Hedefe Yönelik Tedaviler. Aydın Romatoloji Günleri Dr. Dilek Solmaz

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Hedefe Yönelik Tedaviler. Aydın Romatoloji Günleri Dr. Dilek Solmaz"

Basak Ayhan
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Hedefe Yönelik Tedaviler Aydın Romatoloji Günleri Dr. Dilek Solmaz

2 X4.6 mortalite Azalmış iş gücü Mood bozuklukları ve organ fonksiyon bozuklukları Uzun dönem kötü prognozun ana belirleyicileri Persistan hastalık aktivitesi Persistan immunosupresyon KS kötüye kullanımı

3 Mortalite Hastalık kötü kontrolü Daha fazla hasar Daha aggresif tedavi

4 Ana tedavi hedefi Hasardan koruma Stabil hastalık kontrolü (stabil remisyon) hasta /yıl yıllık atak oranı

5 1. B hücreyi hedefleyen tedaviler 2. T hücre/kostimulator blokajını hedefleyen tedaviler 3. Sitokin/Innate immuniteyi hedefleyen tedaviler 4. Tolerojenik/immnomodulator tedaviler

7 B hücre hedefli tedaviler

8 B hücreleri SLE patogenizinde merkezde B hücre hiperaktivitesi Tolorens kaybı Periferal ve santral (kemik iliği) kontrol noktalarında yetmezlik Apoptozis de defektler Lenfositlerde artmış apopitosis apopitotik materyallerin klirensinde azalma Makrofajlar apopitotik materyalleri daha az fagosite ediyorlar İnnate immun sistem ve B hücre aktivasyonu oluşuyor B cell survival molecule receptor (BAFF) ve APRIL artıyor..

9 Rituksimab CD 20 ye karşı Kimerik murin/insan MAB

11 Apopitozun aktivasyonu

12 Kontrolsüz açık etiketli ve pilot çalışmasında RTX etkili olarak bulunmuş. RCT.?????

13 n:257 n:144

16 Hastalığın heterojenitesi Yetersiz büyüklük ve süre Primer sonlanım noktalarının seçilmesi?? Önceki tedavilerin kullanımının standart olmayışı LUNAR kohortunda daha fazla sınıf V hasta var (%38 vs %8)

17 Avrupa RTX kayıt kütüğü verileri. Hem renal hem de non renal tutulumda dirençli hastalıkta etkili ve güvenli Yeterli takip süresi. Dirençli artritte ve LN de önerilmekte Class III daha iyi yanıt var gibi

19 Ocrelizumab CD 20 yi hedefleyen humanize MAB BEGIN.. Non renal hastalar yer almış faz III RCT Hastalar fayda görmediği için erken sonlandırılmış

20 BELONG Faz III RCT Aktif sınıf III ve IV LN 378 hasta 400 mg vs 1000 mg vs plasebo Artmış ciddi enfeksiyon ve oppurtunistik enfeksiyon sıklığı nedeniyle erken durdurulmuş.

21 Epratuzumab CD 22 ye karşı Humanize IgG1 mab Matur B hücrelerinde eksprese olurken kök hücre veya plazma hücrelerinde yok

22 RTX dan daha güçlü bir B hücre deplesyonu yapmıyor. CDC veya apopitoza yol açmıyor Dört doz uygulama sonrasında B hücre sayısı %20 azalmış ve aylarda %60 a kadar çıkmıştır.

23 ALLEVIATE-1 36 aktif (BILAG A) hasta.360 mg/m² vs 720 mg/m² vs plasebo ALLEVIATE-2 54 aktif hasta (BILAG B).360 mg/m² vs plasebo

24 EMBLEM faziib RCT 277 hasta orta-şiddetli aktif hasta dahil edilmiş Primer sonlanım noktasında fark yok.. EMBODY-1 (n:786) EMBODY-2 (n:788) Yakın zamanda tamamlanmış faz III RCT Yayınlanmamış

27 Belimumab BLyS (BAFF) TNF ligand superailesinden bir sitokin Monositler, dendritik hücreler, aktive nötrofillerden salgılanıyor B hücre aktivasyonu ve sağkalımı Artmış BLyS düzeyleri artmış hastalık aktivitesi ile ilişkili Otoreaktif B hücrelerinin regülatuvar mekanizmalardan kaçarak otoantikor salgılayan plasma hücrelerine farklılaşmasını yol açıyor

29 Belimumab. Soluble BLyS i bağlayan Fully human IgG1 mab

30 Faz I de. 70 hasta iyi tolere edilmiş İshal, raş, nötropeni ve bir infüzyonel reaksiyon bildirilmiş Periferal B hücrelerinde azalma ve anti dsdna seviyelerinde azalma

31 Faz II..RCT 449 hasta Aktif hastalar 1,4,10 mg/kg vs plasebo Primer sonlanım noktasını karşılamamış 24. hf da SELENA-SLEDAI da düzelme 52. hf da ilk atağa kadar geçen süre

32 Ancak 24 den 52. haftaya kadar olan dönemde belimumab daha iyi ilk atağa kadar geçen süreye sahip olmuş (158 vs 108) PGA ve SF-36 PCS da daha iyi bir düzelme var Anti ds DNA pozitif, C3,C4 düşük, >7.5 mg/g prednisone dozu, serolojik olarak aktif hastaların özellikle tedaviye yanıt verdikeleri görülmüş

33 SLE responder Index (SRI) geliştirilmiş SELENA-SLEDAI skorunda 4 puandan fazla düzelme Yeni BILAG A veya 2 yeni BILAG B skoru olmaması PGA da 0.3 puandan fazla kötüleşme olmaması

34 Faz III RCT

35 En iyi yanıtı veren hastalar: Anti ds DNA pozitif, C3,C4 düşük, KS kullanımı dozu, Yüksek hastalık aktivitesi olanlar

37 Blisibimod Human IgG1 Fc domainine bağlanan 4 tane BAFF bağlayabilen bir peptibody

38 Faz II RCT (PEARL-SC) 546 hasta Orta-şiddetli hastalık(selena-sledai 6) 100 mg/hf; 200 mg/hf; 200 mg/ 4 hf vs plasebo Primer sonlanım: SRI5 e göre 24. haftada yanıt oranı Havuzlanmış verilerde %35.3 vs %37.2 (p:0.635)

39 Tabalumab Hem soluble hem de membrana bağlı BAFF ı etkileyen human IgG4 mab

40 Anti dsdna ve B hücrelerinde azalma C3,C4 de artış Depresyon ve intihar girişimi tabalumab da daha fazla

41 Atacicept Humanize rekombinan füzyon proteini TACI reseptörünün extracellular BLyS/APRIL domaini Human IgG1 modifiye Fc porisyonu

43 Faz Ib.Ig düzeylerini ve B hücre sayılarını azaltmış ve iyi tolere edilmiştir.

44 150 mg kolu erken sonlandırılıyor. İki hastada ölüm ile ilişkili enfeksiyon gelişimi nedeniyle Anti dsdna ve B ve plazma hücrelerinde azalma C3,C4 de artış En sık yan etkiler.solunum yolu enfeksiyonları, baş ağrısı ve üriner sistem enfeksiyonu

45 Abetimus Sodyum Anti ds DNA..circulating DNA veya nucleosomları bağlar.immun kompleks oluşur.kompleman ve lökosit aktivasyonu..doku hasarı Abetimus sodyum.. Selektif B hücre anerjisini ve apopitozi indükliyerek antikor üretimini azaltır

47 T hücre/ Co-Stimulator Blokajı T hücre yardımı B hücrelerine SLE patogeezinde de önemli olan high afiniteli antikor üretimi için gereklidir

48 Abatacept Bir füzyon proteini Human CTLA4 extracellular domaini ve IGG1

50 Sitokin/Innate Immuniteyi Hedefleyen Tedaviler SLE de innate immun sistem kronik akitvasyon kanıtları IFN-α sinyalinde artış ve artmış IFN ilişkili genlerde artış (IFN imzası)

51 Sifalimumab INF-α ya karşı mab Faz I çalışmasında 161 orta- şiddetli lupus hastası Grade 3 hematolojik değişiklikler Grade 3-4 hepatik toksisite

52 200 mg/600 mg/1200 mg vs plasebo Aylık infüzyonlar bir yıl süre ile SRI yanıt oranları %58.3; 46,3; 59,8; 45,4 p:0.003

53 Anifrolumab IFNAR bağlayan human IgG1 mab

54 Rontalizumab Tüm insan IFN α alt tiplerine karşı nötralizan bir humanize IgG1 mab

55 Anti TNF α ANA Anti dsdna AFA.. Oluşumunu tetikleyebiliyor ilaç ilişkili lupus Diğer taraftan lupusta doku hasarına yol açan inflamatuvar süreçte inhibisyonu otoimmuniteye karşı potansiyel rolü olabilir

56 Kısa dönem anti tnf kullanımının bazı yararları olabileceği ile ilgili kısıtlı deneyimler var 3. sıra tedavide otoimmuniteyi kötüleştirebilecek potansiyel????

57 Tocilizumab IL6 soluble ve membrana bağlı reseptörünü bağlayan mab

58 Sirukimab Human anti IL-6 mab Kutanöz lupus Lupus nefritli hastalarda çalışılmış Ciddi yan etki!!!! ve etkisizlik nedeniyle

59 CD40/CD40L.. IDEC-131 anti CD40L mab Faz II RCT İyi tolere edilmiş ancak etkinliği plasebodan iyi değil BG9588 Faz II açık etiketli Proliferatif LN Erken sonlandırılmış. Tromboembolik olaylar

60 ICOS (inducible costimulator)/icos ligand ICOS T hücrelerinde lupuslu hastalarda artmış B hücre, aktive monosit ve dendritik hücrelerdeki ICOS liganda bağlanmaları sonucunda T ve B hücre proliferasyonu ve differansiasyonuna yol açıyor Artmış otoantikor üretimi İki faz I çalışma var ICOS ligand mab

61 İmmunmodülator ve Tolerojenik Ajanlar Laquinimod.. Quinoline-3-carboximide derivesi. İmmunmodulatuvar bir bileşen Murin LN modelinde MMF kadar hastalık bulgularında düzelme sağlamış. Paquanimod.faz Ib.iyi tolere edilmiş

62 Lupuzor.. U1 snrnp nin fosforillenmiş bir anoloğu.igg ve T hücresi tarafından tanınıyor

.sonlanım noktaları SLEDAI BILAG SLE responder Index(SRI) KS kullanımı <10 mg/gün Tek bir biyoterapi hedefi

63 Klinik presentasyon, hastalık aktivitesi ve ciddiyeti..çok heterojen Kinik protokol için uniform hasta popülasyonu yok İyileşmeyi değerlendirmek..sonlanım noktaları SLEDAI BILAG SLE responder Index(SRI) KS kullanımı <10 mg/gün Tek bir biyoterapi hedefi ile tek bir yolu hedefleyerek sonuca ulaşmayı beklemek gerçekçi değil. Hasta alt grupları hem konvansiyonel klinik ve laboratuvar parametreleri ile hem de moleküler kriterlerle belirlenmeli

Benzer belgeler

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER H. Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı İnflamasyon Doku Yanıtı (McInnes, Nature Clin Prac Rheumatol 2005; 31) RA da Sitokin Ağı (Firestein,