IgA Eksikli i ve Yayg n De iflken mmün Yetmezlik

Transkript

1 Derleme/Review IgA Eksikli i ve Yayg n De iflken mmün Yetmezlik Selective IgA Deficiency and Common Variable Immunodeficiency Kadri Kamber, Zuhal Karal, S. fiebnem K l ç* Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Bursa *Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, mmunoloji Bilim Dal, Bursa, Türkiye Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. S. fiebnem K l ç Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Görükle, Bursa, Türkiye Tel.: Faks: E-posta: sebnemkl@uludag.edu.tr Gelifl Tarihi/Received: Kabul Tarihi/Accepted: Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yay nc l k taraf ndan bas lm flt r. Her hakk sakl d r. The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing. All rights reserved. ÖZET Selektif IgA eksikli i (sigae); sekretuvar IgA yoklu u ve serum IgA düzeyinin 5 mg/dl alt nda olmas ile karakterize, en s k görülen immün yetmezliktir. IgA eksikli inin patogenezi bilinmemekle birlikte, Ig s n f de iflimi ve sitokinlerinde içinde oldu u izotip de ifliminde anormallikler gösterilmifltir. Yayg n de iflken immün yetmezlik (YD Y), hipogamaglobulinemi, antikor yap m nda bozukluk ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyon ile karakterize, heterojen bir hastal k grubudur. Defektif T hücre aktivasyonu, tam fonksiyonel B hücre aktivasyonu için gerekli olan T ve B hücreler aras ndaki iliflkiyi belirleyen CD40L ekspresyonundaki bozukluk ve/veya T hücre farkl laflmas nda ihtiyaç duyulan sitokinlerin üretiminde anormalliklere yol açabilir. Bu da YD Y hastalar nda bozulmufl sitokin üretimi aç klamalar ndan biri olan proliferasyon ve/veya farkl laflma bozukluklar na benzemektedir. (Güncel Pediatri 2009; 7: 90-5) Anahtar kelimeler: Selektif IgA eksikli i, yayg n de iflken immün yetmezlik, hipogamaglobulinemi SUMMARY Selective IgA deficiency (sigad), using 5 mg/dl of serum IgA as the upper limit for diagnosis and concomitant lack of secretory IgA, is the most common form of primary immunodeficiency. The pathogenesis of IgA deficiency is not known, although abnormalities in Ig class switching and the cytokines involved in isotype switching have been implicated. Common Variable Immunodeficiency (CVID) is a heterogenous group of B cell deficiency syndromes characterized by hypogammaglobulinemia, impaired antibody production and recurrent bacterial infections. Defective T-cell activation may lead to an impairment in cognate T-Bcell interaction due to impaired expression of CD40 ligand and/or abnormalities in the production of T-cell-derived cytokines required for fully functional B-cell activation, proliferation and/or differentiation which could indeed explain the impairment in antibody production present in CVID patients. It has been found that cytokines are produced in low levels due to the decreased T cell function which occurs as a result of the defect in CD40L expression in CVID patients. (Journal of Current Pediatrics 2009; 7: 90-5) Key words: Selective IgA deficiency, common variable immunodeficiency, hypogammaglobulinemia Selektif IgA Eksikli i Patogenez Selektif IgA eksikli i (siga); sekretuvar IgA yoklu- u ve serum IgA düzeyinin 5 mg/dl alt nda olmas ile karakterize bir hastal kt r. Primer immün yetersizliklerin en s k görülen formudur. S kl ortalama 1/600-1/700 olarak bildirilmifltir (1). Farkl etnik gruplarda prevalans de iflkenlik gösterir. Örne in Japonya da 1/18 000; Çin de 1/4000 s kl kta görülmektedir (2). IgA eksikli i nedenleri de iflkendir. 3 mekanizma tan mlanm flt r (3). 1. ntrinsik B hücre defekti 2. IgA n n supressör T hücreleri ile bask lanmas 3. IgA yap m nda T hücre yard m n n selektif olarak gerçekleflmemesi 90

2 Güncel Pediatri 2009; 7: 90-5 Kamber ve ark. IgA Eksikli i Dolafl mda B hücre say s normal oldu undan IgA sentezinde veya sal nmas nda bir defekt olabilece i düflünülmektedir. Alt nc kromozomun k sa kolunun 21. segmentinde bulunan genin sigad eksikli ine neden oldu u bildirilmifltir (4). Klinik Bulgular Hastalar n ço unda sinopulmoner enfeksiyonlar, alerjik ve otoimmün hastal klar n s kl nda art fl saptanm flt r. Olgular n %85 inde tekrarlayan enfeksiyonlar vard r. Ço u H. influenza ve S. pneumoniae gibi kapsüllü mikroorganizmalara ba l hafif veya orta fliddette üst solunum yolu enfeksiyonlar na ba l yak nmalar ile karfl m za ç kmaktad r. IgA eksikli i olan olgularda bronflit, pnömoni ve bronflektazi görülebilir. Giardia lamblia ya ba l kronik diyare s kl kla gözlenir. Viral hepatit, meningoensefalit ve septisemi gibi sistemik enfeksiyonlarda geliflebilir. IgA eksikli inde blokan IgA antikorlar olmamas nedeniyle alerjik reaksiyonlar artar ve buna ba l olarak a r ast m tablosu görülebilir. S k tekrarlayan enfeksiyon geçiren IgA eksikli i olan hastalarda IgG alt gruplar na da bak lmal - d r. IgG alt gruplar ndan özellikle IgG2 eksikli inin efllik etti i hastalarda enfeksiyon s kl ve ciddiyeti daha da belirgindir (5-7). Ayr ca siga eksikli i olan olgular anti-iga, IgG veya IgE antikorlar oluflturabilirler. Bu hastalarda IgA içeren kan veya plazma transfüzyonu sonucu istenmeyen reaksiyonlar gözlenebilir. Yüksek anti-iga düzeyi (1:1000 den fazla) olan hastalar anaflaksi geçirebilir. Düflük anti-iga titresi (1:256 dan az) olan hastalarda ise döküntü ve ürtiker ortaya ç kabilir (7). Bu hastalarda salg sal IgA yoklu una ba l antijenin fazla miktarda emilimi, antijenle ba lanacak antikor miktar nda azalma ve anti IgA antikorlar n n oluflmas na ba l reaksiyonlar meydana gelir (8). siga eksikli inde serum IgA düzeyi 5 mg/dl nin alt nda bulunurken serum IgG, IgM, IgD ve IgE düzeyleri normal veya artm flt r. siga eksikli i olan baz hasta gruplar nda HLA B14, DR1, DQW1, C4A2 ve C4B2 allelleri sa l kl insanlara göre daha yüksek oranda saptan rken, baz çal flmalar ise bu görüflü desteklememektedir (9). Bu hastalarda çölyak hastal, glomerülonefrit ve romatizmal hastal klar n görülme oran nda art fl saptanm flt r (10,11). siga eksikli i olan hastalarda insüline ba ml diabetes mellitus, immün trombositopenik purpura (ITP), otoimmün hemolitik anemi gibi otoimmün hastal klar normal bireylere göre daha s k görülmektedir (12,13). Ayr ca bu hastalarda retikulum hücreli sarkom, özofagus ve akci erde skuamöz hücreli sarkom ve timoma gibi malignitelerin görülme olas l - n n yüksekli ine dikkat çekilmifltir. Ay r c Tan Ay r c tan da anormal immünglobulin sentezi ile karakterize hücresel immün yetersizlik, ataksi- telenjiektazi, kronik mukokütanöz kandidiyazis, X e ba l hiper IgM sendromu düflünülmelidir (14). Ayr ca ACE inhibitörleri (kaptopril), romatizmal hastal klar n tedavisinde (penisilamin, alt n, sulfasalazin, fenelofenac) ve epilepsi tedavisinde (fenitoin, karbamazepin, valproat) kullan lan ilaçlara sekonder oluflan edinsel IgA yetersizli i ile ay r c tan s n n yap lmas gereklidir (15,16). Tedavi ve Prognoz IgG2 düflüklü ünün efllik etti i siga eksikli i olan vakalarda a r enfeksiyon geçirme öyküsü mevcutsa düflük düzeyde IgA içeren IVIG preparatlar dikkatli bir flekilde verilebilir. Eritrosit transfüzyonu uygulanacak siga eksikli i olan hastalara, üç kez y kanm fl eritrosit süspansiyonu verilmesi uygundur. siga eksikli i olan hastalar düzenli aralarla izlenmelidir. Çünkü bu hastalar n y llar içinde IgA sentezleyebildikleri, baz lar nda ise panhipogammaglobulinemi geliflebildi i gösterilmifltir. Yayg n De iflken mmün Yetmezlik Yayg n de iflken immün yetmezlik (YD Y), antikor yap m nda bozukluk ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlarla karakterize heterojen bir hastal k grubudur (17). Hastal k genellikle 18 ayl ktan sonra görülmekte; 1-5 yafllar nda ve yafllar nda olmak üzere iki pik yapmaktad r (18). S kl 1/ dir. Serum IgG düzeyi, yafl grubu ortalamas n n 2SD alt nda seyreder. Hastalar n ço unda serum IgA, yar s nda ise serum IgM düzeyi düflük bulunmaktad r. zohemaglutininler saptanamaz, protein ve polisakkarit yap daki afl lara karfl antikor yan t oldukça düflüktür. Hastalar n ço- unda B hücre say s normal, ancak az bir k sm nda düflük say da ya da hiç yoktur (19). Yayg n de iflken immün yetmezlik (YD Y) de hem k zlar hem de erkekler eflit seviyede etkilenebilmektedir. Ço u vaka sporadiktir, ancak ailevi kal t m %5 vakada görülebilir (20). Hastalar n %10 unun birden fazla aile bireyinde, YD Y ya da YD Y geni ile iliflkili bir immün yetmezlik (IgA eksikli i) görülebilir. Birçok aile bireyinin etkilendi i ailelerde, kal t m flekli kat Mendelyen kurallar na uymaz. Baz ailelerde immün yetmezlik bir kuflakta atlamakta, baz lar nda ise bir aile bireyinde IgA eksikli i mevcutken, di erinde YD Y saptanmaktad r. Bu durum hastal a yol açan gen ya da gen- 91

3 Kamber ve ark. IgA Eksikli i Güncel Pediatri 2009; 7: 90-5 lerin yüksek ifade edilebilirli ini ve penetrans n gösterir (21). Monozigot ikizlerde yap lan bir çal flmada ise ikizlerin birinde hipogamaglobulinemi saptanmas, kazan lm fl faktörlerin de YD Y fenotip gelifliminde etkisinin oldu unu gösterir (22). Patogenez T ve B hücrelerinin detayl in vitro ve in vivo incelenmesi ile de iflik bozukluklar saptanm flt r. B Hücre Defektleri: En s k gözlenen fenotip B hücre farkl laflmas ndaki bozukluklara ba l antikor eksikli idir. Ço u hastalarda B hücre say s normaldir. Bunun d fl nda B hücre farkl laflmas nda rol oynayan koreseptörler CD27 ve CD134 ligand n ekspresyonunda defektler vard r. Olgun olmayan B hücreleri d fl nda haf za B hücre say ve aktivasyonunda da sorunlar olabilir (23). T Hücre Defektleri: YD Y li olgular n %25-30 unda CD8+ lenfositleri artm flt r. CD4+ hücre say s normal veya azalm flt r ve CD4/CD8 oran düflük olabilir. Birçok olguda periferik kandaki lenfositler mitojen veya antijenle uyar ld nda ço almazlar. Baz lar nda ise T hücre reseptöründe bozukluk vard r (23). Adezyon/ Switching Defektleri: YD Y hastalar nda hücre yüzey moleküllerinden adezyonla ilgili olanlar n ekspresyonu azalm flt r. L-Selektin, attraktin ve CD40L bunlar n en önemlileridir. Aktive CD4+ lenfositlerin yüzeyinde tafl nan CD40L B hücre ço almas, farkl laflmas ve izotip farkl laflmas için çok önemlidir. Yap lan birçok çal flma YD Y li hastalar n immunolojik bozuklu unun B-hücresi ile s n rl olmad n ; T hücreleri ve monosit-makrofajlar n da bu hastal kta rol üstlendi ini, muhtemelen antijen sunumunda ve B hücre yard m nda bir bozukluk oldu unu göstermifltir. YD Y li hastalar n B hücreleri invitro uygun flartlarda uyar ld nda, normal immünglobulin üretmeleri, bu hastalar n B hücrelerinde intrinsik olarak bir defekt olmad n düflündürür (17). YD Y patogenezinde yer alan moleküler bozukluklar henüz tam olarak ortaya konmam flt r. Gerek bafllama yafl ve klinik, klinik tablonun farkl olmas gerekse de laboratuvar anormalliklerinin farkl olmas yayg n de iflken immün yetersizli in tek bir genetik defekte ba l olmad n düflündürür. Bir alt grubun ço unlu- unda otozomal dominant bir kal t m fleklinin gösterilebilir olmas na ra men ço u vakan n temelde sporadik oldu u görülmüfltür (23-25). Hastalar n %10 unun birden fazla aile bireyinde YD Y ya da YD Y geni ile iliflkili bir immün yetmezlik (IgA eksikli i) görülebilir. siga eksikli i ve YD Y aras nda yak n bir genetik iliflki mevcuttur. Vaka çal flmalar sonucu YD Y ve siga eksikli i olan hastalar n, 6. kromozomda MHC bölgesinde, s n f 2 ve 3 alelleri aras nda iliflki oldu u gösterilmifltir (26). Büyük ve çok say da etkilenen bireyleri olan bir ailede 3 kuflak boyunca yap lan genetik incelemeler sonucunda MHC s n f 3 bölgesinde YD Y geni için potansiyel bir bölge bulunmufltur (27). fiu anda YD Y li hastalarda birçok monojenik defektin varl gösterilmifltir (28,29). Moleküler patolojiler afla da s ralanm flt r. 1- Aktive T- hücrelerinin indüklenebilir co-stimülatörü (ICOS) (30,31). 2- Transmembran aktivatörü ve Ca-modülatörü ve siklofilin ligand (TACI) (32,33). 3- Tümör nekrozis faktör aile reseptörünün B-hücre aktive edici faktörü veya reseptörü. (BAFF), (BAFF-R) (34). 4- CD19 eksikli i: lk kez 2006 y l nda Türkiye ve Kolombiya dan 2 aileden 4 vakada tan mlanm fl olan bu bozukluk otozomal resesif geçifl göstermektedir (35). CD19 ak m sitometrisinde B hücresinin tan mlanmas nda kullan lan yüzey iflaretliyecisidir. CD19 molekülü CD21, CD81 ve CD225 ile B hücre reseptör kompleksi oluflturarak antijen ba lanmas sonras B hücre reseptör sinyallerini kuvvetlendirir. CD19 eksikli i klinik olarak YD Y ye benzeyen antikor yap m defektine neden olur (35,36). Biyolojik önemi aç k olmamas na ra men YD Y li hastalarda TACI, BAFF ve bir proliferasyon indükleyici ligand olan APRIL'in (B hücrelerini aktive eden ve izotip s n f iflaretlenmesini etkileyen) serum düzeylerinin belirgin olarak yükselebildi i bildirilmifltir (37). Bu proteinlerdeki yükselmeler ayn zamanda birçok romatolojik hastal kta, hematolojik malignitede ve aktif graft versus host hastal nda da görülmektedir (38). Son y llarda YD Y li hastalarda primer T-hücre defekti oldu u görüflü benimsenmifltir ve bu görüfl T ve B hücre lenfosit alt gruplar n n ve fonksiyonlar n n in vitro analizine dayan r. Her ne kadar YD Y li hastalar n ço u normal T-hücre say s na sahipse de, lenfositlerin in vitro mitojen ya da spesifik antijen ile uyar ya yan t vermemesi sonucu T-lenfositlerde fonksiyonel defekt oldu u düflünülmüfltür (39,40). Ayr ca YD Y li hastalar n lenfosit kültürleri in vitro çeflitli ajanlarla uyar ld nda; IL-2, IL-4, IL-5, IFN-gama gibi baz interlökin sal n mlar nda belirgin azalma oldu u gözlenmifltir (41,42). 92

4 Güncel Pediatri 2009; 7: 90-5 Kamber ve ark. IgA Eksikli i CD40 ligand (CD40L) aktive CD4+ lenfositlerde eksprese edilir. B-hücre proliferasyonu ve farkl laflmas nda önemli bir rolü vard r. CD40-CD40L sinyalindeki bir bozuklu un YD Y li hastalarda B-hücre farkl laflmas n engelleyebilece i bildirilmifltir (43). YD Y li hastalar n B hücreleri anti-cd40 ve IL-4 varl nda in vitro kültür ortam nda normal proliferasyon gösterip, normal miktarlarda IgE salg layabilmektedir (44). Bu durum YD Y li hastalar n ço unun normal fonksiyona sahip B hücresine sahip oldu u hipotezini desteklemektedir. Ayr ca baflka bir çal flmada anti-cd40 ve IL-10 ile kültür edilen YD Y li hastalar n B hücrelerinin immünglobulin üretebildikleri gösterilmifltir (45). Klinik Bulgular Klinik bulgularda ön planda tekrarlayan enfeksiyonlar, otoimmün hastal k, lenfoid hiperplazi, granülomatöz hastal k ve malignite görülmektedir. a) Tekrarlayan Enfeksiyonlar Solunum yolu ve gastrointestinal sistem enfeksiyonlar na yatk nl k, YD Y li hastalar n en s k baflvurma nedenidir (46,47). Solunum yolu enfeksiyonlar n n etiyolojisinde Haemophilus nfluenza, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae (48,49) s kl kla yer al rken; gastrointestinal sistem enfeksiyonlar nda ise en s k rastlanan patojenler Giardia lamblia ve Campylobacter jejeuni dir (48). Her ne kadar intravenöz immünglobulin ( V G) tedavisi a r enfeksiyonlar n insidans n azaltsa da baz hastalarda V G tedavisine ra men kronik sinopulmoner hastal k geliflebilmektedir (20,50,51). Viral enfeksiyonlarla genellikle baflar l bir flekilde savafl rlar. Tekrarlayan herpes enfeksiyonlar ve Varicella zoster virüs enfeksiyonlar ortaya ç kabilir (52). Echovirüs 11 ile meydana gelen santral sinir sisteminin enteroviral enfeksiyonlar dikkat edilmesi gereken bir durumdur (53,54). b) Otoimmün Hastal klar diyopatik trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozis, otoimmün tiroidit, vitiligo ve primer bilier siroz gibi otoimmün bozukluklar YD Y li hastalarda görülebilir (46). YDY li olgular n %20 sinde a r malabsorbsiyon vard r (55). c) Lenfoid Hiperplazi ve Granülomatöz Hastal k Yine bu hastalarda ayn zamanda akci erlerde, karaci erde, dalakta ve konjunktiva da sarkoid benzeri granülomatöz oluflumlar saptanabilir (56). d) Neoplazm Geliflme Riski Yayg n de iflken immün yetmezlik (YD Y) li hastalarda malignansi riski artm flt r. Ço unlu u YD Y olan 377 hipogamaglobulinemili hastada yap lan bir çal flmada malign lenfoma için risk 23 kat, gastrik kanser için ise 50 kat artm fl bulunmufltur (57). Ayn zamanda yap lan baflka bir çal flmada 98 YD Y li hastan n 13 y l izleminde lenfoma riskinin 100 kat artt gösterilmifltir (58). Ay r c Tan Yayg n de iflken immün yetmezlik (YD Y) i tan mlayan hipogamaglobulinemi ve antikor yap m bozuklu u immün yetmezliklerin bulgusu oldu undan, ay r c tan - n n dikkatli yap lmas gereklidir. Agamaglobulinemi varyantlar, X e ba l lenfoproliferatif sendromun hipogamaglobulinemisi YD Y ile benzer immün fenotipe sahip olabilir. Süt çocuklu u döneminde ise YD Y i düflündürecek bir immün fenotipe sahip hastada öncelikle a r kombine immün yetersizlik (SCID), X e ba l agamaglobulinemi (XLA) ve hiperimmünglobulin M sendromu ekarte edilmelidir. YD Y e benzer flekilde klinik ve immunolojik profil sergileyen primer immün yetersizliklere ek olarak çeflitli kromozomal ve kal tsal metabolik hastal klarda da hipogamaglobulinemi görülebilir. Tablo 1 de YD Y li hastalar n ay r c tan s nda düflünülmesi gereken hümoral immün yetmezlikler verilmifltir (59). Tedavi YD Y li hastalar için küratif bir tedavi yoktur. Buna ra men hastalar n büyük ço unlu unda eksik olan immünglobulin replasman etkili bir tedavi yoludur (60). mmünglobulin tedavisi mg/kg dozunda 3-4 haftal k aralarla intravenöz olarak uygulanabilir (61). Ayr ca maliyeti az ve zaman kayb na yol açmayan, ev- Tablo 1. Yayg n de iflken immün yetmezli in ay r c tan s nda düflünülmesi gereken baz hümoral immün yetmezlikler (59) 1. X e ba ml agamaglobulinemi 2. Otozomal resesif geçiflli agamaglobulinemi 3. Ig a r-zincir gen delesyonlar 4. κ zincir eksikli i 5. Hiper IgM sendromu (AID ve UNG eksikli i) 6. IgA eksikli inin efllik etti i ya da etmedi i IgG alt gruplar n n selektif eksikli i 7. IgA eksikli i 8. Süt çocu unun geçici hipogamaglobulinemisi 9. Otozomal resesif alfa zincir eksikli i 10. Spesifik antikor yap m bozuklu u 93

5 Kamber ve ark. IgA Eksikli i Güncel Pediatri 2009; 7: 90-5 de uygulanabilen her 7 günde bir 100 mg/kg dozunda subkutan immünglobulin tedavi yöntemi de vard r (62,63). Bakteriyel enfeksiyonlar uygun tedavi edilmeli ve s k görülen patojenleri kapsamal d r. mmünglobulin verilmesine ek olarak antimikrobiyal profilaksi gerekebilir. Amoksisilin, kotrimaksozol ve makrolid, kinolon grubu ilaçlar bu amaç için uygundur (64-66). Otoimmün hastal klar efllik etti inde steroid veya immün bask lay c ilaç verilebilir (67). Kaynaklar 1. Primary immunodeficiency diseases. Report of a WHO scientific group WHO. Clin Exp Immunol 1997;159: Hammarström L, Smith CIE. Genetic approach to common variable immunodeficiency and IgA deficiency. In: Ochs H, Smith CIE, Puck J. Primary immunodeficiency disease a moleculer and genetic approach. Oxford: Oxford University Pres 2007; Cuningham-Rundles C. Physiology of IgA and IgA deficiency. J Clin Immunol 2001;21: Quartier P. IgA deficiency. Arch Pediatr 2001;8: Aittoniemi J, Koskinen S, Laippala P, Laine S, Miettinen A. The significance IgG subclasses and manan-binding lectin (MBL) for susceptibility to infection in apparently healty adults with IgA deficiency. Clin Exp Immunol 1999;116: De Laat PCJ, Weermaes CMR, Gonnera R et al Clinical manifestations in selective IgA deficiency in chilhood. Acta Paediatr Scand 1991;80: Taylor B, Normal AP, Orgel HA et al. Transient IgA deficiency and pathogenesis of infantile atopy, Lancet, 1973: Ferreira A, Garcia Rodriguez MC, Lopez-Trascasa M et al, Anti-IgA antibodies in selective IgA deficiency and in primary immunodeficient patients treated with gamma-globulin. Clin Immunol Immunopathol 1988;47: Cuccia-Belvedere M, Monafo V, Martinetti M et al, Recurrentextended HLA haplotypes in children with selective IgA deficiency. Tissue Antigens 1989;34: Burgin-Wolff A, Gaze H, Hadziselimovic F, Huber H, Lentze MJ, Nussle D et al. Antigliadin and antiendomysium antibody determination for coeliac disease. C Arch Dis Child 1991;66: Camilleri JP, Moore RH, Griffiths DF, Wiliiams BD. Selective IgA deficiency associated with glomerulonephritis and oligoarhritis. Ann Rheum Dis 1992;51: Cerutti F, Urbino A, Sacchetti C, Palomba E, Zoppo M, Tovo PA. Selective IgA deficiency in juvenile-onset insulin dependent diabetes mellitus. Pediatr Med Chir 1988;10: Cunningham-Rundles C. Hematologic complications of primary immune deficiencies. Blood Rev 2002;16: Chapel HM, Webster ADB, Asesment of the immune system. Ochs HD, Smith CIE, Puck JM. Primary immunodeficiency diseases. A molecular and genetic approach. Oxford: Oxford University Pres 1999; Truedsson L, Baskin B, Pan Q, Rabbani H, Vorechovsky I, Smith CIE et al. Genetics of IgA deficiency. APMIS 1995;103: Hammarstörm L, Smith CIE, Berg U. Captopril induced IgA eficiency. Lancet 1991;336: Halliwell B, Gutteridge JMC, Cross CE. Free radicals, antioxidants, and human disease: Where are we now? J Lab Clin Med 1992;119: Hermaszewski RA, Webster ADB. Primary hypogammoglobulinemia: A survey of clinical manifestations and complications. QJ Med 1993;86: Ricardo U, Sorenson MD, Cleveland Moore MD. Antibody deficiency syndromes. 2000;47: Fasano MB. Risk and benefit of intravenous immunoglobulin treatment in children. Curr Opin Pediatr 1995;7: Lewkonia RM, Gairdner D, Doe WF. IgA deficiency in one of identical twins. Br Med J 1976;1: Fasano MB, Sullivan KE, Sarpong SB. Sarcoidosis and common variable immunodeficiency. Report of 8 cases and review of the literature. Medicine 1996;75: Cuningham-Rundles C. Common Variable immunodeficiency. In: Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA, eds. Immunologic Disorders in Infants and Children. 5th ed. Elsevier; 2004, Nijenhuis T, Klasen I, Weemaes CM, et al. Common Variable immunodeficiency (CVID) in a family: an autosomal dominant mode of inheritance. Neth J Med 2001;59: Jin H, Webster AD, Vihinen M, et al. Identification of Btk mutations in 20 unrelated patients with X-linked agammaglobulinaemia (XLA). Hum Mol Genet 1995;4: Spriggs MK, Armitage RJ, Stockbine L,Clifford KY, Macduff BM, Sato TA et al. Recombinant human CD40 ligand Stimulates B cell proliferation and immunglobulin E secretion. J Exp Med 1992;176: Clark EA, Ledbetter JA. Activation of human B cells mediated through two distinct cell surface differentiation antigens, Bp35 and Bp50. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83: Castigli E, Geha RS. Molecular basis of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2006;117: Kopecky O, Lukesova S. Genetic defects in common variable immunodefiency. Int J Immunogenet 2007;34: Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, et al. Homozygous loss of ICOS is associated with adult-onset common variable immunodeficiency. Nat Immunol 2003;4: Salzer U, Maul-Pavicic A, Cunningham- Rundels C, et al. ICOS deficiency in patients with common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2004;113: Salzer U, Chapel HM, Webster AD, et al. Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency in humans. Nat Genet 2005;37: Garibyan L, Lobito AA, Siegel RM, et al. Dominant-negative effect of the heterozygous C104R TACI mutation in common variable immunodeficiency (CVID). J Clin Invest 2007;117: Goldacker S, Warnatz K. Tackling the heterogeneity of CVID. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5: Van Zelm MC, Reisli I, van der Burg M, et al. An antibodydeficiency syndrome due to mutations in the CD 19 gene. N Engl J Med 2006;354: Kanegane H, Agematsu K, Futatani T et al. Novel mutations in a Japanese patient with CD19 deficiency. Genes Immun 2007;8:

6 Güncel Pediatri 2009; 7: 90-5 Kamber ve ark. IgA Eksikli i 37. Knight AK, Radigan L, Marron T, et al. High serum levels of BAFF, APRIL, and TACI in common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2007;124: Sarantopoulos S, Stevenson KE, Kim HT, et al. High levels of B-cell activating factor in patients with active chronic graftversus-host disease. Clin Cancer Res 2007;13: Jaffe JS, Eisenstein E, Sneller MC, Strober W. T-cell abnormalities in common variable immunodeficiency. Pediatr Res 1993;33: North ME, Webster ADB, Farrant J. Defects in proliferative responses of T cells from patients with common variable immunodeficiency on direct activation of protein kinase C. Clin Exp Immunol 1991;85: Kruger G,Welte K, Ciobanu N, Cunningham-Rundles C, Ralph P, Venuta S, et al. Interleukin-2 correction of defective in vitro T-cell mitogenesis nin patiens with common varied immunodeficiency. J Clin Immunol 1984;4: Sneller MC, Strober W. Abnormalities of lymphokine gene expression in patiens with common variable immunodeficiency. J Immunol 1990;144: Farrington M, Grosmaire LS, Nonoyama S, Fischer SH, Hollenbaugh D, Ledbetter JA, et al. CD40 ligand expression is defective in a subset of patients with common variable immunodeficiency. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91: Gordon J, Millsum MJ, Guy GR, Ledbetter JA. Synergistic interaction between interleukin 4 and anti-bp50 (CDw40) revealed in a novel B cell m restimulation assay. Eur J Immunol 1987;17: Pastorelli G, Roncarolo MG, Touraine JL, Rousset F, Pene J, De Vries JE. Interleukin-4 suppresses immunoglobulin production by peripheral blood lymphocytes of patiens with common variable immunodeficiency (CVI) induced by supernatants of Tcell clones. Clin Exp Immunol 1989;78: Cunningham-Rundles C. Clinical and immunologic analyses of 103 patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 1989;9: Hausser C, Virelizer JL, Buriot D. Common variable hypogammaglobulinemia in children: Clinical and immunologic observations in 30 patiens. Am J Dis Child 1983;137: Dukes RJ, Rosenow EC, Hermans PE. Pulmonary manifestations of hypogammaglobulinemia. Thorax 1978;33: Samuelson A, Borelli S, Gustafson R. Characterization of Haemophilus influenzae isolates from the respiratory track of patients with primary antibody deficiencies: Evidence for persistent colonizations. Scand J Infect Dis 1995;27: Buehring I, Friedrich B, Schaaf J, Schmidt H, Ahrens P, Zielen S. Chronic sinusitis refractory to Standard management in patients with humoral immunodeficiencies. Clin Exp Immunol 1997;109: Sicheree SH, Winkelstein JA. Primary immunodeficiency diseases in adults. JAMA 1998;279: Wheat WH, Cool CD, Morimoto Y, Rai PR, Kirkpatrick CH, Lindenbaum BA, et al. Possible role of human herpesvirus 8 in the lymphoproliferative disorders in common variable immunodeficiency. J Exp Med 2005;202: Spickett GP. Current perspectives on common variable immunodeficiency. Clin Exp Allergy 2001;31: Rudge P, Webster AD, Revesz T, et al. Encephalomyelitis in primary hypogammaglobulinemia. Brain 1996;119: Sneller MC, Strober W, Eisenstein E, Jaffe JS. Cunningham Rundles C. New insights in to common variable immunodeficiency. Ann Intern Med 1993;1:118: Kinlen LJ, Webster ADB, Bird AG. Prospective study of cancer in patients with hypogammaglobulinemia. Lancet 1985;1: Cunningham-Rundles C, Siegal FP, Cuningham-Rundles S. Incidence of cancer in 98 patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 1987;7: Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J Allergy Clin Immunol 2007;120: Bonilla FA, Geha RS. Primary immunodeficiency diseases. J Allergy Clin Immunol 2003;111: Orange JS, Hossny EM, Weiler CR, et al. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 2006;117: Thambakkul S, Bellow M. Replacement intravenous immune serum globulin therapy in patients with antibody immune deficiency. Immunol Allergy Clin North Am 2001;21: Gardulf A, Andersen V, Bjorkander J. Subcutaneous immunoglobulin replacement in patients with primary antibody deficiencies: safety and costs. Lancet 1995;345: Radinsky S, Bonagura V. Subcutaneous immunoglobulin infusion as an alternative to intravenous immunoglobulin. J Allergy Clin Immunol 2003;112: Jansen WT, Verel A, Beitsma M, et al. Longitudinal European surveillance study of antibiotic resistance of Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother 2006;58: Riedel S, Beekmann SE, Heilmann KP, et al. Antimicrobial use in Europe and antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26: Johnson DW, Stilwell MG, Fritsche TR, Jones RN. Emergence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program ( ). Diagn Microbiol Infect Dis 2006;56: Longhurst HJ, O'Grady C, Evans G, De Lord C, Hughes A, Cavenagh J et al. Anti-D immunoglobulin treatment for throm-bocytopenia associated with primary antibody deficiency. J Clin Pathol 2002;55: