmün Reaktivasyon Sendromu) Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Uykusuzluk, anormal rüyalar Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Mide bulantısı, ishal Yaygın: Kusma, flatulans, üst abdominal ağrı, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık Hepato-bilier hastalıklar Yaygın olmayan: Hepatit Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, kaşıntı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk Araştırmalar Yaygın: Alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde artış, kreatin fosfokinaz (CPK) artışı Güvenlilik profili, daha önce tedavi uygulanmamış, daha önce tedavi uygulanmış (ve integraz uygulanmamış) ve integraza dirençli hasta popülasyonlarında benzerdir. 12

13 Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Kombinasyon antiretroviral tedavinin başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuar bir reaksiyon meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.4). Laboratuar kimyasındaki değişiklikler TİVİCAY ile tedavinin ilk haftasında serum kreatinin düzeylerinde artışlar meydana gelmiştir ve 48 hafta boyunca sabit kalmıştır. Daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda 48 haftalık tedaviden sonra başlangıca göre 9.96 μmol/l ortalama değişim gözlenmiştir (aralık: - 53 μmol/l ila 54.8 μmol/l). Kreatinin artışları arka plan NRTI larına göre benzer olmuştur ve tedavi konusunda deneyimli hastalarda da benzerdir. Bu değişikliklerin klinik açıdan anlamlı oldukları düşünülmemiştir; çünkü glomerular filtrasyon hızında bir değişikliği yansıtmamaktadırlar (bkz. bölüm 5.2). Programdaki dolutegravir ve raltegravir (fakat efavirenzte değil) kollarında toplam bilirubinde küçük artışlar (klinik sarılık olmadan) gözlenmiştir. Bu değişikliklerin klinik açıdan anlamlı oldukları düşünülmüştür; çünkü büyük olasılıkla ortak bir klirens yolağı için dolutegravir ve konjuge olmayan bilirubin arasındaki rekabeti yansıtmaktadır (UGT1A1) (bkz. bölüm 5.2 Metabolizma). TİVİCAY tedavisi ile, büyük oranda egzersizle bağlantılı olarak asemptomatik kreatin fosfokinaz (CPK) yükselmeleri bildirilmiştir. Hepatit B veya C ile eşzamanlı enfeksiyon Faz III çalışmalarda hepatit B ve/veya C ile eşzamanlı enfeksiyonların olduğu hastaların, başlangıç karaciğer kimyası testlerinin normalin üst sınırının (ULN) 5 katını geçmemesi koşuluyla katılmalarına izin verilmiştir. Genel olarak hepatit B ve/veya C ile eşzamanlı enfeksiyonun olduğu hastalarda güvenlilik profili, hepatit B veya C eşzamanlı enfeksiyonun olmadığı hastalarda gözlenene benzer olmuştur; diğer yandan, tüm tedavi grupları için hepatit B ve/veya C eşzamanlı enfeksiyonun olduğu alt grupta AST ve ALT anormallikleri oranı yüksektir. İmmün rekonstitüsyon sendromu ile tutarlı karaciğer kimyası yükselmeleri, özellikle anti-hepatit B tedavisinin geri çekildiği hastalar olmak üzere TİVİCAY tedavisinin başlangıcında hepatit B ve/veya C eşzamanlı enfeksiyonunun olduğu bazı gönüllülerde gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediatrik popülasyon Çocuklar ve ergenlerden (12 ila 18 yaşında küçük ve en az 40 kg ağırlığında) elde edilen sınırlı verilere dayalı olarak, yetişkin popülasyonda gözlenenlerin ötesinde ilave advers reaksiyon tipi bulunmamaktadır. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildirmeleri gerekmektedir ( e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: ; faks: ). 13

14 4.9 Doz aşımı ve tedavisi TİVİCAY doz aşımı ile ilgili mevcut deneyim sınırlıdır. Tekli yüksek dozlarla ilgili sınırlı deneyim (sağlıklı gönüllülerde 250 mg a kadar), istenmeyen etkiler olarak listelenmiş olanlar dışında spesifik semptomlar veya işaretler ortaya koymamıştır. İlave tedavi klinik olarak endike olduğu durumlarda ve mevcut olduğu durumda ulusal zehirlenme merkezinin önerilerine uygun olarak gerçekleştirilmelidir. TİVİCAY doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Eğer doz aşımı meydana gelirse, hasta, gerekli olduğu durumlarda uygun takiple birlikte destekleyici şekilde tedavi edilmelidir. TİVİCAY plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, diyalizle anlamlı oranda uzaklaştırılması olası değildir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiviraller, Diğer antiviraller; ATC kodu: J05AX12 Etki mekanizması Dolutegravir, integrazın aktif bölgesine bağlanarak ve HIV replikasyon siklusu için hayati önemde olan retroviral Deoksiribonükleik asit (DNA) integrasyonunun zincir transferi adımını bloke ederek HIV integrazı inhibe eder. İn vitroda dolutegravir yabanıl tip integraz- DNA kompleksin aktif bölgesinde yavaş bir şekilde ayrılır (t 1/2 71 saat). Farmakodinamik etkiler Hücre kültüründe antiviral aktivite HIV-1 suşu BaL veya HIV-1 suşu NL432 ile enfekte olmuş periferik kan mononükleer hücreler (PBMC) sırasıyla 0.51 nm ve 0.53 nm dolutegravir IC50 değerleri meydana getirmiştir. HIV-1 IIIB ile enfekte MT4 hücreleri 4 ya da 5 gün dolutegravir ile inkübe edilmiştir ve sırasıyla 0.71 ve 2.1 nm IC50 değerleri gözlenmiştir. Saflaştırılmış HIV-1 integraz ve önceden işlenmiş substrat DNA sının kullanıldığı iki in vitro zincir transferi biyokimyasal tayin formatında 2.7 nm ve 12.6 nm IC50 değerleri gözlenmiştir. 13 klinik açıdan farklı clade B izolatından elde edilen integraz kodlayıcı bölge kullanılarak yapılan bir viral integraz duyarlılık tayininde, dolutegravir laboratuar suşlarına benzer bir antiviral potens sergilemiştir ve ortalama IC50 değeri 0.52 nm dir. 24 HIV-1 klinik izolatı [grup M (clade A, B, C, D, E, F ve G) ve grup O] ve 3 HIV-2 klinik izolatından oluşan bir panele karşı PBMC tayinleri içinde test edildiğinde HIV-1 için geometrik ortalama IC nm olmuş ve IC50 değerleri 0.02 ila 2.14 nm aralığında değişmiştir; HIV-2 izolatları için geometrik ortalama IC nm olmuş ve IC50 değerleri 0.09 ila 0.61 nm aralığında değişmiştir. Diğer antiviral ajanlarla kombinasyon halinde Antiviral aktivite İçsel anti-hiv aktivitesine sahip hiçbir ilaç dolutegravirle antagonistik etki meydana getirmemiştir (in vitro değerlendirmeler, stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maraviroc, adefovir ve raltegravir ile kombinasyon halinde dama tahtası formatında gerçekleştirilmiştir). Ayrıca içsel anti-hiv aktivitesi olmayan (ribavirin) antivirallerin de dolutegravir aktivitesi üzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır. 14

15 İnsan Serumunun ve Serum Proteinlerinin Etkisi İn vitro çalışmalarda, %100 insan serumu varlığında (ekstrapolasyon yöntemi yoluyla) dolutegravirin IC50 sinde 75 katlık bir kaymaya işaret etmiştir ve PBMC lerdeki proteine göre ayarlanmış IC90 ın (PA-IC90) μg/ml olduğu hesaplanmıştır. İntegraz inhibitörü uygulanmamış gönüllülerde tek bir 50 mg doz için dolutegravir çukur konsantrasyon 1.20 μg/ml olmuştur; bu değer PA-IC90 dan 19 kat daha yüksektir. Direnç İn vitroda direnç Yabanıl tip HIV-1 dan izolasyon: Suş IIIB nin 112 günlük pasajı sırasında dolutegravire yüksek oranda dirençli virüsler gözlenmemiştir; korunmuş IN pozisyonları S153Y ve S153F teki substitüsyonların olduğu pasajlanmış dirençli virüs popülasyonları için 4.1 katlık bir maksimum kat değişimi gözlenmiştir. 56. günde E92Q (pasaj popülasyon virüsü FC = 3.1) ve G193E (pasaj popülasyon virüsü FC = 3.2) sübstitüsyonları için, dolutegravir varlığında yabanıl tip HIV-1 suşu NL432 pasajı seçilmiştir. Dolutegravir varlığında yabanıl tip alt tip B, C ve A/G nin pasajı R263K, G118R ve S153T için seçilmiştir. Dirençli Suşlara Karşı Anti-HIV Aktivitesi: Ters Transkriptaz İnhibitörü- ve Proteaz İnhibitörü-Dirençli Suşlar: Dolutegravir, yabanıl tip suşla karşılaştırıldığında 2 nükleozid olmayan (NN)-RTI-dirençli, 3 nükleozid (N)-RTI-dirençli ve 2-PI-dirençli HIV-1 mutant klonlara (1 triple ve 1 sextuple) karşı eşdeğer potens göstermiştir. İntegraz İnhibitör-Dirençli HIV-1 Suşları: Bölgeye yönlendirilmiş mutagenez kullanılarak yabanıl tip virüs NL-432 den altmış integraz inhibitör-dirençli mutant HIV-1 virüsü (28 inde tekli sübstitüsyonlar ve 32 sinde 2 veya daha fazla sübstitüsyon) üretilmiştir. Dolutegravir, T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R ve N155H dahil olmak üzere tekli sübstitüsyonların olduğu 28 integraz inhibitörü-dirençli mutant virüslerin 27 sine karşı FC <5 ile anti-hiv aktivitesi (duyarlılık) göstermiştir; diğer yandan, raltegravir ve elvitegravir için sırasıyla FC <5 değerine sahip 17/28 ve 11/21 test edilmiş mutant virüs vardır. Buna ek olarak, 2 veya daha fazla sübstitüsyonun olduğu 32 integraz inhibitörü-dirençli mutant virüs içinde 23 ü dolutegravire karşı FC <5 göstermiştir; buna karşılık, raltegravir için test edilen 32 virüsün 4 ü için FC <5 ve elvitegravir için test edilen 25 virüsün ikisi için FC <5 tir. İntegraz İnhibitör-Dirençli HIV-2 Suşları: Raltegravir ile tedavi edilmiş ve virolojik başarısızlık göstermiş HIV-2 ile enfekte gönüllülere dayalı olarak bölgeye yönlendirilmiş mutant HIV-2 virüsleri oluşturulmuştur. Genel olarak gözlenmiş HIV-2 FC ler benzer yolak mutasyonları için HIV-1 FC lere benzer olmuştur. Dolutegravir FC si, 4 HIV-2 virüsüne karşı <5 olmuştur; S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G ve E92Q/T97A/N155H/S163D); E92Q/N155H için dolutegravir FC değeri 8.5 ve G140S/Q148R için dolutegravir FC 17 olmuştur. Dolutegravir, raltegravir ve elvitegravirin hepsi, bölgeye yönlendirilmiş S163D si olan HIV-2 ye karşı yabanıl tiple aynı aktiviteyi sergilemiştir; geriye kalan mutant HIV-2 virüsü için raltegravir FC aralığı 6.4 ila 420 ve elvitegravir FC aralığı 22 ila 640 olmuştur. Raltegravir Tedavisinin Virolojik Başarısızlığa Yol Açtığı Gönüllülerden Elde Edilen Klinik İzolatlar: Raltegravire (medyan FC > 81) genotipik ve fenotipik direncin olduğu otuz klinik izolat, Monogram Biosciences PhenoSense tayini kullanılarak dolutegravire karşı duyarlılık (medyan FC 1.5) açısından incelenmiştir. G140S + Q148H de değişiklikler içeren izolatlar için dolutegravire medyan FC 3.75 tir; G140S + Q148R 13.3 tür; T97A + Y tir ve 15

16 N155H 1.37 dir. Raltegravir uygulanmış hastalardan elde edilen yedi yüz beş raltegravire dirençli izolat, Monogram Biosciences PhenoSense tayini kullanılarak dolutegravire duyarlılık açısından analiz edilmiştir. Dolutegravir, 705 klinik izolatın %93.9 una karşı <10 FC sergilemiştir. İn vivoda direnç: integraz inhibitörü uygulanmamış hastalar Daha önce tedavi uygulanmamış hastalar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda (SPRING-1, SPRING-2 ve SINGLE çalışmaları) günde bir kere TİVİCAY 50 mg ile INI-dirençli mutasyonlar veya NRTI arka plan tedavisine tedaviyle ortaya çıkan direnç izole edilmemiştir. Tedavi uygulanmış (ve integraz uygulanmamış) hastalar (dolutegravir kolunda n = 354) üzerinde gerçekleştirilen SAILING çalışmasında, virolojik başarısızlığın olduğu 9 hastanın 2 sinde tedaviyle ortaya çıkan integraz direnci gözlenmiştir. Her iki vakada da özgün bir R263K integraz sübstitüsyonu gözlenmiştir ve maksimum FC 1.93 tür (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). İn vivoda direnç: integraz inhibitörüne dirençli hastalar VIKING-3 çalışmasında daha önceden INI direnci olan gönüllülerde TİVİCAY (artı optimize arka plan tedavi) incelenmiştir. Yirmi altı gönüllü (26/114) 24. Haftaya kadar protokol tarafından tanımlanmış virolojik başarısızlık yaşamıştır. Bunlar içinde 25 inin analiz için eşleştirilmiş başlangıç ve PDVF direnç verisi mevcuttur ve 13/25 inde (%52) tedaviyle ortaya çıkan mutasyon gözlenmiştir. Gözlenmiş tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar veya mutasyon karışımları, E92Q (n=2), T97A (n=6), E138K/A (n=4), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=3) ve N155H (n=1). Tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar sergileyen virüslerin olduğu 13 gönüllünün 11 i başlangıçta ya da tarihsel olarak mevcut olan Q148 yolak virüsü barındırmıştır. Elektrokardiyogram üzerindeki etkiler Bir randomize, plasebo kontrollü, çapraz geçişli çalışmada, 42 sağlıklı gönüllüye tekli oral doz şeklinde ve rastgele sırada plasebo, dolutegravir 250 mg süspansiyon (kararlı durumda günde bir kere 50 mg dozun yaklaşık 3 katı maruziyet) ve moksifloksasin (400 mg, aktif kontrol) uygulanmıştır. Dolutegravir dozdan sonra 24 saat boyunca QTc aralığını uzatmamıştır. Başlangıç ve plasebo ayarlamasından sonra Fridericia düzeltme yöntemine (QTcF) dayalı olarak maksimum ortalama QTc değişimi 1.99 ms olmuştur (tek taraflı %95 üst CI: 4.53 ms). Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkiler Prob olarak iyoheksol kullanılarak dolutegravirin serum kreatinin klirensi (CrCl) ve glomerular filtrasyon hızı (GFR) üzerindeki etkisi ve prob olarak para-aminohippurat (PAH) kullanılarak efektif renal plazma akışı (ERPF), 14 gün boyunca günde bir kere 50 mg TİVİCAY (n=12), günde iki kere 50 mg TİVİCAY (n=13) ya da günde bir kere plasebonun uygulandığı 37 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir açık etiketli, randomize, 3 kollu, paralel, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda gözlenen durumla tutarlı şekilde tedavinin ilk haftasında dolutegravirle CrCl de orta düzeyde bir artış gözlenmiştir. Her iki dozda da dolutegravirin GFR veya ERPF üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bu veriler in vitro çalışmaları desteklemektedir; bu çalışmalarda, klinik çalışmalarda gözlenen kreatinindeki küçük artışların, kreatinin tübüler sekresyonuna aracılık eden proksimal renal tübüllerdeki organik anyon taşıyıcısı 2 nin (OCT2) patolojik olmayan inhibisyonundan kaynaklandığına işaret edilmektedir. 16

17 Klinik etkililik ve güvenlilik Daha önce tedavi edilmemiş hastalar HIV ile enfekte olup daha önce tedavi edilmemiş hastalarda TİVİCAY ın etkililiği, randomize, uluslararası, çift kör, aktif kontrollü, 48 haftalık iki çalışma olan SPRING-2 (ING113086) ve SINGLE (ING114467) verilerinin analizine dayanmaktadır. SPRING-2 çalışmasında, 822 erişkin sabit doz ikili NRTİ tedavi ile birlikte (ABC/3TC veya TDF/FTC) günde bir kere en az bir doz dolutegravir 50 mg ye veya günde iki kere raltegravir 400 mg ye randomize edilmiştir. Başlangıçta medyan hasta yaşı 36; hastaların %14 ü kadın; %15 i beyaz olmayan ırktan; %12 si HBV ve/veya HCV ile eş zamanlı enfekte ve %2 si CDC Sınıf C dir. Bu özellikler tedavi grupları arasında da benzerdir. SINGLE çalışmasında 833 hasta, sabit abakavir-lamivudin (DTG+ABC/3TC) veya sabit efavirenz-tenofovir-emtrisitabin (EFC/TDF/FTC) dozu ile birlikte günde bir kere 50 mg dolutegravirin en az bir dozuna randomize edilmiştir. Başlangıçta medyan hasta yaşı 35; katılımcıların %16 sı kadın; %32 si beyaz olmayan ırktan; %7 si HCV li ve %4 ü CDC Sınıf C dir. Bu özellikler tedavi grupları arasında da benzer olmuştur. Her iki çalışmada 48. haftada alınan sonuçlar Tablo 2 de gösterilmektedir. Tablo haftada SPRING-2 ve SINGLE çalışmalarında elde edilen yanıtlar (Snapshot algoritması, <50 kopya/ml) HIV-1 RNA <50 kopya/ml Tedavi Farklılığı* Virolojik yanıtsızlık TİVİCAY 50 mg Günde bir kere + 2 NRTİ N=411 SPRING-2 RAL 400 mg Günde iki kere + 2 NRTİ N=411 TİVİCAY 50 mg + ABC/3TC Günde bir kere N=414 SINGLE EFV/TDF/FTC Günde bir kere N=419 %88 %85 %88 %81 %2.5 (%95 GA: %-2.2, %7.1) %7.4 (%95 GA: %2.5, %12.3) %5 %8 %5 %6 Başlangıç viral yükü (kopya/ml) > / 297 (%90) 94 / 114 (%82) 264 / 295 (%89) 87 / 116 (%75) 253 / 280 (%90) 111 / 134 (%83) 238 / 288 (%83) 100 / 131 (%76) Başlangıç CD4+ (hücre/mm 3 ) < ila < / 55 (%78) 128 / 144 (%89) 190 / 212 (%90) 34 / 50 (%68) 118 / 139 (%85) 199 / 222 (%90) 45 / 57 (%79) 143 / 163 (%88) 176 / 194 (%91) 48 / 62 (%77) 126 / 159 (%79) 164 / 198 (%83) 17

18 NRTİ temeli ABC/3TC 145 / 169 (%86) TDF/FTC 216 / 242 (%89) Cinsiyet Erkek 308 / 348 (%89) Kadın 53 / 63 (%84) Irk Beyaz Beyaz olmayan 306 / 346 (%88) 55 / 65 (%85) 142 / 164 (%87) 209 / 247 (%85) 305 / 355 (%86) 46 / 56 (%82) 301 / 352 (%86) 50 / 59 (%85) N/A N/A 307 / 347 (%88) 57 / 67 (%85) 255 / 284 (%90) 109 / 130 (%84) N/A N/A 291 / 356 (%82) 47 / 63 (%75) 238 / 285 (%84) 99 / 133 (%74) Yaş (yıl) < / 370 (%88) 312 / 365 (%85) 319 / 361 (%88) 302 / 375 (%81) / 41 (%90) 39 / 46 (%85) 45 / 53 (%85) 36 / 44 (%82) Başlangıca göre medyan CD4 değişikliği *Başlangıç sınıflandırma faktörlerine göre düzenlenmiştir. 48. haftadan önce arka plan rejimini yeni bir sınıf ile değiştiren veya protokolde izin verilmeyen veya etkililik olmamasına bağlı arka plan rejimini değiştiren hastaları (yalnızca SPRING-2 çalışması), etki eksikliği veya etki kaybı nedeniyle 48. haftadan önce çalışmadan ayrılan hastaları ve 48. hafta penceresinde kopya sayısı 50 olan hastaları içermektedir. Ayarlanmış ortalama tedavi farkı, istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.001). SINGLE çalışmasında primer 48. hafta analizinde, dolutegravir+abc/3tc kolunda virolojik süpresyonlu (HIV-1 RNA <50 kopya/ml) hasta oranı (%88), EFV/TDF/FTC kolundan (%81) üstün (p=0.003) olmuştur. Bu analiz önceden belirlenmiş ve tekrarlar için düzeltilmiştir. SPRING-2 ve SINGLE da 48. haftaya kadar TİVİCAY içeren kollarda, arka plan tedavide INI-dirençli mutasyonlar veya tedaviyle ortaya çıkan direnç izole edilmemiştir. SPRING-2 de RAL kolundaki dört hasta majör NRTI mutasyonları ile başarısız olmuştur ve bir hastada raltegravir direnci gelişmiştir; SINGLE çalışmasında EFV/TDF/FTC kolundaki dört hasta NNRTI direnci ile bağlantılı mutasyonlarla başarısız olmuştur ve bir hastada bir majör NRTI mutasyonu gelişmiştir. SPRING-1 çalışmasında (ING112276) kalıcı virolojik yanıt gösterilmiştir; bu çalışmada 96. haftada günde bir kere TİVİCAY 50 mg alan hastaların %88 inde HIV-1 RNA <50 kopya/ml olmuştur; diğer yandan efavirenz grubundaki (n=50) hastaların %72 sinde bu durum gözlenmiştir. 96. haftaya kadar günde bir kere 50 mg TİVİCAY ile arka plan tedavide INIdirençli mutasyonlar veya tedaviyle ortaya çıkan direnç izole edilmemiştir. Antiretroviral uygulanmış (ve integraz inhibitörü uygulanmamış) hastalar Uluslararası çok merkezli, çift kör, SAILING çalışmasında (ING111762), 719 HIV-1 ile enfekte, antiretroviral tedavisi (ART) uygulanmış erişkinler, araştırmacı tarafından seçilmiştir ve en fazla 2 ajan (en az bir tam olarak aktif ajan dahil olmak üzere) içeren arka plan rejimi ile birlikte günde bir kere 50 mg TİVİCAY veya günde iki kere raltegravir 400 mg ye randomize edilmiştir. Başlangıçta medyan hasta yaşı 43, hastaların %32 si kadın, %49 u beyaz olmayan ırktan, %16 sında hepatit B ve/veya C eş zamanlı enfeksiyonu olmuş ve %46 sı CDC Sınıf C dir. Tüm hastalarda en az iki sınıf ART direnci vardır ve hastaların %49 unda başlangıçta en az 3-sınıf ART direnci belirlenmiştir. 18

19 SAILING çalışmasının 48. hafta analizleri (kilit bazal kovaryantların sonuçları dahil) Tablo 3 te gösterilmiştir. Tablo 3: 48. haftada SAILING çalışmasında elde edilen yanıtlar (Snapshot algoritması, <50 kopya/ml) TİVİCAY 50 mg Günde bir kere + Arka plan rejimi N=354 RAL 400 mg Günde iki kere + Arka plan rejimi N=361 HIV-1 RNA <50 kopya/ml %71 %64 Düzeltilmiş tedavi farklılığı* %7.4 (%95 CI: %0.7, %14.2) Virolojik yanıtsızlık %20 %28 Başlangıç Plazma Viral Yükü (kopya/ml) > Başlangıç CD4+ (hücre/mm 3 ) <50 50 ila < ila < Arka plan rejimine göre HIV- 1 RNA <50 kopya/ml Genotipik Duyarlılık Skoru*<2 Genotipik Duyarlılık Skoru*=2 PI mutasyonları olmadan DRV kullanımı Evet Hayır 186 / 249 (%75) 65 / 105 (%62) 33 / 62 (%53) 77 / 111 (%69) 64 / 82 (%78) 77 / 99 (%78) 155 / 216 (%72) 96 / 138 (%70) 50 / 72 (%69) 201 / 282 (%71) 180 / 254 (%71) 50 / 107 (%47) 30 / 59 (%51) 76 / 125 (%61) 53 / 79 (%67) 71 / 98 (%73) 129 / 192 (%67) 101 / 169 (%60) 54 / 77 (%70) 176 / 284 (%62) Cinsiyete göre HIV-1 RNA <50 kopya/ml Erkek 122 / 247 (%70) 156 / 238 (%66) Kadın 79 / 107 (%74) 74 / 123 (%60) Irka göre HIV-1 RNA <50 kopya/ml Beyaz 133 / 178 (%75) 125 / 175 (%71) Beyaz olmayan 118 / 175 (%67) 105 / 185 (%57) Yaşa (yıl) göre HIV-1 RNA <50 kopya/ml < / 269 (%73) 172 / 277 (%62) / 85 (%65) 58 / 84 (%69) HIV alt tipine göre HIV-1 RNA <50 kopya/ml Genetik tip B 173 / 241 (%72) 159 / 246 (%65) Genetik tip C 34 / 55 (%62) 29 / 48 (%60) Diğer 43 / 57 (%75) 42 / 67 (%63) CD4 + T hücrelerinde ortalama artış (hücre/mm 3 )

20 Başlangıç sınıflandırma faktörlerine göre düzenlendi. 4 gönüllü, bir çalışma merkezindeki veri bütünlüğü nedeniyle etkililik analizinin dışında bırakıldı. * Genotipik Duyarlılık Skoru (GSS), genotipik direnç testlerine dayalı olarak hastanın viral izolatının başlangıçta duyarlılık gösterdiği, BR deki ART lerin toplam sayısı olarak tanımlandı. Diğer genetik tipler şunları kapsamaktadır: Karmaşık (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tüm diğerleri <10. SAILING çalışmasında, 48. haftada dolutegravir grubunda (%71) virolojik süpresyon (HIV-1 RNA <50 kopya/ml), raltegravir grubuna (%64) kıyasla, istatistiksel olarak üstün (p=0.030) olmuştur. Raltegravire kıyasla (17/361, %5), istatistiksel olarak daha az sayıda tedaviye bağlı integraz direnci olan hastada TİVİCAY tedavisi başarısız olmuştur (4/354, %1) (p=0.003) (bkz. İn vivo direnç). İntegraz inhibitörü dahil (ve integraz sınıf direnci) daha önceki tedavilere yanıt vermeyen hastalar Çok merkezli, açık etiketli, tek kollu VIKING-3 çalışmasında (ING112574), HIV-1 ile enfekte olup, daha önce ART verilmiş ve raltegravir ve/veya elvitegravire karşı virolojik yanıtsızlığı ve mevcut kanıtı olan erişkinlere, 7 gün boyunca başarısız olan mevcut arka plan rejimi ile birlikte günde iki kere 50 mg TİVİCAY verilmiştir. Ancak arka plan ART 8. gün itibariyle optimize edilmiştir. Çalışmaya 183 hasta alınmıştır. Bunların 133 ünde başlangıç taramasında INI direnci, 50 sinde ise dirence ilişkin geçmiş kanıt (taramada değil) saptanmıştır. Raltegravir/elvitegravir 90/183 hastanın mevcut yanıt vermeyen tedavi rejiminin bir parçası olmuştur (diğerlerinde daha önce başarısız olan tedavilerin bir parçası). Başlangıçta medyan yaş 48; hastaların %23 ü kadın, %29 u beyaz olmayan ırktan ve %20 sinde hepatit B ve/veya C enfeksiyonu mevcuttur. Başlangıç CD4+, 140 hücre/mm 3 tür. Daha önceki ART nin medyan süresi 13 yıldır. Hastaların %56 sı CDC Sınıf C dir. Hastalarda başlangıçta birden fazla ART sınıf direnci mevcuttur: %79 unda 2 NRTI, %75 inde 1 NNRTI ve %71 inde 2 PI majör mutasyon. %62 sinde R5 dışı virüs vardır. 8. günde başlangıca kıyasla HIV RNA da ortalama değişiklik -1.4log 10 kopya/ml dir (95% GA log 10, p<0.001). Yanıt, Tablo 4 te gösterildiği üzere, başlangıç INI mutasyon yolağı ile ilişkilidir. Etkililik olmadığı gerekçesiyle veya yanlış dolutegravir dozu ve izinsiz ilaç kullanımı gibi protokol ihlali nedeniyle dolutegravir tedavisini bırakan hastalar, Virolojik Sonlanım (VO) popülasyonu analizinden dışlanmıştır. 20

21 Tablo 4: Mevcut başarısız tedavinin bir parçası olarak RAL/EVG verilen hastalarda 7 günlük fonksiyonel monoterapi sonrasında elde edilen virolojik yanıt (8. gün) VIKING 3 çalışması Başlangıç parametreleri Günde iki kere 50 mg DTG n=88 n Ortalama (SD) Medyan plazma HIV-1 RNA log 10 kopya/ml Devam eden RAL/EVG ile başlangıçta elde edilen IN mutasyon grubu Q148 yok a (0.47) Q148+1 b (0.61) Q b (0.84) a Primer IN dirençli mutasyonlarını içerir: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. b Sekonder mutasyonları içerir: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Başlangıçta primer mutasyonu olmayan hastalarda (n=60) (mevcut başarısız tedavinin bir parçası olmayan RAL/EVG), 8. günde viral yükte 1.63 log 10 luk bir azalma görülmüştür. Fonksiyonel monoterapi fazından sonra, mümkün olduğu durumlarda arka plan rejimleri yeniden optimize edilmiştir. 183 hastanın 24 haftalık verilerine dayanarar, 126 hastada (%69) 24. haftada <50 kopya/ml RNA olmuştur (Snapshot algoritması). VO popülasyonunda ise %75 dir (120/161). Başlangıçta Q148 mutasyonu olan hastalarda yanıt daha düşüktür (özellikle 2 sekonder mutasyon olan hastalarda) (Tablo 5). Arka plan genel duyarlılık skoru (OSS) 24. hafta yanıtı ile ilişkilendirilmemiştir. Tablo 5. Başlangıç direnci ile elde edilmiş yanıt hafta VO popülasyonu (HIV-1 RNA <50 kopya/ml, Snapshot algoritması) Elde Edilmiş OSS = 0 OSS = 1 OSS = 1 OSS > 2 Toplam IN Mutasyon Grubu Primer IN mutasyonu yok 1 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) Q148H/K/R 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%) mutasyonları yok 2 Q148+1 sekonder mutasyon 3 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%) Q sekonder mutasyon 3 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%) 21

22 1 Yalnızca tarihsel veya fenotipik INI direnci kanıtı. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: Genel duyarlılık skoru [kombine genotipik ve fenotipik direnç (Monogram Biosciences Net Assessment)] 24. haftada CD4+ T hücre sayımında başlangıca göre medyan değişim, gözlenmiş verilere dayalı olarak VIKING-3 için 61 hücre/mm 3 olmuştur. Çift kör, plasebo kontrollü VIKING-4 çalışmasında (ING116529), HIV-1 ile enfekte olan ve başlangıçta INI ye primer genotipik direnci olan ART verilmiş 30 hasta, 7 gün boyunca mevcut başarısız arka plan rejimi ile birlikte günde iki kere 50 mg dolutegravire veya plaseboya randomize edilmiştir. Takiben, dolutegravir verilen hastalara açık etiketli bir faz uygulanmıştır. 8. günde primer sonlanım noktası, günde iki kere 50 mg dolutegravirin plaseboya üstün olduğunu göstermiştir. Plazma HIV-1 RNA da ayarlanmış başlangıca kıyasla görülen ortalama tedavi değişikliği -1.2 log 10 kopya/ml olmuştur (95% GA log 10 kopya/ml, p<0.001). Plasebo kontrollü bu çalışmada 8. günkü yanıtlar, başlangıç integraz direnç kategorileri dahil, VIKING-3 çalışmasında (plasebo kontrollü olmayan çalışma) elde edilen yanıtlar ile tam olarak uyumlu olmuştur. Pediatrik popülasyon 48 haftalık çok merkezli, açık etiketli faz I/II çalışmada (P1093/ING112578), dolutegravirin farmakokinetik parametreleri, güvenliliği, tolerabilitesi ve etkililiği, HIV-1 ile enfekte adölesanlarda kombine rejim olarak değerlendirilecektir. 24. haftada günde bir kere TİVİCAY artı OBR ile tedavi edilen (35 mg, n=4; 50 mg, n=19) 23 adölesan hastanın 16 sında (12-18 yaş) 50 kopya/ml den daha düşük viral yük elde edilmiştir. Dört hastada ise virolojik yanıtsızlık mevcuttur. Bu hastaların hiçbirinde virolojik yanıtsızlık zamanında İNİ direncine rastlanmamıştır. Avrupa İlaç Dairesi, 4 hafta ila 12 yaşındaki HIV enfeksiyonu olan pediatrik hastalarda TİVİCAY ile yapılan çalışmaların sonuçlarının yayınlanması zorunluluğunu iptal etmiştir (pediatrik kullanıma yönelik bilgiler için bkz. bölüm 4.2). 5.2 Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler Dolutegravir farmakokinetiği sağlıklı ve HIV ile enfekte gönüllüler arasında benzerdir. Dolutegravirin PK değişkenliği düşük ile orta düzeyde olmuştur. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan Faz 1 çalışmalarda, EAA ve C maks için gönüllüler arası CVb% ~%20 ila 40 arasında değişmiştir ve Cτ %30 ila 65 arasında olmuştur. DTG nin gönüllüler arası PK değişkenliği sağlıklı gönüllülere göre HIV ile enfekte gönüllülerde daha yüksek olmuştur. Gönüllü içi değişkenlik (CVw%) gönüllüler arası değişkenlikten daha düşüktür. 22

23 Emilim Dolutegravir oral uygulamayı takiben hızlı bir şekilde emilir; medyan T maks a tablet formülasyon için doz sonrası 2 ila 3 saat içinde ulaşılır. Besinler dolutegravirin emilim kapsamını arttırmış ve hızını yavaşlatmıştır. Dolutegravirin biyoyararlanımı öğün içeriğine bağlıdır: düşük, orta ve yüksek yağlı öğünler açlık durumu ile karşılaştırıldığında, EAA (0- ) değerini sırasıyla %33, %41 ve %66 arttırmış, C maks değerini %46, %52 ve %67 yükseltmiş ve T maks ı açlık durumundaki 2 saate göre 3, 4 ve 5 saate çıkarmıştır. Bu artışlar klinik açıdan bazı integraz sınıf direnci varsa anlamlı olabilir. Bu nedenle, TİVİCAY ın integraz sınıf direnci olan HIV ile enfekte hastalarda yemeklerle birlikte alınması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Dolutegravirin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Dağılım İn vitro verilere dayalı olarak dolutegravir insan plazma proteinlerine kuvvetli bir şekilde (yaklaşık %99.3) bağlanmaktadır. Belirgin dağılım hacminin (süspansiyon formülasyonunun oral uygulamasını takiben, Vd/F) 12.5 L olduğu belirlenmiştir. Dolutegravirin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyondan bağımsızdır. Toplam kan ve plazma ilaçla bağlantılı radyoaktivite konsantrasyonu ortalama ila aralığındadır; bu durum radyoaktivitenin kandaki hücresel bileşenlerle minimal bağlantısına işaret etmektedir. Dolutegravirin plazmadaki serbest fraksiyonunun, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %0.2 ila 1.1, orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan kişilerde yaklaşık %0.4 ila 0.5, şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde %0.8 ila 1.0 ve HIV-1 ile enfekte hastalarda %0.5 olduğu hesaplanmıştır. Dolutegravir serebrospinal sıvıya (CSF) geçmektedir. Stabil dolutegravir artı abacavir/lamivudin rejimi uygulanan, daha önce tedavi uygulanmamış gönüllülerde CSF deki dolutegravir konsantrasyonunun ortalama 18 ng/ml olduğu belirlenmiştir (bağlanmamış plazma konsantrasyonuna benzer ve IC50 nin üzerinde); dolutegravirin CSF:plazma konsantrasyon oranı %0.11 ila 0.66 arasındadır. CSF deki dolutegravir konsantrasyonları IC50 yi aşmıştır; bu da, 2 haftalık tedaviden sonra CSF HIV-1 RNA da başlangıca göre 2.1 lik bir medyan azalmayı desteklemektedir. (bkz. bölüm 5.1). Dolutegravir erkek ve dişi genital sistemine geçmektedir. Servikovajinal sıvı, servikal doku ve vajinal dokudaki EAA, kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %6-10 u arasındadır. Semendeki EAA, kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %7 ila %17 si arasındadır. Biyotransformasyon Dolutegravir büyük oranda, minör bir CYP3A bileşeni ile birlikte UGT1A1 yoluyla metabolize edilir (bir insan kütle denge çalışmasında uygulanan toplam dozun %9.7 si). Dolutegravir plazmadaki basın bileşiktir; değişmemiş ilacın renal eliminasyonu düşüktür (dozun %<1 i). Toplam oral dozun yüzde elli üçü feçesle değişmeden atılır. Bunun tamamı 23