Gökay AKSARAY *, Süleyman OFLU *, Cem KAPTANO ĞLU * ÖZET. pecya SUMMARY (3).

Transkript

1 Şizofrenide Bili şsel İşlevlerde Bozulma Gökay AKSARAY *, Süleyman OFLU *, Cem KAPTANO ĞLU * ÖZET Bili şsel işlevlerde bozulma şizofreninin temel özelliklerinden biridir. Bu hastalar-da özellikle dikkat, haf ıza ve icra işlevlerinde bozulma gözlenmektedir. Bu yaz ıda şizofrenide bili şsel işlevlerde bozulma üzerinde durularak; nöropatolojik temelleri, klinik de ğişkenler ve alt tiplerle olan ilişkisi ile hastalığın seyrine olan etkisi gözden Anahtar kelimeler: Şizofreni, bili şsel işlevler, outcome Düşünen Adam; 2001, 14(4): SUMMARY Cog ııitive dysfunction is a central feature of schizophrenia. Patients with schizophrenia typically demonstrate abnormalities in attention, memory and executive function. This article focused on cognitive dysfunction in schizophrenia, and reviewed relationship between cognitive impairment and its neuropathological mechanisnıs, elinical variables, medication status, diagnostic subtype, and its impact on long-term outcome. Key words: Schizophrenia, cognitive dysfunction, outcome GIRIŞ 1990'11 y ıllarda şizofrenide, pozitif ve negatif semptomlar d ışında üçüncü bir semptom kümesi daha tan ımlanm ışt ır. Bilişsel bozulma olarak adland ırılan bu semptom kümesinde; özellikle dikkat, haf ıza ve icra i şlevlerinde (problem çözme, planlama, organize etme) bozulma vard ır ( 1,2). Son 10 y ıldır bu konuda yap ılan çalışmalar; şizofreni hastalar ında görülen bili şsel i şlevlerdeki bozulman ın nöropatolojik temelleri, klinik de ğişkenler ve alt tiplerle olan ili şkisi ile hastal ığın seyrine olan etkisine odaklanm ıştır. Şizofrenide dikkat, haf ıza ve icra i şlevleri Şizofreni tan ımı yap ıldığından beri dikkat bozukluklar ı üzerinde durulmaktad ır (3). Şizofrenide dikkat bozuklu ğunun frontal, striatal ve talamik bölgelerle ili şkili olduğu belirtilmektedir (3,4). Dikkat bozuk- lukları şizofreni hastalar ında olduğu kadar, hasta olmayan aile üyelerinde ve genetik olarak hastal ık için yüksek risk ta şıyan çocuklarda da gözlenebilmektedir. Şizofreni hastalar ında sürekli dikkat gerektiren durumlarda, dikkati sürdürme ve kavrama h ızında azalma ile tepki vermede yav şalama gözlenmektedir (3). Şizofrenide ilk çalışılan bilişsel yetilerden biri de bellek i şlevleridir. Şizofreni hastalar ında bellek bozukluklar ı olduğunu bildiren bir çok çal ışma vard ır (5,6). Şizofreni hastalar ında; hat ırlama, sözel ça ğrışımlar ve görsel tasarlama i şlevlerinin normal deneklere göre daha kötü oldu ğu ileri sürülmektedir ( 1 ). Normal denekler ve şizofreni hastalar ı aras ında öğrenme yetisinin farkl ı olabildiği de ileri sürülmektedir. Gold ve ark.'lar ı, şizofreni hastalar ında öğrenme zorlu ğu olduğunu bildirmi ştir (7). Şizofreni hastalarında bellek bozulmas ının son olarak ö ğrenilmi ş bil- * Osmangazi Üniversitesi T ıp Fakültesi Psikiyatri, Anabilim Dal ı 205

2 Şizofrenide Bilişsel İşlevlerde Bozulma Aksaray, Wh ı, Kaptanoğht Binin h ızl ı unutulmas ından ziyade özellikle yetersiz veya verimli olmayan ö ğrenme nedeniyle oldu ğu ileri sürülmektedir (8). Şizofrenide bellek bozuklu ğunu ıı bütünüyle yetersiz veya eksik ö ğrenme süreçleri nedeniyle olmad ığını bilidren çal ışmalar da vard ır (9). Gold ve ark.'lar ı şizofreni hastalar ı ile sağl ıkl ı bireylerin anlama dayal ı (semantic) bellek ölçünılerini kar şı laş t ıal ığı çal ışmas ında; şizofreni hastalar ın ın serbest hat ırlama yetisinde boulma oldu ğunu bildirmi ştir ( 10). Şizofreni hastalar ında sözel bellekte özgül bir bozukluk oldu ğunu bildiren çal ışmalar ın ( 11 ) yan ı s ıra, özgül bir bellek bozulmas ı olmadığın ı bildiren çal ışmalar da vard ır ( 12). Şizofreni hastalar ında s ıkl ıkla icra ve planlama i şlevlerinde de bozukluklar gözlenmektedir (3). icra ve planlama i şlevlerinde bozulma Wisconsin Kart E şlerne Testi (WKET-Wisconsin Card Sorting Test- WCST) ile de ğerlendirilebilmektedir. Serebral kan akımı çal ışmalar ı nda şizofreni hastalar ında WKET uygulanmas ı esnas ında frontal aktivitede azalma olduğu, normal deneklerde ise WKET uygulanmas ı esnas ında frontal beyin bölgesi aktivasyonunda artma Oldu ğu gösterilmi ştir (13-15). Bu bulgular şizofreni hastalar ında dorsolateral prefrontal kortikal i şlev bozuklu ğunu göstermektedir ( 14,15 ). Şizofreni hastalar ı na güdüleyici deste ğin birlikte verilmesiyle, hastalarcla WKET performans bozukluklar ı düzelebilmektedir (16. 17). Bu bulgular, şizofreni hastalar ına yönelik rehabilitasyon uygulamalar ında, problem çözmede özgiil e ğitim ile güdüleyici yöntemlerin birlikte verilmesinin önemli olduğunu göstermektedir (18 ). Şizofreni hastalar ında ayn ı zamanda problem çözme zorlu ğu görülmektedir. Problem çözmede bozulmanm, bölgesel serebral kan ak ım ı bozukluklar ı ve beyin i şlevlerinde bozulma ile do ğrudan ili ş- kisi oldu ğu belirtilmektedir (3). Şizofreni hastalar ı, kavram ı soyutlama zorlu ğunu!, yan ı s ıra tekrarlayan yanl ış tepki yan ıtlar ında vermektedirler. Şizofreni hastalar ı n ı n kavram formasyonu ( şekillendirme) ve ilkeleri ö ğrenmede bozukluklar göstem ıedi ği belirtilmektedir (19 ). Gold ve ark.'lar ı (1994), şizofreni hastalar ı n ı n öğrenme zorlu ğu olduğunu ve aritmetik testleri hatal ı yapt ıklarını bildirmi ştir (7). Şizofreni hastalar ında bilişsel i şlevlerin baz ı alanlarda daha az bozuldu ğu öne sürülmektedir ( 20). Şizofreni hastalar ında, anlama ve isimlendirme i şlevlerini kapsayan dil i şlevlerinin nispeten sağlam kaldığı belirtilmektedir (I). Bili şsel Bozulman ın Nöroanatomik Yap ılana ilişkisi Baz ı çalışmalarda bili şsel i şlevlerde bozulma ile serebral ventriküler geni şle ıne ve sulkuslarda belirginle şme gibiyap ısal beyin patolojileri ili şkili bulunmu ştur (4.21). Bili şsel bozulma ile temporal lob hacmi aras ında ili şkiyi vurgulayan çal ışmalar da vard ır (2223). Şizofreni hastalar ında, bellek i şlevleri ile yak ın ili şkili olan medial temporal yap ılarda anatomik deği şiklikler saptanm ıştı r (323-25). Şizofreni nöropatolojisinde frontal lobların özellikle prefrontal korteksin önemini vurgulayan bir çok çal ışmaya rağmen, ica/frontal i şlevlerdeki bozulman ın diğer bili ş- sel i şlevlerdeki bozulmadan daha fazla olmad ığı belirtilmektedir (26.27). Goldberg ve ark.'lar ı, kronik şizofreni hasta grubuna düzeltici bilgilendirme verildikten sonra WKET performans ı tekrarland ığında düzelme olmad ığını; bu sonucun frontal lob i şlevleri bozulmu ş hastalar ın karakteristi ği olduğunu ileri sürmü ştür ( 13)). Frontal lob hasar ı olan hastalar ve şizofreni hastalar ında soyut muhakeme yeteneklerinde bozulmalar oldu ğu bildirimiştir (8). Şizofrenide gözlenen bili şsel bozulman ın, çe şitli beyin bölgeleri aras ındaki nöronal ba ğlant ılar ı n bozulmas ıyla da ilgili oldu ğu ileri sürülmektedir (3). Talamik, frontal ve temporal bölgeler aras ında nöral bağlant ı bozukluğu oldu ğunu bildiren çal ışmalar vard ır (3,28,29). Andreasen ve ark.'lar ı şizofrenide frontal- talamus -serebellar ba ğlant ıda bozukluk olduğunu bildirmi ş ve ortaya ç ıkan klinik bozukluğu "bilişsel dismetri" kavram ı ile tan ımlam ışlard ır (30). Başka bir çal ışmada da şizofreni hastalar ının öğrenilmiş bilgileri hatırlama esnas ında kortikal-serebellartalamik-kortikal devre aktivasyonunda bozukluk olduğu bildirilmiştir ( 31 ). Weinberger ve ark.'lar ı, prefrontal serebral kan ak ım ı ve anterior hippocampal volüm ölçümleri aras ında çok yüksek ili şki bulunduğunu ve bu iki bölge aras ındaki bağlant ının şizofreninin hem bili şsel ve hem de semptomatolojik i şaretlerini anlamada önemli oldu ğunu bildirmi ştir (32). Şizofrenide, fokal ya da bölgesel patolojisinden daha çok yaygın serebral nöropatoloji bulundu ğunu ileri süren çal ışmalar da vard ı r (2,6,8,11,27,27,33,34). 206

3 Şi:olreititle Bilisel işlerlerde Bozulma Aksaray, Oflu, Kaptanoğlu Şizofrenide bili şsel bozuklukların bir çok alanda gözlenmesi, yayg ın serebral bozuklu ğun olduğu yönündeki hipotezleri desteklemektedir (32). Şizofreni- & bili şsel bozulma, nörogeli şimsel hipotezleri destekleyen önemli bir karakteristik özellik olarak kabul edilmektedir (34-38). Bili şsel işlevlerde Nürotransmitterlerin Rolü Şizofrenide gözlene bili şsel i şlevlerdeki bozulmada, beynin yapısal. ve i şlevsel bozukluklar ının yan ı s ıra nörotransmitterlerin de etkili oldu ğu bildirilmektedir (1 39). Prefrontal korteksde, çal ışan bellek i şlevinde dopa ıninerjik mekanizmalar ın etkisi oldu ğu belirtilmektedir ( 40). Yine, güçlü 5-hydroxytryptamin (5-1-IT) 2A inhibisyonu yapan atipik antipsikotik ilaçlar ı n, bili şsel bozulmada olumlu etkilerinin olmas ı, bili şsel i şlevlerde serotoninin rolü olabilece ğini düşündürmektedir (35). Breier, eksitatör bir nörotransmit ı er olan giutamat ı n öğrenme, bellek ve di ğer bili ş- sel i şlevlerde önemli. rol ald ığını, şizofrenide gözlenen bili şsel bozukluklar ın temelinde glutamat/n-metil-d-aspartat (NMDA) sisteminin etkili olabilece ğini ileri sürmektedir ( 41 ). Bilişsel Bozulma Semptomlarla İlişkisi Ş izofrenide gözlenen bili şsel bozukluklar, baz ı semptomlar ın geli şmesine neden olabildi ği gibi bu semptomlar ın sonucu olarak da kar şımıza ç ıkabilmektedir (3 5). Bili şsel bozulma için en güçlü belirleyici semptom grubunun negatif semptomlar oldu ğu bi 'diri I miii r (8,42-44). Buchanan ve ark.'larının 1994'te yapt ığı çal ışmada, negatif semptomlu hastalar ın, frontal lob ve parietal lob i şlevlerini de ğerlendiren n(iropsikiyatrik testleri, pozitif semptomlu hastalara göre daha kötü yapt ığı belirtilmektedir. Ancak tem-. poral lob i şlevlerini de ğerlendiren nöropsikiyatrik testlerde, farkl ıl ığı n olmadığı bildirilmiştir. Ayn ı çal ışmada, pozitif semptomlu hastalar ile normal kontroller aras ında, nöropsikolojik testlerde anlaml ı farkl ı l ıklar bulunmad ığı da belirtilmi ştir. Pozitif semptomlu ve negatif semptomlu hastalar ın nöropsikolojik test performans ında ortaya ç ıkan farkl ılıklar ın negatif semptomlaria ili şkili olduğu ileri sürülmektedir (45). Baz ı çal ışmalarda negatif semptomlar ile frontal lob i şlevlerini değerlendiren testlerde bozulma aras ında ili şki olduğu bildilirken (8,46), diğer baz ı çalışmalarda böyle bir ili şkinin olmadığı ileri sürülmektedir (6.45,47). Breier ve ark.'lar ın ın bir çal ışmas ında negatif semptomlar ile WKET performans ı ve nöropsikolojik test performans ı aras ında ili şki bulunduğu belirtilmi ştir (42). Şizofreni hastalarında negatif semptom boyutunun, psikotik ve desorganize semptom boyutuna göre nöropsikolojik test performans ı ile daha fazla ili şkili olduğu behrtilmektedir (48,49). Nöroleptik ilaç tedavisi klozapin ile yap ılan, semptomlar ve bili şsel i şlevlerin ara ştırıldığı bir çal ışmada, semptomlarda anlaml ı bir iyile şme olduğu halde bili şsel işlevlerde iyile şme gözlenmediği bildirilmiştir (38). Bu nedenle şizofrenide gözlenen bili şsel i şlevlerdeki bozulmalar ın, psikotik semptomlardan nispeten ba ğıms ız olduğu ileri sürülmektedir (38). Bili şsel Bozulman ın Şizofreni Alt Tipleri ile İlişkisi Şizofreninin belirli alt tiplerinde bili şsel i şlev bozukluklarında baz ı farkl ıl ıklar bulunmaktad ı r (50-52). Strauss (50), paranoid olmayan şizofreni hastalar ını n paranoid şizofreni hastalara göre bilgiyi i şlemelerinin daha bozuk oldu ğunu bildirmi ştir. Abbruzzese ve ark.'ları (51) paranoid şizofreni hastalar ın WKET performans ın ın paranoid olmayan hastalara göre daha kötü olduğunu ileri sürmü ştür. Seltzer ve ark.'lar ı (52) ise paranoid şizofrenili hastalar ın, aynşmam ış alt tip şizofreni hastalar ına göre bellek ve icra i şlevlerinin daha iyi oldu ğunu belirtmektedir. Bilişsel Bozulmaya ilaçlar ın Etkileri Şizofreni hastalar ında bili şsel i şlevleri etkileyen değişkenlerden biri de nöroleptik ilaç tedavisi al ıyor olmas ıd ır. Şizofreni hastalar ında genelde nöroleptik ilaç tedavisi ile bili şsel performansda düzelme gözlendiği, düzelmenin özellikle dikkat ve bilgi i şleme i şlevlerinde oldu ğu belirtilmektedir (26). Ayr ıca Saykin ve ark.'lar ının 1994'te yapt ığı çal ışmada nöroleptik tedavi almam ış ilk epizod şizofreni hastalarında, nöropsikolojik bozulman ın belirgin olduğu bildirilmi ştir ( 11 ). Saykin ve,ark.'ların ın sonuçlar ını destekleyecek şekilde, Blanchard ve ark.'lar ını n 1994'de yapt ığı çal ışmada nöroleptik ilaç tedavisi almayan şizofreni hastalar ın ın yayg ın bilişsel bozulma gösterdi ği belirtilmi ştir (27). Atipik antipsikotik ilaçlar ın, tipik antipsikotik ilaçla- 207

4 Şizolrenide Bili şsel İşlevlerde Bozulma Aksaray, Olh ı, Kapta ğioğlu ra göre bili şsel i şlevlere daha olumlu etkisi oldu ğu yönünde bir çok çal ışma vard ır (20,35,37,53). Atipik antipsikotik ilaçlardan klozapin tedavisinin; sözel ak ıc ıl ık i şlevlerinde olumlu, görsel bellek ve sözel çal ışan bellek i şlevlerinde ise olumsuz de ğişimler yapt ığı, diğer bili şsel i şlevleri etkilemedi ği belirtilmektedir (35.54). Resperidon tedavisinin sözel çal ı- şan bellek i şlevlerinde düzeltici etkileri oldu ğu saptanm ışt ır (35 '54). Olanzapin tedavisinin ise dikkat, motor, görsel alg ı, icra ve ö ğrenme i şlevleri üzerinde anlaml ı düzelmeler yapt ığı ileri sürülmektedir (53,55 ). Tedavi kullan ılan antipsikotik ve antikolinerjik ilaçlar ın baz ı bilişsel i şlevlerde olumsuz etkileri de olabilmektedir. Antipsikotik tedavinin motor i şlevler üzerinde olumsuz etkileri vard ır. Antipsikotik ve antiparkinson ilaçlar ın antikolinerjik etkileri ise, bellek i şlevlerinde bozulmaya yol açabilmektedir (9,56,57 ). Şizofrenide Bili şsel Bozulmamn Klinik Gidi şe Etkisi Şizofreni& bili şsel i şlevlerde zamanla iyile şmenin olduğunu bildiren çal ışmalar (49 ) olmakla birlikte, deği şimin olmadığın ı öne süren çal ışmalar ço ğunluktad ır (9,1126,58,59). Bu bozulman ın, hastalanmadan önceki evrede, hastal ık ba şlangıc ında, iyilik dönemlerinde, psikotik epizodlar aras ında ve hastal ığın aktif dönemlerinde de varoldu ğu belirtilmektedir (3,53,55). Baz ı çal ışmalarda, şizofrenide bili şsel bozulman ın şizofreni seyrinin erken döneminde olu ştuğu ve hastal ığın ba şlang ıç yaşı veya hastal ık süresi ile ili şkili olmad ığı bildirilmi ştir (2,29,12,26,53). Hastal ığın erken döneminde ortaya ç ıkan yap ısal beyin değişikliklerinin, ilk epizod şizofreni hastalar ında görülen bili şsel bozuklu ğu aç ıklayabilece ği ileri sürülmektedir (26 ). Hoff ve ark.'lan, şizofreni hastal ığı başlang ıc ında bulunan bili şsel bozulma düzeyini saptamak için yapt ığı bir çal ışmada, ilk epizod şizofreni ve kronik şizofreni hastalar ının normal deneklere göre, icra i şlevleri, sözel bellek, uzamsal bellek, konsantrasyon/h ız ve global bili şsel i şlev ve sol ve sa ğ hemisfer i şlev ölçümleri gibi nöropsikolojik testleri anlaml ı şekilde daha kötü yapt ığını, ilk epizod şizofreni hastalar ın bireysel testlerin ço ğunda kronik hastalar kadar bili şsel bozulma gösterdi ğini bildirmitir (26). Bilişsel bozulkular ın uzunlamas ına seyrinin araştınlmas ına ek olarak özgül bili şsel bozuklukların karakteristi ğini ara ştıran kesitsel çal ışmalarda; dikkat, bellek ve dil işlevleri gibi bili şsel alanlarda bozukluklar saptanm ıtır (2,26). Hastal ığın ilk birkaç y ıl ında, şizofreni hastalar ı tipik olarak bellek, icra i şlevleri ve dikkat yeteneklerinde testlerin ço ğunun kötü şekilde yaparlar. Bununla birlikte bir çal ışmada, hastal ığın ilk birkaç y ılında bilişsel bozulmada art ış kan ıtları= az oldu ğu belirtilmektedir (23). Bu ilk birkaç y ıll ık dönemde, hastalar ın skorları yeniden de ğerlendirildiğinde hafif şekilde düzelme olu şabilir (26,49,53,60). Bili şsel bozukluklar, şizofreni hastalar ının rehabilitasyonunda s ın ırlay ıc ı bir faktör olabilir. Bili şsel süreçler toplumsal i şlevsellik, problem çözme ve beceri edinme gibi i şlevleri etkilemektedir (61 ). Bir çal ışmada mesleki i şlevlerini sürdüren şizofreni hastalanyla, sürdüremeyen hastalar aras ında, bilişsel işlevlerde farkl ıl ık görüldüğü belirtilmiştir (53). Bilişsel bozulmalar, hastan ın i şlevsel uyumunu kısıtlayan bir durumdur (53,61). Goldberg ve arkilan 15 ay klozapin tedavisi alan hastalar ın semptomlar ında belirgin şekilde iyile şme olmakla birlikte, hastalar ın yaşamların ın düzenlenmesinde denetlenmeye ihtiyaç duyduklarını ve rekabet gerektiren ortamlarda ba şarıyla çalışamad ıklarını belirtmektedir (38). SONUÇ Bili şsel işlevlerde bozulma; negatif ve pozitif belirtilerden bağıms ız, şizofrenide temel semptomlardan biridir. Özellikle dikkat, bellek ve icra fonksiyonlar ı etkilenmektedir. Son y ıllarda bili şsel bozulmay ı aç ıklamada frontal-talarnus-serebellar devredeki bağlant ı bozukluğuna dikkat çekilmektedir. Bili şsel bozulma, şizofreni hastalar ında, sosyal yeti kayb ı olu şmas ında da önemli rol oynarnaktad ır. Bununla birlikte bili şsel bozulman ın, etkili rehabilitasyon uygulamalar ı ile düzelme gösterebilece ği vurgulanmaktad ır. Rehabilitasyon uygulamalar ında, psikofarmakolojik ve psikososyal yaklaşımların birlikte verilmesinin en etkili yöntem olduğu belirtilmektedir. KAYNAKLAR 1. Goldberg TE, Gold JM: Neurocognitive Deficits in Schizophrenia. Schizophrenia. Blackwell Science Ltd p , Saykin AJ, Gur RC, Gur RE ve ark.: Neuropsychological 208

5 Şizofrenide Bili şsel İ şlevlerde Bozulma Aksaray, Otlu, Kaptanoğlu F ıınction in Schizophrenia. Arch. Gen Psychiatry 48: , Gold JM, Harvey PD: Cognitive Deficits in Schizophrenia. Psychiatric Clinics of North America 16(2): , Bornstein RA, Schwarzkopf SB, Olson SC ve ark.: Third-ventricle enlargement and neuropsychological deficit in schizophrenia. Biol Psychiatry 31: , Gruzelier J, Seymour K, Wilson L ve ark.: Impairrnent on neuropsychological tests of temporohippocampal and frontohippocampal functions and word fluency in remitting schizophrenia and affective disorders. Arch Gen Psychiatry 45: , Goldberg TE, Ragland D, Torrey EF ve ark.: Neuropsychological assessment of monozygotic twins discordant for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 47: , Gold JM, Hermann BP, Randolph C ve ark.: Schizophrenia and temporal lobe epilepsy. A neuropsychological analysis. Arch Gen Psychiatry 51(4):265-72, 1994, 8. Braff DL, Heaton R, Kuck J ve ark.: The Generalized Pattern of Neuropsychological Deficits in Outpatients with Chronic Schizopl ırenia with Heterogeneous Wisconsin Card Sorting Test Results. Arch Gen Psychiatry 48: , Heaton R, Paulsen JS, McAdams LA ve ark.: Neuropsychological Deficits in Schizophrenics. Relationship to age, Chronicity and dementia. Arch Gen Psychiatry 51: , Gold JM, Randolph C, Carpenter CJ ve ark.: Forms of memory failure in schizophrenia. J Abnorm Psychol 101(3):487-94, I. Saykin AJ, Shtasel DL, Gur RE ve ark.: Neuropsychological Deficits in Neuroleptic Naive Patients With First-Episode Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 51: , Aleman A, Hijman R, de Haan EHF ve ark.: Memory Impairment in Schizophrenia: A Meta-Analysis. Am J Psychiatry 156: , Goldberg TE, Weinberger DR, Berman KF ve ark.: Further evidence for dementia of the prefrontal type in Schizophrenia? A controlled st ııdy of teaching the Wisconsin Card Sorting Test. Arch Gen Psychiatry 44: , Weinberger DR, Berman KS, Zec RF: Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia, I: regional cerebral blood flow evidence. Arch Gen Psychiatry 43: , Berman KF, Zec RF, Weniberger DR: Physiologic dysfunction of dorsolateral profrontal cortex in schizophrenia, II: role of neuroleptic treatment, attention, and mental efford. Arch Gen Psychiatry 43: , Bellack AS, Mueser KT, Morrison RL ve ark.: Remediation of Cognitive Deficits in Schizophrenia. Am J Psychiatry 147: Summerfelt AT, Alpl ıs L, Funderburk F ve ark.: Impaired Wisconsin card sort performance in schizophrenia may reflect motivational defıcits. Arch Gen Psychiatry 48: , Bellack AS, Gold JM, Buchanan RW: Cognitive rehabilitation for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 25(2): , Goldstein G: Neuropsychological heterogeneity in schizophrenia. Archives of Clinical Neuropsyhcology 5: , Spaulding WD, Fleming SK, Reed D ve ark.: Cognitive functioning in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 25(2): , Andreasen NC, Smith MR, Jacoby CG, Dennert JW, Olsen SA: Ventricular enlargement in schizophrenia: definition and prevalence. Am J Psyhciatry 139: , Nestor PG, Shenton ME, McCarley RV ve ark.: Neuropsychological correlates of MRI temporal lobe abnormalities in schizophrenia. Am J Psychiatry 150: , Hoff AL, Sak ııma M, Wieneke M ve ark.: Longitudinal Neuropsychological Follow-Up Study of Patients with First- Episode Schizophrenia. Am J Psychiatry 156: , Arnold SE, Hyman BT, Vam Hosesn GW ve ark.: Some cytoarchitectural irregularities in the entorhinal cortex in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 48:625, Brown R, Colter N, Corsellis JAN ve ark.: Postmodern evi- m, dence of structural brain changes in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 43:36, Hoff AL, Riordan H, O'Donnell DW, et al: Neuropsychological Functioning of First-Episode Schizophreniform Patients. Am j Psychiatry 149: , Blanchard JJ, Neale JM: The Neuropsychological Signature of Schizophrenia: Generalized or Differential Deficit? Am J Psychiatry 151:40-48, McCarley RW, Shenton ME, O'Donnell BF ve ark.: Neural circuits in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 51(7): , Carpenter WTJ, Buchanan RW, Kirkpatrick B ve ark.: Strong, inference, theroy testing, and the neuroanatomy of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 50: , Andreasen NC, Paradiso S, O'Learly DS: "Cognitive Dysmetria" as in Integrative Theory of Schizophrenia: A Dysfunction in Cortical-Subcortical-Cerebellar Circuitry? Schzophrenia Bulletin 24(23): , Crespo-Facorro B, Paradiso S, Andreasen NC ve ark.: Recalling Word Lists Reveals "Cognitive Dysmetria" in Schizophrenia. Am J Psychiatry 156: , Weinberger DR, Berman KF, Suddath R ve ark.: Evidence for dysfunction of a prefrontal-limbic network in schizophrenia: an MRI and rcbf study of discordant monozygotic twins. Am J Psychiatry 149: , Taylor MA, Abram SR: Cognitive impairment in schizophrenia. Am J Psychiatry 141: , Mohamed S, Paulsen JS, O'Leary D ve ark.: Generalized Cognitive Deficits in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 56: , Weinberger DR, Gallhofer B: Cognitive Function in Schizophrenia. International Clinical Psychopharmacology 12(Suppl 4):29-36, Walker EF, Diforio D, Baum K: Developmental neuropathology and the precursors of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 99(Suppl 395):12-19, Keefe RSE, Sdva SG, Perkins DO ve ark.: The Effects of Atypical Antipsychotic Drugs on Neurocognitive Impairment in Schizophrenia: A Review and Meta-analysis. schizophrenia Bulletin 25(21: , Goldberg TE, Greenberg RD, Griffin SJ ve ark.: The Effect of Clozapine on cognition and Psychiatric Symptoms in Patients with Schizophrenia. British Journal of Psychiatry 162:43-48, Andreasen NC, O'Learly DS, Michael Flaum ve ark.: Hypofrontality in Schizophrenia: distributed dysfunction circuits in neproleptic-naive patient. Lancet 349: , Dolan RJ, Fletcher PC, McKenna P ve ark.: Abnormal neural integration relation of cognition in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 99(Suppl 395):58-67, Breier A: Cognitive deficit in schizophrenia and its neurochemical basis. Br J Psychiatry 174(Suppl 37):16-18, Breier A, Schreiber JL, Dyer J ve ark.: National Institute of Mental Longitudinal Study of Chronic Schizophrenia: progresis and predictors of outcomes. Arch Gen Psychiatry 48: , Perlick D, Mattis S, Stasny P ve ark.: Negative symptoms are related to both frontal and nonfrontal neuropsyhcological measures in chronic schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 49(31:245-6, Wolkin A, Sanfilipo M, Wolf AP ve ark.: Negative Sympoms and Hypofrontality in Chronic Schizopheria. Arch Gen Psychiatry 49: , Buchanan RW, Strauss ME, Kirkpatrick B ve ark.: Neuropsyhcological Impairments in Deficit vs Nondeficit Forms of Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 51: , Merriam AE, Kay SR, Opler LA ve ark.: Neurological Signs and the Positive-Negative Dimension in Schizophrenia. Biol Psychiatry 28: , Liddle PF, Morris DL: Schizophrenic Syndromes and Frontal 209

6 Şizofrenide Bilişsel işlevlerde Bozulma Aksaray, Oflu, Kapaınogla Lobe Performance. British Journal of Psychiatry 158: , Andreasen NC, Flaum M, Swayze VW, ve ark.: Positive and nega ı ive symptoms in schizophrenia: a critical reappraisal. Arch Gen Psyhciatry 47: , Gold S, Arndt S, Nopoulos P ve ark.: Longitudinal Study of Cognitive Function in First-Episode and Recent-Onset Schizophrcnia. Am J Psychiatry I 56: , Strauss ME: Relations of symptoms to cognitive deficits in schizophrenia. Schizophr Bull I 9(2): , Abbruzzese M, Ferri S, Scarone S: Performance on the Wisconsin Card Sorting Test in schizophrenia: perseveration in clinical s ııbtypes, Psyhciatry Res 64( I):27-33, Seltzer J, Conrad C, Cassens G: Neuropsychological profiles in schizophrenia: paranoid versus undifferentiated distinctions. Schizophr Res 23(2): 13 I - I 38, Melizer HY, McGurk SR: The Effects of Clozapine, R isperidone, and Olanzapine on Cognitive Function in Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 25(2): , Green MF, Marshall BD, Wirshing WC: Does risperidone improve vcrbal working n ıemory in treatment ressitant schizophrenia. Am J Psychiatry 154: , Ç ıtak S: Şizofrenide nöroleptik ilaçlar ın bili şsel i şlevler Üzerindeki etkileri ve olanzapin. 3 P Dergisi 7(Suppl 1): Fayen M, Goldman MB, Moulthrop MA ve ark.: Differential memory function witl ı dopaminergic versus anticholinergic treatment of drug-induced extrapyramidal symptoms. An ı J Psychiatry 145: , Time LE, Strauss ME, Lew MF ve ark.: Serum levels of anticholinergic drugs and impaired recent memory in chronic schizophrenic patients. An ı.1 Psychiatry 139: , Abrahamson D: Schizophrenic deterioration. British Journal of Psychiatry 143:82-83, R ıınd BR: A Review of Longitudinal Studies of Cognitive F ıınctions in Schizophrenia Patients. Schizophrenia Bulletin 24(3): , Hagger C, Buckley P, Kenny JT ve ark.: In ıprovement in Cognitive FunctionX and Psychiatric Sympton ıs in Treatment- Refractory Schizophrenic Patients Receiving Clozapine. Biol Psychiatry 34: , Green MF: What are the Functional Consequences of Neurocognitive Deficits in Schizophrenia. An ı J Psychiatry 153: ,