META ANALİZİNDE HETEROJENLİĞİN SAPTANMASINDA KULLANILAN YÖNTEMLERİN SİMÜLASYON TEKNİĞİ İLE KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. MERSİN ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BİYOİSTATİSTİK VE TIBBİ BİLİŞİM ANABİLİM DALI META ANALİZİNDE HETEROJENLİĞİN SAPTANMASINDA KULLANILAN YÖNTEMLERİN SİMÜLASYON TEKNİĞİ İLE KARŞILAŞTIRILMASI Semra ERDOĞAN DOKTORA TEZİ DANIŞMAN Doç. Dr. E. Arzu KANIK Tez No:5 MERSİN- 0

2 T.C. MERSİN ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BİYOİSTATİSTİK VE TIBBİ BİLİŞİM ANABİLİM DALI META ANALİZİNDE HETEROJENLİĞİN SAPTANMASINDA KULLANILAN YÖNTEMLERİN SİMÜLASYON TEKNİĞİ İLE KARŞILAŞTIRILMASI Semra ERDOĞAN DOKTORA TEZİ DANIŞMAN Doç. Dr. E.Arzu KANIK Bu tez, Mersn Ünverstes Blmsel Araştırma Projeler Brm tarafından BAP-SBE BTB (SE) DR nolu proje olara destelenmştr. Tez No:5 MERSİN- 0

3 T.C. MERSİN ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BİYOİSTATİSTİK VE TIBBİ BİLİŞİM ANABİLİM DALI META ANALİZİNDE HETEROJENLİĞİN SAPTANMASINDA KULLANILAN YÖNTEMLERİN SİMÜLASYON TEKNİĞİ İLE KARŞILAŞTIRILMASI Semra ERDOĞAN DOKTORA TEZİ DANIŞMAN Doç. Dr. E.Arzu KANIK Bu tez, Mersn Ünverstes Blmsel Araştırma Projeler Brm tarafından BAP-SBE BTB (SE) DR nolu proje olara destelenmştr. Tez No:5 MERSİN- 0

4

5 TEŞEKKÜR Mersn Ünverstes Sağlı Blmler Ensttüsünde tamamlamış olduğum Meta Analznde Heterojenlğn Saptanmasında Kullanılan Yöntemlern Smülasyon Tenğ le Karşılaştırılması başlılı dotora tezm hazırlaren çalışmamın her aşamasında yaın lgs ve sonsuz sabrı le blmsel desteğn esrgemeyen Anablm Dalı Başanı ve danışman hocam, Sayın Doç. Dr. E.Arzu Kanı a teşeürlerm sunarım. Ayrıca, dotora eğtmm boyunca değerl blglernden yararlandığım hocam Doç. Dr. Bahar TAŞDELEN e teşeür ederm. Tez dönem boyunca göstermş olduğu anlayış ve sabırdan dolayı sevgl eşm Yrd. Doç. Dr. Eyüp ERDOĞAN a teşeür ederm. Semra ERDOĞAN Mersn, Oca 0

6 İÇİNDEKİLER Kabul ve onay... TEŞEKKÜR... İÇİNDEKİLER... ŞEKİLLER DİZİNİ... v ÇİZELGELER DİZİNİ... v ÖZET... v ABSTRACT... x. GİRİŞ.... GENEL BİLGİLER Meta analznde ullanılan avramlar Et Büyülüğü Bnary vernn özet statstler (Sonuç değşen oran se) Nsb Rs (RR, Rs oranı, Rs hızı) Odds Oranı (OR, oranların oranı) Rs farı (Rs dfference (RD), Absolute rs reducton (ARR), Atfedlen Rs (AR)) Tedavye gerel sayı (NNT,The number needed to treat) Sürel yapıda ullanılan özet statstler İ değşen arasında lşnn dereces İ ortalama arasında farlılığın dereces Ortalamalar arası far (MD) Standardze edlmş ortalamalar arası far Cohen n d statstğ Glass ın Delta statstğ Hedges n g statstğ Cevap oranı yöntem (Response Rato, Rato of Means (RoM) Method) Orta dlde et büyülüğü (CLES,Common Language Effect Sze, CL) statstğ Et Büyülüler arasında dönüşümler Anlamlılı testnden yararlanara et büyülülernn hesaplanması Ağırlı Çalışmaların brleştrlmesnde ullanılan statstsel model seçm Sabt et model (Fxed effect model) Rasgele (Random) et model Sabt Et Model le Rasgele Et Modelnn Karşılaştırılması Meta Analznde Heterojenl Heterojenlğn Test Cochran ın Q statstğ Heterojenl Ölçümler H statstğ τ statstğ R statstğ I İndes Graf göstermler... 5

7 Forest graf Galbrath Radal graf L abbe graf Funnel graf Normal quantle graf Standardze edlmş artı hstogramı Meta Analznde Heterojenlğn Nedenler Meta Analznde Heterojenlğn Açılanması GEREÇ VE YÖNTEM Meta Analzne Dahl Edlen Çalışmaların Homojen Olduğu Durumlar Smülasyon Çalışması Meta Analzne Dahl Edlen Çalışmaların Heterojen Olduğu Durumlar Smülasyon Çalışması BULGULAR Meta Analzne Dahl Edlen Çalışmaların Homojen Olduğu Durumlarda Heterojenl Testne ve Heterojenl Ölçümlerne At Bulgular Meta Analzne Dahl Edlen Çalışmaların Heterojen Olduğu Durumlarda Heterojenl Testne ve Heterojenl Ölçümlerne At Bulgular TARTIŞMA Heterojenl Test ve Heterojenl Ölçümlernn Meta Analzne Dahl Edlen Çalışma Sayısından ve Örnelem Büyülüğünden Etlenme Durumları Heterojenl Testne At Anlamlılı Sevyes le Heterojenl Ölçümlerne At Kesm Notalarının Belrlenmes SONUÇLAR VE ÖNERİLER KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ... 0 v

8 ŞEKİLLER DİZİNİ Şel.. Sabt et model-gerçe et büyülüler... 7 Şel.. Sabt et model- gerçe et büyülüğü ve örneleme hatası... 8 Şel.3. Sabt et model- örneleme hatasının dağılımı... 9 Şel.4. Rasgele et model- gerçe et büyülüğünün dağılımı... 3 Şel.5. Rasgele et model- te br çalışmada gerçe ve gözlenen etler... 3 Şel.6. Küçü örnelem büyülülerne sahp çalışmaların statstsel modellerde değşm Şel.7. Büyü örnelem büyülülerne sahp çalışmaların statstsel modellerde değşm Şel.8. Forest graf... 5 Şel.9. Galbrat radal graf Şel.0. L abbe graf Şel.. Funnel graf Şel.. Normal quantle graf Şel.3. Standardze edlmş artı hstogramı Şel 4.. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen Cochran Q Şel 4.. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen I Şel 4.3. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen H Şel 4.4. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen H M Şel 4.5. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen τ Şel 4.6. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen R Şel 4.7. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen Cochran Q Şel 4.8. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen I Şel 4.9. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen H Şel 4.0. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen H M Şel 4.. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen τ Şel 4.. Farlı örnelem büyülülernde ve farlı tedav etnllernde elde edlen R Şel 5.. Cochran Q nun, homojen ve heterojen yapıda, çalışma sayısından ve örnelem büyülüğünden etlenme durumu Şel 5.. I test statstğnn, homojen ve heterojen yapıda, çalışma sayısından ve örnelem büyülüğünden etlenme durumu Şel 5.3. H test statstğnn, homojen ve heterojen yapıda, çalışma sayısından ve örnelem büyülüğünden etlenme durumu Şel 5.4. H M test statstğnn, homojen ve heterojen yapıda, çalışma sayısından ve örnelem büyülüğünden etlenme durumu Şel 5.5. R test statstğnn, homojen ve heterojen yapıda, çalışma sayısından ve örnelem büyülüğünden etlenme durumu v

9 Şel 5.6. τ test statstğnn, homojen ve heterojen yapıda, çalışma sayısından ve örnelem büyülüğünden etlenme durumu Şel 5.7. I nn, Cochran Q da 0.05 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması... 9 Şel 5.8. H nn, Cochran Q da 0.05 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması... 9 Şel 5.9. H M nn, Cochran Q da 0.05 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması... 9 Şel 5.0. R nn, Cochran Q da 0.05 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.. τ nn, Cochran Q da 0.05 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.. I nn, Cochran Q da 0.0 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.3. H nn, Cochran Q da 0.0 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.4. H M nn, Cochran Q da 0.0 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.5. R nn, Cochran Q da 0.0 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.6. τ nn, Cochran Q da 0.0 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.7. I nn, Cochran Q da 0.30 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.8. H nn, Cochran Q da 0.30 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.9. H M nn, Cochran Q da 0.30 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.0. R nn, Cochran Q da 0.30 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.. τ nn, Cochran Q da 0.30 anlamlılı sevyesnde verlen ararların gerçe durumla arşılaştırılması Şel 5.: Farlı anlamlılı sevyelernde ve çalışma sayılarında heterojenl testnn gücü Şel 5.3: Farlı anlamlılı sevyelernde ve örnelem büyülülernde heterojenl testnn gücü.. 03 v

10 ÇİZELGELER DİZİNİ Çzelge..Et büyülülernn hesaplanmasında ullanılaca olan smgesel göstermler... 6 Çzelge.. Gerçe ve gözlenen et büyülülernn göstermler... 6 Çzelge 4.. =3 çn heterojenl test ve anlamlılı sevyes, heterojenl ölçümler değerler ve % 95 güven aralıları Çzelge 4.. =5 çn heterojenl test ve anlamlılı sevyes, heterojenl ölçümler değerler ve % 95 güven aralıları Çzelge 4.3. =0 çn heterojenl test ve anlamlılı sevyes, heterojenl ölçümler değerler ve % 95 güven aralıları Çzelge 4.4. =0 çn heterojenl test ve anlamlılı sevyes, heterojenl ölçümler değerler ve % 95 güven aralıları Çzelge 4.5. =3 çn heterojenl test ve anlamlılı sevyes, heterojenl ölçümler değerler ve % 95 güven aralıları Çzelge 4.6. =5 çn heterojenl test ve anlamlılı sevyes, heterojenl ölçümler değerler ve % 95 güven aralıları Çzelge 4.7. =0 çn heterojenl test ve anlamlılı sevyes, heterojenl ölçümler değerler ve % 95 güven aralıları Çzelge 4.8. =0 çn heterojenl test ve anlamlılı sevyes, heterojenl ölçümler değerler ve % 95 güven aralıları Çzelge 5.. Cochran Q test ve heterojenl ölçümlernn ve N ye göre orelasyon atsayıları ve p değerler... 8 Çzelge 5.. Cochran Q ya gore 0.05 anlamlılı sevyesnde heterojenl ölçümlerne at esm notaları... 9 Çzelge 5.3. Cochran Q ya gore 0.0 anlamlılı sevyesnde heterojenl ölçümlerne at esm notaları Çzelge 5.4. Gerçe durumda heterojenl testne at anlamlılı sevyes ve heterojenl ölçümler çn esm notaları Çzelge denemede elde edlen Tp hata yüzdeler... 0 Çzelge denemede elde edlen Power yüzdeler v

11 ÖZET Meta Analznde Heterojenlğn Saptanmasında Kullanılan Yöntemlern Smülasyon Tenğ le Karşılaştırılması Homojenl analz, et büyülülernn br çalışmadan dğer br çalışmaya nasıl değştğn gösteren br ölçüttür. Meta analz çalışmalarında heterojenlğ test edeblme amacıyla sadece Cochran Q test statstğ le değerlendrme yapılmasının yeterl olmadığı, aynı zamanda heterojenlğn etsnn de heterojenl ölçümler le tanımlanması tavsye edlmetedr. Anca, Cochran Q test statstğnn gücü, meta analzne dahl edlen çalışma sayısından etlendğnden, heterojenlğn olup olmamasına da ln olara öneml olup olmamasına da arar verme zorlaşmatadır. Cochran Q test statstğnn bu problemnden dolayı, anlamlılı sevyes çn 0.05 yerne 0.0 alınması tavsye edlmetedr. Yapılan smülasyon çalışması, meta analznde ullanılan heterojenl test ve ölçümlernn çalışma sayısından ve örnelem büyülüğünden etlenme durumları ortaya onmaya çalışılmış, heterojenl testne at anlamlılı sevyes ve heterojenl ölçümler çn uygun esm değerler hesaplanmıştır. Elde edlen bulgularının sonucuna göre, meta analz çalışmalarında Cochran Q testne at anlamlılı sevyes olara 0.05 veya 0.0 alınıyorsa heterojenl ölçümü olara, gerçe homojen ve heterojenler en y ayırt edeblen heterojenl ölçümü olara τ test statstğnn ullanılması önerlmetedr. Bunun yanı sıra, Cochran Q test statstğ çn anlamlılı sevyes olara 0.30 alındığında tüm heterojenl ölçümlernn gerçe homojen ve heterojenler ço y ayırt ettğ ortaya onulmuştur. Heterojenlğn test edlmesnde, heterojenl ölçümlernden I test statstğ, % 5.66 ın üzernde br değer aldığında, H ve R çn.5 n üzernde olması durumunda, H M çn 0.6 nn üzernde olması, çalışmalar arası varyansın da (τ ) 0.3 ün üzernde olması durumlarında da meta analzne dahl edlen çalışmaların heterojen olduğu sonucuna varılablmetedr. Anahtar Kelmeler: Meta-Analz, Heterojenl, Heterojenl ölçümler, Cochran Q, I ndex. v

12 ABSTRACT Methods used for the detecton of heterogenety n Meta-Analyss comparson wth smulaton technque Homogenety analyss, effect szes are crteron that shows how a change n study to another study. Cochran Q test statstc s just not enough of mang the assessment n Meta-analyss studes n order to test the heterogenety, at the same tme, the heterogenety measures are recommend defnton the effect of heterogenety. However, the power of the Cochran Q test statstc, the numbers of studes are ncluded n Meta analyses have been affected, n ths case, t would be dffcult to decde whether or not heterogenety and whether or not clncal sgnfcance. Level of sgnfcance s recommended to be taen as 0.0 nstead of 0.05 due to ths property of Cochran Q heterogenety test. The smulaton study, the heterogenety test and heterogenety measurement to put forward affected the number of study and sample sze, calculated cut-off values for level of sgnfcance belongng to heterogenety test (p) and for heterogenety measurements. Accordng to smulaton results obtaned from ths study, Cochran Q test sgnfcance level of meta-analyss studes are beng receved as a 0.05 or 0.0 as a measure of heterogenety, τ test statstc used to recommend as a measure of heterogenety the best that can dstngush between real homogeneous and heterogeneous. In addton, the Cochran Q test statstc f level of sgnfcance of Cochran Q value s above 0.30 for all measures of heterogenety could dstngush very well put forward the real homogeneous and heterogeneous. Addtonally, as the result of smulaton obtaned from ths study, we can conclude that t s heterogeneous regardless of Cochran Q value f I that s one of heterogenety measurements s above Besdes, studes ncluded n the metaanalyses are concluded to be heterogeneous f the other heterogenety measurements H and R are above.5, H M s above 0.6, varance between studes (τ ) s above 0.3. Key Words: Meta-Analyss, Heterogenety, Measures of heterogenety, Cochran Q statstcs, I ndex. x

13 . GİRİŞ Blmsel araştırmalarda güvenlr sonuçlara ulaşablme çn, çalışmanın y br bçmde planlanması, verlern sağlılı br şelde toplanması, değerlendrmede ullanılaca olan statstsel yöntemlern doğru seçlmes ve yorumlanması geremetedr. Araştırmacı, lglendğ onuda yaptığı araştırma sonuçları le o onuda daha önceden yapılmış olan çalışmaları nceleyp sonuçları arşılaştırdığında pe ço araştırmanın sonuçlarının brbrnden farlı sonuçların olduğu durumla arşı arşıya almatadır. Doğal olara bu durum, çalışma yapaca olan şnn belrledğ amaç doğrultusunda lerlemesn ve arar vermesn zorlaştıracatır. Araştırmacı böyle br durumda farlı olan bu sonuçlardan neye göre ve nasıl arar verecetr? (). Çalışmalar arası ortaya çıan bu farlılıların eleştrel değerlendrlmes, farlılıların nereden aynalandığının ncelenmes tıbb br blgnn azanılmasında vazgeçlmez br unsurdur. Brbryle farlılı gösteren sonuçlarda genel br sonuca ulaşablme çn yen br yönteme geresnm duyulmuş ve meta analz adı verlen statstsel br yöntem gelştrlmştr. Farlı çalışmalardan elde edlen sonuçların br araya getrlmes le yapılan meta analz, te br çalışmanın verdğ sonuçlardan ço daha güvenlr ve etn sonuçlar vermetedr (, 3). Meta analz, aynı onuda farlı yer, zaman ve merezlerde yapılmış olan araştırma sonuçlarını ntelsel ve ncelsel olara brleştrmeye ve o onuda genel br sonuca ulaşmaya yardımcı olan statstsel br yöntemdr (4). Meta analz her alanda olduğu gb rasgele ontrollü denemeler, deneysel çalışmalar, gözlemsel çalışmalar (ohort, vaa-ontrol çalışmaları), tanı testlern değerlendren çalışmalar ve epdemyoloj çalışmalar gb tıbb alanda yaygın olara ullanılan tüm araştırma türlernde de ullanılmatadır. Çoğu meta analz nedensel lşler açılamayı amaçlayan çalışmalarla lglenmesne rağmen, nedensel olmayan lşlern çalışmalarına, tanımlayıcı araştırmalara, tarama çalışmalarına, teşhs yöntemlernn geçerll ve güvenlrl çalışmalarına, malyet-etnl çalışmalarına da uygulanablmetedr (5). Genel olara meta analznn başlıca amaçları aşağıda gb sıralanmatadır ();

14 Blmsel lteratürde ortaya çıan tutarsızlıları değerlendrme ve nedenlern nceleme Küçü örnelemlerle yürütülmüş çalışmaları brleştrere toplam örnelem büyülüğünü artırara parametre tahmnlernn esnlğn ve gücünü artırma Çalışmalar arasında ortaya çıan heterojenlğn doğru aynalarını bulma Breysel çalışmalarda düşünülmeyen anca ets olduğu varsayılan farlı alt gruplarda tedav etnlğn ve değşmn nceleme İlerde yapılaca olan araştırmalara yardımcı olablme Elde edlen sonuçlara göre sonra çalışmalara ışı tutma ve yen araştırma onuları ortaya atma Meta analznn brço avantajının yanında br taım dezavantajları da vardır. Bunlar, meta analznn araştırılan onu çn büyü br ttzl ve dat geretrmes, lteratür taramasının ço zaman alıcı olması, bu analzn en öneml özellğ olan araştırılan onu üzernde fr brlğne ulaşılamamış, herhang br uzlaşma notası bulunamamış çalışmaları br araya getrme çn uygun çalışmalara ulaşılması ve bunların analze dahl edlmes gb sıralanablr (6). Pe ço soruna yönel çözüm getrmey amaçlayan meta analz bazı araştırmacılar tarafından yanlış anlaşılmatadır. Tüm çalışmaların br havuzda brtrlere hepsnden genel br sonuca gdlmes düşünces en sı rastlanılan hatadır. Aslında meta analzne, tüm blmsel araştırmalarda olduğu gb, öncelle lglenlen onuya lşn br hpotez urulara başlanır (sorunun tanımlaması). Ardından araştırmanın amacı ve hedefler belrlenr. Araştırılan onuya lşn lteratür taraması yapılır. Yayınlanmış veya yayınlanmamış lteratür ve tamamlanmamış araştırma raporlarının heps lteratür çalışmasının çne grmetedr. Lteratür taraması sonucunda bulunan tüm çalışmalar meta analzne dahl edldğnde hatalı ve yanlı sonuçlar elde edleblmetedr. Bunu önleyeblme çn araştırmacı, çalışmaya alınaca olan araştırmaları, çalışmanın başında belrledğ abul ve red rterlern date alara belrlemeldr. Seçm rterlerne arar verldten sonra, onuyla lgl en az uzmanın çalışmaları ouyup, sonuçlar haında fr brlğne varıldıtan sonra çalışmaların meta analzne dahl edlmes geremetedr. Bu şlem meta analznn geçerlğ ve güvenrlğ açısından olduça önemldr. Ardından araştırmacı, tüm çalışmalardan lglenlen blglere yönel parametre ve değşenler tablo halnde

15 sunmalıdır. Ve son olara amaca yönel olara uygun meta analz yöntem ullanılara sonuçlar yenden gözden geçrlp, yorumlanmalı ve rapor halne getrlmeldr (7). Meta analz çalışmalarının altesn artırma amacıyla, Prsma 009 adı verlen br ontrol lstes yayınlanmıştır ve br meta analz çalışmasının yayınlanablmes çn bu ontrol lstesne uyulması geremetedr (8). 950 l yıllardan tbaren, önceler farlı yöntemlerle yapılan araştırmaların brleştrlmes ve ardından benzer yöntemlerle yapılmış araştırmaların br araya getrlmes le gdere sağlamlaşan br teor temel üzernde hızlı br gelşme gösteren meta analz, son on yılda anıta dayalı tıp uygulamalarında en güvenlr anıt halne gelmştr. İstatst yöntemlernn olgunlaşması, lgl ln araştırmaların büyü bölümünün analze dâhl edleblmes ve nternet olanalarının artması da meta analznn güvenlrlğn büyü ölçüde artırmıştır (9). Sstemat derleme ve meta analz br derleme türü olup arıştırılmatadır. Sstemat derleme, lglenlen onuda yayınlanmış olan çalışmaların apsamlı br bçmde taranıp, çeştl abul ve red rterler ullanılara, hang çalışmaların derlemeye greceğn belrlenp sentezlenmesnden oluşmatadır. Belrl br onu haında verlern sstemat olara toplanması, her zaman stenlen ve mümün olan br durumdur. Faat farlı çalışmalarda yer alan verlern statstsel yöntemler ullanılara brleştrlmes her zaman mümün olamamatadır. Buradan yola çıara, tüm sstemat derlemelern meta analz olmadığı söyleneblmetedr (0). 99 yılında İnglz Hüümet tarafından müemmel ln uygulamaları belrleme, ln araştırmalara lşn epdemyoloj very derleyp araştırmacıların ullanımına sunma amacıyla br merez urulmuştur. Mereze ln çalışmalar yoluyla en doğru ve müemmel uygulamaların (tedavlern) belrlenebleceğ düşüncesn savunan Epdemyolog Arche Cochrane nın adı verlmştr. Cochrane Merez, nternetn de yaygınlaşması le ço genş vertabanlarında ln araştırmaların meta analzn yapablece, metodoloj standartları belrleyeblece ve genş br tartışma ortamı oluşturaca br platform halne dönüştürülmüştür (9). Meta analz, 989 yılından tbaren MEDLİNE da Konu Başlığı (Subject headng), 99 den tbaren Yayın türü (Publcaton Type) olara yer almatadır. 3

16 Meta analz yalnızca ortalama tedav etlern (analt meta analz) tahmn etme çn değl, aynı zamanda heterojenlğn (exploratory meta analz) olası aynalarını araştırma çn de ço önemldr (). Homojenl analz, et büyülülernn br çalışmadan dğer br çalışmaya nasıl değştğn gösteren br ölçüttür. Br meta analznde sonuçların brleştrlmesnden sonra bu brleştrlmş bulguları ullanmadan önce heterojenl çn statstsel testlern ve grafsel göstermlern ncelenmes geremetedr. Eğer homojenl sağlanamamışsa çalışmalar ve sonuçlar arası tutarsızlı varsa böyle br durumda heterojenl uygun statstsel yöntemlerle analz yapılara çalışmanın homojenlğ sağlanır. As tadrde blgler statstsel açıdan güvenlr olmayablr (6, 8). Bu amaçla, meta analzne dahl edlen her br çalışmanın sonuç değşennn bnary yapıda olduğu, bnary yapıda ullanılan et büyülüğü log(or) değernn e eşt olduğu durumlar göz önünde bulundurulara smülasyonlar bölümde ele alınmıştır. İl bölümde, meta analzne dahl edlen çalışmaların homojen olduğu, nc bölümde de meta analzne dahl edlen çalışmaların heterojen olduğu durumlara at, farlı örnelem büyülüler ve tedav etnl oranlarında verler üretlmş ve bu verlere at Cochran Q heterojenl test, testn anlamlılı değer ve heterojenl ölçümler hesaplatılmıştır. Bu smülasyon sonuçlarından yararlanara, heterojenl test ve heterojenl ölçümlernn, meta analzne dahl edlen çalışma sayısından ve örnelem büyülüğünden, her gruba at tedav etnl oranları arasında fartan etlenp etlenmedler ortaya onmaya çalışılmıştır. Ayrıca, heterojenl testne at anlamlılı sevyes çn ve heterojenl ölçümler çn ROC analzler yapılara en uygun esm notaları elde edlmeye çalışılmıştır. 4

17 . GENEL BİLGİLER.. Meta analznde ullanılan avramlar... Et Büyülüğü Et büyülüğü, meta analznn temel onusu olup, l olara 977 yılında Cohen tarafından gelştrlmştr. Et büyülüğü (effect sze) veya et genşlğ (tedav ets, treatment effect) genellle değşen arasında lş mtarı veya grup arasında farlılığın mtarı olara ullanılan br ndes değerdr. Meta analznde çalışmaya dahl edlen her br çalışma sayısal olara brleştrlmeden önce çalışmaların her br çn sonuç değşenne at ölçümlern (et büyülülernn) hesaplanması geremetedr (). Sayısız et büyülüğü türler vardır. Et büyülüler vernn bçmne göre değşl göstermetedr. Meta analzne dahl edlen her br çalışmanın sonuç değşen bnary yapıda se tedav ve ontrol grubunda olayın (hastalığın görülme sılığı, ölüm olasılığı, vb.) görülme sılıları arasında far le lglenlmetedr. Sonuç değşen sürel br yapıda se, grup ortalamaları arasında farlılığın dereces ve bağımsız değşen arasında lşnn dereces olara alt başlı altında toplanmatadır (). Ya da ısaca grup arşılaştırılıren sonuç değşenmzn oran veya ortalama oluşuna göre et büyülüler hesaplanmatadır.... Bnary vernn özet statstler (Sonuç değşen oran se) İ grup arasında rs veya odds arşılaştırılablr. En sı ullanılan özet statstler, nsb rs (rs oranı, RR), odds oranı (OR), Rs farı (RD, Rs dfference) ve tedavye gerel sayı (NNT, the number needed to treat) olara verlmetedr. Özet statstlernn hesaplanmasında Çzelge. de gb çapraz tablolardan yararlanılmatadır. 5

18 Çzelge.:Et büyülülernn hesaplanmasında ullanılaca olan smgesel göstermler İlglenlen olay + - Toplam Tedav a b a+b Kontrol c d c+d Toplam a+c b+d N... Nsb Rs (RR, Rs oranı, Rs hızı) Nsb rs sağlı alanında yaygın olara ullanılan br rs ölçütüdür. Tedav grubunda lglenlen olayın (hastalı, ölüm, vb) görülme olasılığının, ontrol grubunda lglenlen olayın görülme olasılığına oranlanması le hesaplanır. Kısaca, tedav grubunun ve ontrol grubunun rslernn oranıdır ve rs oranı olara da adlandırılır. Çzelge. den yararlanılara aşağıda gb formüle edlmştr. a ( ) a + b RR = (.) c ( ) c + d Tedav grubunda lglenlen olayın görülme olasılığı, ontrol grubunda lglenlen olayın görülme olasılığına eşt se RR değer e eşt olur ve bu durum herhang br tedavy alan şler le almayan şler arasında rs fatörüyle arşılaşma olasılılarının eşt olduğu anlamına gelr. Tedav grubunda lglenlen olayın görülme olasılığı, ontrol grubunda lglenlen olayın görülme olasılığından daha fazla se RR değer den büyü çıacatır. Bu durum rs artışını göstermetedr. Aynı şelde tedav grubunda lglenlen olayın görülme olasılığı, ontrol grubunda lglenlen olayın görülme olasılığından daha az se RR değer den üçü çıacatır bu durum se rsn azaldığını fade etmetedr (3, 4). Güven aralığı RR oranı etrafında smetr değldr. Hçbr zaman sıfırdan üçü br değer almaz, ama olduça büyü değerler alablr. Buna arşın, logartm RR oranının güven aralığı yalaşı olara smetrtr. Bu nedenle güven aralığı RR nn logartm değerne göre hesaplanır. Ln (RR) çn % 95 güven aralığı aşağıda gb hesaplanmatadır: 6

19 ln( RR ) ±.96 * Var (ln( RR)) (.) Formülde ln (RR) ye at varyans değer, Var ( ln ( RR)) = + (.3) a ( a + b) c ( c + d ) şelnde hesaplanır. RR çn güven aralığı se aşağıda gb hesaplanır; exp (ln( RR ) ±.96 * Var (ln( RR)) (.4) Özet statstğnn anlamlı olablmes çn güven aralığının çermemes geremetedr (4-6).... Odds Oranı (OR, oranların oranı) Odds oranı da nsb rs gb br rs atsayısıdır. Tedav grubunda lglenlen olayın meydana gelme odds unun ontrol grubunda lglenlen olayın meydana gelme odds una oranı olara bastçe fade edlr. Odds oranı, vaa-ontrol (case-control) çalışmalarında, ohort çalışmalarında veya ln denemelerde et büyülüğünün br ölçüsü olara yaygın br şelde ullanılmata olup aşağıda gb hesaplanmatadır. a ( a + b) b a ( a + b) OR = = b = c c ( c + d) d d ( c + d) ad bc (.5) RR gb OR nn de güven aralığı smetr değldr. Odds oranı herhang br poztf değer alablr faat negatf değer alamaz. Bu nedenle RR de olduğu gb Odds oranının 7

20 güven aralığı hesaplanıren logartmasından yararlanılır. Buna göre odds oranının % 95 güven aralığı; exp ( ln( ).96 * Var (ln( OR)) ) OR ± (.6) şelnde hesaplanır. Formülde Var (ln(or)) se; Var ( ln ( OR) ) = (.7) a b c d le verlmetedr (3-5). Odds oranının den üçü olması, rs fatörünün ya da etenn hastalı rsn azalttığını, den büyü olması hastalı rsn artırdığını, olması se rs fatörünün hastalı le lşl olmadığını fade etmetedr. Odds oranı genellle nsb rs le arıştırılmata ve nsb rs olara yorumlanmatadır. Eğer tedav grubunda lglenlen olayın görülme olasılığı fazla se hem OR hem de RR değer den büyü olacatır, faat OR değer RR değernden daha büyü olacatır. Eğer tedav grubunda lglenlen olayın görülme olasılığı üçü se hem OR hem de RR değer den üçü olacatır, faat OR değer RR değernden daha üçü olacatır. İlglenlen olayın görülme olasılığı ontrol ve tedav grubunda aynı se böyle br durumda hem OR hem de RR değer e eşt olacatır (3, 6). Odds oranı le nsb rs oranı arasında lş aşağıda gbdr. + RR = OR + n n n n c d a b (.8) Denlemde, n a tedav grubunda hastaların sayısını, n b tedav grubunda sağlılı breylern sayısını, n c ontrol grubunda hastaların sayısını ve n d se ontrol grubunda sağlılı breylern sayısını vermetedr. Bu durumda denlem aşağıda gb fade edlr (6). 8

21 + RR = OR + c d a b (.9)...3. Rs farı (Rs dfference (RD), Absolute rs reducton (ARR), Atfedlen Rs (AR)) Tedav ve ontrol grubundan oluşan ve sonucu bnary olan br denemede, uygulanan tedavnn ontrola göre etnlğn belrlemenn en olay yolu, tedav ve ontrol grubunda lglenlen olayın meydana gelme rs arasında farı hesaplamatır. Atfedlen rs, mutla rs farı (absolute rs reducton), atfedlen görel rs (attrbutable relatve rs), atfedlen rs azaltımı (attrbutable rs reducton) ve rs farı (rs dfference) olara da adlandırılmatadır. Rs farı, ontrol grubunda lglenlen olayın meydana gelme rsnden tedav grubunda lglenlen olayın meydana gelme rs çıarılara hesaplanır. İnsdansa dayalı olara hesaplandığından ohort tp ve tedavsel çalışmalarda geçerl br ölçüttür (3, 7, 8). c a ARR = RD = veya ( c + d ) ( a + b) a c ARR = RD = (.0) ( a + b) ( c + d ) Rs farı poztf de olablr, negatf de olablr. Bu nedenle, logartma dönüşümüne gere yotur. Buna göre rs farı çn % 95 güven aralığı aşağıda gb hesaplanmatadır. ARR.96* ( ARR) ± Var (.) Eştlte rs farına at varyans değer se aşağıda şelde fade edlr. a a c c c + d Var( ARR) = (.) ( a + b) ( a b) + c + d + ( a + b) ( c + d ) 9

22 ARR anlamlı olablmes çn % 95 güven aralığının 0 ı çermemes geremetedr. ARR y ve güven aralığını hesaplama ve yorumlama olduça olaydır (4, 6, 7) Tedavye gerel sayı (NNT, The number needed to treat) Tedav etsn göstermenn dğer br yolu da NNT dr. Genellle ln denemelerde yen tedavnn ontrole veya referans br tedavye göre etnlğn belrlemede ullanılır. Etnlğ göreblme çn en az aç hastanın ele alınması geretğn fade eder. NNT, rs farının tersdr ve aşağıda şelde hesaplanır (6, 7): NNT = (.3) ARR NNT = c a ( c + d ) ( a + b) (.4) NNT değernn olması tedav edlen tüm hastalarda aynı ln sonucun görülebleceğn fade etmetedr. olması, şden brnde aynı tedav sonucunun görülebleceğn ve bu tedavnn olduça etl olduğunu göstermetedr. Meta analznde NNT y ullanara çalışmaları brleştrme ço da yaygın br yöntem değldr. NNT çn % 95 güven aralığı da ARR nn güven aralığının tersnn alınması le hesaplanır. Eğer ARR = 0. ve buna at % 95 güven aralığı [0.05; 0.5] olara hesaplanmışsa, buna göre NNT= /0. =0 olaca ve güven aralığı da [/0.05; /0.5] le [6.67; 0] olara hesaplanacatır. Benzer br şelde ARR= 0. ve % 95 güven aralığı da [-0.05; 0.5] olara hesaplandığında NNT değer 0 ve NNT ye at % 95 güven aralığı se [-0; 4] olara hesaplanır. Bu güven aralığında problem vardır. Brncs, NNT değer yalnızca poztf değer almalıdır. İnc problem se NNT değer güven aralığı çersnde yer almamatadır. Yan güven aralığı 0 u çermemetedr. Bununla brlte, sonuçlar yalnızca statstsel olara anlamlı olduğunda güven aralığını verme yeterl değldr. Böyle probleml br durumla arşılaşıldığında McQuay ve Moore (997), NNT değern, güven aralığını vermeden ullanmayı önermetedr (6, 9). 0

23 NNT değer yalnızca poztf değer alır, faat negatf değer alıyorsa bu durumda yan etye gerel sayı (NNH, number needed to harm) olara adlandırılır ve negatf NNT (NNH) değer tedav yöntemnn zararlı etye sahp olduğunu fade etmetedr. Kısaca, NNH değer laçların yan etlern arşılaştırma çn yararlı olmatadır ve bu değer ne adar yüse olursa o lacın yan etsnn de o adar az olduğunu fade etmetedr (6, 7). ARR değer 0 a yalaştığında, yen tedav yöntem le standart tedav (ontrol) arasında hemen hemen br farlılı olmadığı anlamına gelr. ARR değer 0 değern aldığında NNT değer değern alacatır, böylece nc örnete [-0; 4] güven aralığını yorumlama zor olacatır. Böyle br durumda Altman (998), güven aralığını parçaya bölere br çözüm öners getrmştr. Brncs, NNT çn [-, -0] (ya da NNH çn [0, ]) değer aralığı le [4; ] değer aralığı nc parça olaca şelde parçaya bölünüyor ve sonra bu parça brleştrlere güven aralığı belrlenyor. NNH çn [0, ], NNT değerler [4, ] olara belrlenr (7).... Sürel yapıda ullanılan özet statstler Meta analznde sonuç değşenmz sürel br yapıda olduğunda ullanılan et büyülüler, grup ortalamaları arasında farlılığın dereces ve bağımsız değşen arasında lşnn dereces olara alt başlı altında toplanablr. İ ortalama arasında farlılığın dereces olara ullanılan et büyülüler, ortalamalar arası far (mean dfference, dfference n means, MD) ve standardze edlmş ortalamalar arası far (standardzed mean dfference, SMD) olara adlandırılıren, sürel değşen arasında lşnn dereces olara ullanılan et büyülüğü se orelasyona dayalı et büyülüğü statstğ olara adlandırılmatadır (3, 0, ).... İ değşen arasında lşnn dereces İ sürel değşen arasında orelasyon atsayısı ( r ) et büyülüğü statstğ olara fade edlmete olup aşağıda gb hesaplanmatadır.

24 r = n n = ( x x)( y y) ( x x) ( y y) = = n (.5) Korelasyon atsayısının varyansı se, ( r ) V r = (.6) n şelnde hesaplanmatadır. Meta analz çalışmalarında r orelasyon atsayısı değer doğrudan hesaba atılmaz. Korelasyon atsayısı Fsher n Z ölçeğne dönüştürülere meta analznde brleştrlr. Anca Fsher n Z ölçeğ orelasyon atsayısının anlamlılı test olan Z le arıştırılmamalıdır. Korelasyon değer r, Fsher n z sne aşağıda formülle dönüştürülür: + r Z = 0.5 ln (.7) r Z nn varyansı; V Z = (.8) n ( 3) şelnde standart hatası se, SE Z = V Z (.9) şelnde hesaplanır. Fsher n Z değer - le + arasında br değer alır. Z nn negatf değerler ters yönlü br lşy, poztf değerler aynı yönlü lşy, 0 değer se lşnn olmadığını göstermetedr. Fsher n Z ölçeğ ullanıldığında orelasyonun varyansı date alınmaz. Daha doğrusu analzlerde Fzher n Z ölçeğ le Z nn varyansı ullanılmatadır. Bu değerlerden yararlanara aşağıda eştlle terar r değerne ulaşılablr (, ).

25 Z e r = (.0) Z e +... İ ortalama arasında farlılığın dereces... Ortalamalar arası far (MD) sırasıyla Tedav ve ontrol grubu olma üzere gruba at populasyon ortalamaları µ t ve µ c, varyansları da σ t ve arasında farlılı aşağıda şelde formüle edlr: σ c le gösterlmetedr. İ grup ortalaması MD = d = µ µ (.) t c İ grup ortalaması arasında farlılığın varyansı se; Var ( MD) = Var ( d) = S pooled + (.) n n şelnde hesaplanır. Burada n, tedav grubunda dene sayısı, n se ontrol grubunda dene sayısını göstermetedr. ( n ) St + ( nc ) ( n + n ) Sc S = (.3) pooled t c Böyle br durumda grup ortalaması arasında farlılığın varyansı; Var ( MD) = ( n ) St + ( nc ) Sc ( ) * + nt + nc n n (.4) formülasyonuna dönüşür. Ortalamalar arası fara at % 95 güven aralığı se aşağıda şelde hesaplanır (4, ). MD.96 * ( MD) ± Var (.5) 3

26 ... Standardze edlmş ortalamalar arası far... Cohen n d statstğ Cohen n d statstğ Cohen (969) tarafından gelştrlmştr. Meta analz çalışmalarında et büyülüğünü hesaplama çn ço yaygın olara ullanılan ölçümlerden brdr ve lteratürde farlı hesaplama yöntemler bulunmatadır. Bunlardan br tanes aşağıda gbdr. d X X = (.6) σ pooled Denlem.6 da, X, tedav grubuna at, X, ontrol grubuna at ortalamaları göstermetedr. σ pooled, her grup çn orta standart sapma değerdr ve aşağıda gb hesaplanır (Burada σ pooled, σ wthn olara, S pooled, MS wthn olara fade edlr): n ( ) σ + nσ σ = pooled (.7) n + n n + n σ pooled = S pooled (.8) n + n ( n ) S + ( n ) S n + n σ = pooled (.9) n + n n + n ( n ) S + ( n ) S σ = pooled (.30) n + n Böyle br durumda Cohen n d statstğ se, 4

27 5 ( ) ( ) + + = n n S n S n X X d (.3) şelne dönüşür (3,0,3-7). Cohen n d statstğnn varyansı; ( ) = n n n n n n d n n n n V d (.3) şelnde % 95 güven aralığı se, w w d w.96 ± (.33) şelnde hesaplanır. Güven aralığı formülünde yer alan w, ağırlığı fade etmetedr ve aşağıda gb elde edlr (5,, 8). ( ) ( ) d n n n n n n n n w = (.34) Cohen n d statstğ bazı aynalarda se aşağıda şellerde formüle edlmetedr. ( ) ( ) + + = n n S n S n X X d (.35) n = n = n se böyle br durumda formül aşağıda gb olur (3, 0, 9, 30).

28 d = X X (.36) S + S Ayrıca, MIX, Comprehensve Meta Analyss (CMA) ve MedCalc paet programlarında standardze edlmş et büyülüğü olan Cohen n d statstğ.36 da eştlğe göre hesaplanmatadır. Cohen n d s t test sonuçlarından da hesaplanablr. Her br grupta dene sayıları ve t değer blnyorsa aşağıda gb formüle edlr: (9, 3). n + n n + n d = t (.37) n n n + n... Glass ın Delta statstğ 976 yılında Gene V. Glass tarafından gelştrlmştr. Ortalamalar arasında farlılı, yalnızca ontrol grubuna at standart sapma değerne bölünere bulunur. Bu formül, Glass ın deltası olara blnmetedr. S, ontrol grubuna at standart sapma değern göstermetedr. X X S = (.38) Glass ın delta statstğ, populasyon parametresnn br tahmn edcs olara ullanılma stenrse formül aşağıda gb gösterlr: µ µ σ = (.39) Denlem.39 da µ ve µ sırasıyla tedav ve ontrol grubuna at ölçümlern ortalamalarıdır. σ se ontrol grubunun populasyon standart sapmasını fade etmetedr (3, 0, 7, 9, 3). 6

29 Glass ın delta statstğnn varyansı aşağıda gb gösterlmetedr ve formülasyonda n, tedav grubuna at örne genşlğn, n se ontrol grubuna at örne genşlğn fade etmetedr. ( n + n ) V = + (.40) n n ( n ) % 95 güven aralığı se; w ±.96 w w (.4) şelnde hesaplanır (5,, 8) Hedges n g statstğ Glass ın delta statstğ formülünde, gruplar arasında farlılı sadece ontrol grubunun standart sapması le standardze edlmetedr. Buna rağmen, ortalamalar arası farlılı her grubun varyanslarına bağlıdır. Bu nedenle, Glass ın delta statstğ, tedav ve ontrol grubu arasında değşenlte farlılılardan ço az etlenmetedr. Bu özell, her br grup çersnde değşenl farlılaştığında et büyülüğü tahmnnde yanlılı yaratablr. Bu amaçla, Larry Hedges (98, 98), her grubun değşenlğne dayanara br ölçüm çn ontrol grubunun standart sapmasını tedav grubunun standart sapması le değştrmey önermetedr. Buna göre Hedges n g statstğ formülü aşağıda gb verlmetedr (3, 0,, 9). X X g = (.4) S pooled Hedges n g statstğ formülünde yer alan toplanmış standart sapma (S pooled ) değer, 7

30 ( n ) S + ( n ) S S pooled = (.43) n + n şelnde formüle edlr ve böylece Hedges n g statstğ formülü aşağıda şele dönüşür. X X g = (.44) ( n ) + ( ) S n S n + n Hedges n g statstğnn varyansı; ( n + n ) g V g = + (.45) n n ( n + n ) şelnde hesaplanmatadır (). Hedges n g statstğ populasyona lşn tahmn se G le gösterlr ve aşağıda gb formüle edlr: µ e µ c G = (.46) σ Hedges n g s tedav ve ontrol grubuna at örnelem varyanslarının brbrnden farlı olması durumundan etlenmez, yalnızca örne genşller üçü olduğunda poztf yanlılığa sahp olma eğlmndedr. Yan, et büyülüğünü gerçe değernn üstünde br değer olara hesaplar. Bu yanlılı çn br düzeltme term olara Hedges ve Oln (985) tarafından üçü örne genşllern hesaba atan yen br formülasyon önerlmştr (n> 0, hatta n = 5 e eşt olaca adar üçü olduğunda ble, bazı aynalarda da n<0). Bu formülasyon g * şelnde verlebldğ gb bazı aynalarda Hedges n d statstğ olara da fade edlmetedr (5,, 7, 9-3). 8

31 * 3 g = g (.47) 4( n + n ) * 3 g = g (.48) 4( n + n ) 9 Bu statstğe at varyans değer; V d * ( g ) n + n = V * = + (.49) g nn ( n + n ) % 95 güven aralığı se, * w g ±.96 (.50) w w şelnde hesaplanır. Burada w değer de aşağıda gb formüle edlr (5). w ( n + n ) = (.5) * ( n + n ) + n n ( g ) n n...4. Cevap oranı yöntem (Response rato, Rato of Means (RoM) Method) Yuarıda bahsedlen üç farlı standardze edlmş ortalamalar arası fara at et büyülüğü statstlerne alternatf olara Hedges ve ar. tarafından (999) ortaya atılmış br et büyülüğü ölçümüdür. Bazı aynalarda cevap oranı (response rato) yöntem olara bazı aynalarda da ortalamaların oranı (rato of means) yöntem olara adlandırılmatadır ve bu et büyülüğü ölçümünde, tedav ve ontrol grubu ortalamalarının farlılıları yerne tedav grubuna at sonuç değşennn ortalama değernn ontrol grubunda sonuç değşennn ortalama değerne oranlanması 9

32 şelnde hesaplanır. Bu yöntem çn meta analzne dahl edlece olan her br çalışmaya at cevap oranı değerler hesaplanır ve sonra bu değern logartması alınır. Bu et büyülüğü ölçümü aşağıda gb hesaplanmatadır (,, 33). RoM mean x x exp = = = (.5) R mean control ln( RoM ) x ( x ) ln( x ) = ln( R) = ln = ln x (.53) Cevap oranına at varyans değer se aşağıda şelde formüle edlr: Var ln x ( x ) = Var [ ln ( x ) ln ( x )] (.54) [ ln ( x )] Var [ ( x )] = Var + ln, (gruplar brbrnden bağımsız olduğunda) (.55) Var ( x ) Var ( x ) x x = + (.56) Var ( x ) Var ( x ) = =, (x rd. çn) (.57) n S n = S n x + S n x (.58) Cevap oranı yöntemne at % 95 güven aralığı se aşağıda şelde hesaplanır (33). {[ ln R].96 Var [ ln R] } % 95CI = exp ± (.59) 0

33 = exp ln x x ±.96 Var ln x x (.60) Et büyülüğü statstlernn heps - le + arasında değer alır. Et büyülüğü statstğnn 0 a eşt olması tedav ve ontrol grubu arasında et baımından farlılığın olmadığını, negatf br değer alması ontrol grubunun tedav grubuna nazaran daha etl olduğunu, poztf br değer alması se tedav grubunun ontrol grubundan daha etl olduğu anlamına gelmetedr () Orta dlde et büyülüğü (CLES, Common Language Effect Sze, CL) statstğ İ bağımsız örneğn ortalamalarını arşılaştırıren et büyülüğünü tahmn etmede ullanılan başa br yöntem se orta dlde et büyülüğü (CLES, Common Language Effect Sze) statstğ McGraw ve Wong (99) tarafından gelştrlmştr (34). Bu statst dğerlernden daha olay yorumlanmata ve farlılığın büyülüğü br olasılı olara fade edlmetedr. Daha doğrusu CLES statstğ br olasılı tahmndr ve tedav grubundan rasgele olara seçlmş breye at sorun, ontrol grubundan rasgele seçlmş breye at sordan daha büyü olacağını fade eden br olasılıtır. Z soru aşağıda gb hesaplanmatadır (9,34). Z X X = (.6) ( S + S ) Buradan bulunan z değernn standart normal dağılım tablosundan olasılı değer belrlenr ve bu olasılı değer den üçü br değerdr. Örneğn Z=0.65 olara bulunduğu varsayılsın. Buna arşılı gelen olasılı değer se P(Z< 0.65) = olara elde edlr ve bu değer % le fade edlr. % 74.3 olara olaylıla yorumlanır. Tedav grubundan rasgele seçlmş br breyn, ontrol grubundan rasgele çelmş breyn sorlarından % 74 at daha büyü olduğu sonucuna varılmatadır. Br olasılı olara et büyülüğünün bu dönüşümü, Cohen n d et büyülüğü gb dğer et

34 büyülülerne de olaylıla dönüştürüleblr. Standardze edlmş et büyülüğü değern ye bölere de bu statst çn br Z değer hesaplanmış olur (9,34) Et Büyülüler arasında dönüşümler Te br çalışma çn et büyülüğünün hesaplanması haında unutulmaması gereen öneml nota vardır. Bunlardan brncs, et büyülüğü ndeslernn, ölçümün ortalama ve standart sapma değer blnmedğnde anlamlılı testlernden hesaplanablmesdr. Örneğn, br çalışmada tedav le ontrol grubu arşılaştırıldığında, ortalama ve standart sapma değerler verlmeyp sadece t testnn sonuçları verlr se et büyülüğü statstğ t değernden hesaplanablr. İnc öneml nota se, et büyülüğü ndeslernn, dğer et büyülüğü ndeslerne dönüştürüleblmesdr (3, 0). Cohen d den Hedges n g statstğne dönüştürme; df g = d (.6) n + n Cohen d den r ye dönüştürme; d r = (.63) d + ( n + n ) n n n = n se, d r = (.64) d + 4 Hedges n g statstğnden d ye dönüştürme;

35 g d = = df error g n + n df (.65) Hedges n g statstğnden r ye dönüştürme; g n n r = g n n + ( n + n )df (.66) r den Hedges n g statstğne dönüştürme; g r ( r ) df ( n + n ) = (.67) nn r den Cohen n d sne dönüştürme; d r = (.68) ( r ) Glass statstğnden d ye dönüştürme; d = (.69) df error Glass statstğnden r ye dönüştürme; n n r = (.70) n n + ( n + n )df şelnde yapılmatadır (3). 3

36 Sürel yapıda ullanılan et büyülüler le bnary yapıda ullanılan et büyülüler arasında da dönüşümler yapılablmetedr (). Odds oranı statstğnden standardze edlmş ortalamalar arası far statstğne dönüştürme; π Log ( OR) = d (.7) 3 şelnde yapılmatadır. Denlem.7 de π değer matematsel sabt olup a eşttr. Log (OR) ye at varyans se aşağıda gb hesaplanmatadır. π V Log ( OR) = Vd (.7) 3 Standardze edlmş oratalamalar arası far statstğnden log(or) statstğne dönüştürme, 3 d = Log(OR) (.73) π şelnde, d ye at varyans değer se Denlem.74 de gb formüle edlmetedr. 3 V d = V Log ( OR) (.74) π...4. Anlamlılı testnden yararlanara et büyülülernn hesaplanması Cohen n d statstğne dönüştürme; d ( n n ) = t (.75) n n df + n = n se, 4

37 d = t df (.76) Hedges n g statstğne dönüştürme; g ( n + n ) = (.77) t n n n = n se, t g = (.78) n + n r statstğne dönüştürme; r = t t + df (.79) şelnde yapılmatadır (-4, 35).... Ağırlı Çoğunlula, meta-analzne dahl edlen her çalışma, farlı örne genşllerne dayanmatadır. Ço büyü örne genşllerne sahp çalışmaların tahmnler daha üçü örne genşlğne sahp çalışmaların tahmnlernden daha y olması muhtemeldr. Analze atılan çalışmalarda toplam dene sayısı, meta analzne esas alınan tüm çalışmalarda toplam dene sayısına bölünere her br çalışmanın meta analznde ağırlığı hesaplanmatadır. Et büyülüler aynı zamanda çalışmanın altes gb dğer öneml göstergelerle hesaplanablr (3). 5

38 ..3. Çalışmaların brleştrlmesnde ullanılan statstsel model seçm Çalışma sonuçlarının brleştrlmesnde statstsel model seçm etl olmatadır. Meta analzler, sabt et model (fxed effect model) ve rasgele et model (random effects model) olma üzere statstsel modelden br temelne dayanmatadır. Model seçmnde gözlenen et büyülüğü ve gerçe et büyülüğü avramlarının açılanması geremetedr. Br çalışmanın gerçe et büyülüğü populasyonda et büyülüğü, gözlenen et büyülüğü se gerçeten gözlenen et büyülüğüdür. Eğer çalışma ço genş br örnelemle sınırlandırılmış br çalışma se böyle br durumda örneleme hatası sıfır olacağından dolayı gözlenen et büyülüğü le gerçe et büyülüğü brbrne eşt olacatır. Br çalışmanın gözlenen ve gerçe et büyülüler Çzelge. de verldğ gb sembolze edlmetedr (). Çzelge.: Gerçe ve gözlenen et büyülülernn göstermler Gerçe et büyülüğü (true effect sze) Gözlenen et büyülüğü (observed effect sze) Çalışma Brleştrlmş çalışmalarda..3.. Sabt et model (Fxed effect model) Bu modelde temel varsayım, meta analzne alınaca olan her br çalışmanın tamamen orta br et büyülüğüne sahp olmasıdır. Yan, et büyülüğünü etleyen bütün fatörler meta analzne dahl edlen tüm çalışmalarda aynı olduğu çn gerçe et büyülüğü bütün çalışmalarda sabttr. Gerçe et büyülüğü θ le gösterlmetedr ve tüm çalışmalarda gerçe et büyülülernn ortalamasına eşttr. Şel. de, her br çalışmaya at et büyülüler dare le meta analznde et büyülüğü se üçgen le gösterlmetedr. Sabt et model varsayımı altında, her br çalışma çn gerçe et büyülüğü le brleştrlmş çalışmalarda gereçe et büyülüler eşt olup bunlara at dareler üçgenn üstünde yer almatadır (). 6

39 Şel.: Sabt et model-gerçe et büyülüler Bütün çalışmalarda gerçe et büyülülüler aynı en, her br çalışmaya at gözlenen et büyülüler, rasgele hatadan dolayı çalışmadan çalışmaya farlılı göstermetedr. Eğer her br çalışmada örne genşlğ ço büyü se, böyle br durumda örneleme hatası sıfır olacatır ve her br çalışmaya at gözlenen et büyülüler le gerçe et büyülüler brbrne eşt olacatır. Her br çalışmada örne genşlğ ço büyü değlse, böyle br durumda örneleme hatası oluşaca ve çalışmalarda gözlenen et büyülüler gerçe et büyülüler le eşt olmayacatır. Şel. de her br çalışmada gerçe et büyülüğü 0.60 en gözlenen et büyülülüler her br çalışmada farlılı göstermetedr (,36,37). Genellle, her br çalışma çn gözlenen et büyülüğü (Y ), her br çalışmaya at gerçe et büyülüğü (populasyon ortalaması) le çalışmanın örneleme hatasının toplamından oluşmatadır ve aşağıda gb fade edlr (): Y = µ + ε (.80) 7

40 Şel.: Sabt et model- gerçe et büyülüğü ve örneleme hatası Şel. ye göre,. çalışmada örneleme hatası (ε ) -0.0, gözlenen et büyülüğü (Y ) se; Y = = çalışmada örneleme hatası (ε ) 0.0, gözlenen et büyülüğü (Y ) se; Y = = çalışmada örneleme hatası (ε 3 ) -0.0, gözlenen et büyülüğü (Y 3 ) se; Y = = 0.50 olara hesaplanır (,36,37). Herhang br çalışmada hata rasgele se bu durumda hatanın örneleme dağılımı tahmn edlmeye çalışılır. Şel.3 de her br çalışma çn gerçe et büyülüğü etrafında dağılım eğrler gösterlmetedr. Brnc çalışmada örne genşlğ üçü, varyans değer büyü ve dolayısıyla gözlenen et büyülüğünün 0. le.00 arasında herhang br notaya düşmes olasıdır. Bunun asne nc 8

41 çalışmada örne genşlğ büyü, varyans değer üçütür ve gözlenen et büyülüğünün 0.4 le 0.8 arasında dar br mesafeye düşmes olasıdır (,36,37). Şel.3: Sabt et model- örneleme hatasının dağılımı Meta analz çalışmalarında gözlenen et büyülüğünden yararlanılara populasyon et büyülüğü tahmn edlmeye çalışılır. Populasyon et büyülüğünün gerçe değern tahmn etme çn ağırlılı ortalama (M) hesaplanır ve bu değer aşağıda gb formüle edlr (5, ): M = = = w Y w (.8) Burada Y,. çalışmada gözlenen tedav etsnn değerdr (ullanılan et büyülüğü ndes) ve N θ, v ) le normal dağılıma sahptr., meta analzne dahl ( edlen çalışma sayısı, w se her br çalışmanın ağırlığını vermetedr. Her br çalışmanın ağırlığı, o çalışmaya at varyansın (çalışma ç varyans) ters olara fade edlmete olup, w = şelnde hesaplanır. Böylece, brleştrlmş çalışmalara at v Y 9

42 toplam et büyülüğünün varyansı, ağırlıların toplamının tersne, standart hatası da varyansın areöüne eşttr (5, ). v M = = w (.8) SE M = v M (.83) % 95 Güven aralığı se Denlem.84 de gb verlmetedr. M ±. 96 SE M (.84) Buna göre, sabt et modelnde, et büyülüler ve et büyülülerne at % 95 güven aralıları aşağıda formülasyonlarla verlmetedr. OR ve % 95 güven aralığı; w ln( OR) = OR = exp[ ] (.85) w = % 95 Güven Aralığı= exp[ OR ±.96 / w ] (.86) şelnde hesaplanır. RR ve % 95 güven aralığı; w ln( RR) = RR = exp[ ] (.87) w = % 95 Güven Aralığı= exp[ RR ±.96 / w ] (.88) şelnde hesaplanır. ARR ve % 95 güven aralığı; 30

43 ARR w = = = ARR w (.89) % 95 Güven Aralığı= ARR ±.96 / w (.90) şelnde hesaplanır. NNT ve % 95 güven aralığı se, NNT w = = = NNT w (.9) % 95 Güven Aralığı= NNT ±.96 / w (.9) şelnde hesaplanır (5, ) Rasgele (Random) et model Meta analz çalışmalarında arar verlren, meta analzne dahl edlen çalışmaların et büyülülernn benzer olması varsayılır, faat genellle gerçe et büyülüğünün bütün çalışmalarda tamamen benzer olduğunu varsayma çn br neden yotur (5, ). Rasgele et modelnn ullanıldığı meta analz çalışmalarında gözlenen et büyülüğü (Y ), gerçe et büyülüğü (θ ) ve σ le normal dağılım gösterren, burada θ de µ ortalama ve τ varyans le normal dağılım göstermetedr. Örneğn, Şel.4 de bütün gerçe et büyülülernn ortalaması 0.60 faat her br çalışmada et büyülüler değerler se normal dağılım eğrs le gösterldğnde ortalama etrafında dağılmatadır (). 3

44 Şel.4: Rasgele et model- gerçe et büyülüğünün dağılımı Sabt et modelnde, her br çalışma çn gözlenen et büyülüğü, gerçe et büyülüğü le örneleme hatasının toplamından oluşmatadır. Rasgele et modelnde se her br çalışma çn gözlenen et büyülüğü (Y ), çalışmanın gerçe et büyülüğü (θ ) ve populasyon ortalaması (µ) arasında değşm [ ( θ µ ) = ζ ] le çalışmanın gerçe et büyülüğü ve gözlenen et büyülüğü arasında değşmn [ ( Y θ ) = ε toplamı olara verlmete olup aşağıda gb formüle edlr (). ] Y = µ + ζ + ε (. 93) Şel.5 de verlen çalışmanın gözlenen ets le populasyon ortalaması arasında uzalı belrgn ısımdan meydana gelmetedr bunlar et büyülüğünde ( ζ ) ve örneleme hatasında ( ε ) gerçe değşenltr. Bu çalışmada, gerçe et büyülüğü (θ 3 ) 0.50, örneleme hatası -0.0, gözlenen et büyülüğü 0.40, Y 3 le populasyon ortalaması arasında uzalı se -0.0 dr (). Şel.5: Rasgele et model- te br çalışmada gerçe ve gözlenen etler 3

45 Her br çalışmaya at gözlenen et büyülüğünün populasyon ortalamasından uzalığı çalışmalar arası gerçe et büyülüğünün standart sapmasına dayanmatadır ve bu standart sapma değer, çalışmalar arası değşenlle lgl hata termne at standart sapma değer olup τ (veya varyansı se τ ) le gösterlr. Eğer her br çalışma çn gerçe et büyülüğü blnyorsa ve bu et büyülülernn varyansı hesaplanablyorsa bu varyans çalışmalar arası varyanstır ( τ ) (). Sabt et modelnde de rasgele et modelnde de her br çalışma varyansın ters le ağırlılandırılır. Rasgele et modelnde farlılı, bu et modelnde çalışmanın varyansı, çalışma ç varyans le çalışmalar arası varyansın (τ ) toplamına eşt olmasıdır. Rasgele et modelnde, her br çalışmanın ağırlığı sabt et modelnde le aynıdır sadece rasgele et modelnde formülasyonlar * şaret le gösterlmetedr (). w = (.94) * * vy Burada * v Y,. çalışmaya at çalışma ç varyans le çalışmalar arası varyansın tahmnnn toplamından elde edlr. * v Y = v + τ Y (.95) Ağırlılı ortalama (M * ) se ağırlıla et büyülüğü çarpımı olan toplamının ağırlı toplamına bölünmes le hesaplanır. w* Y çarpımları M * = = = w * w Y * (.96) Meta analznde brleştrlmş çalışmalara at toplam et büyülüğünün varyansı, ağırlıların toplamının tersne, standart hatası da varyansın areöüne eşttr. 33

46 v M * = (.97) w = * SE = (.98) * v * M M % 95 Güven aralığı se aşağıda gb formüle edlr (). * M ±.96 SE M * (.99) Buna göre, rasgele et modelnde, et büyülüler ve et büyülülerne at % 95 güven aralıları aşağıda formülasyonlarla verlmetedr. OR ve % 95 güven aralığı; * w ln( OR) = OR = exp[ ] (.00) * w = * % 95 Güven Aralığı= exp[ OR ±.96 / ] (.0) w şelnde hesaplanır. RR ve % 95 güven aralığı; * w ln( RR) = RR = exp[ ] (.0) * w = * % 95 Güven Aralığı= exp[ RR ±.96 / ] (.03) w şelnde hesaplanır. ARR ve % 95 güven aralığı; 34

47 ARR * w = = = ARR w * (.04) % 95 Güven Aralığı= ARR ± (.05) *.96 / w şelnde hesaplanır. NNT ve % 95 güven aralığı se; NNT * w = = = NNT w * (.06) % 95 Güven Aralığı= NNT ± (.07) *.96 / w şelnde hesaplanır () Sabt Et Model le Rasgele Et Modelnn Karşılaştırılması Sabt et modelnde, gerçe et büyülüğünün meta analzne dahl edlen bütün çalışmalarda aynı olduğu varsayılır ve özet et (summary effect) statstler bu orta et büyülüğünün br tahmndr. Et büyülülernn çalışmalar arasında farlılı göstermesnn te neden örneleme hatasıdır. Bu nedenle farlı çalışmalar ağırlılandırılıren, büyü örnel çalışmalarda aynı et büyülüğü haında daha fazla blg sahb olduğumuzdan örnelem genşlğ üçü olan çalışmalarda ço fazla blg hmal edlmetedr. Buna arşılı, rasgele et modelnde gerçe et büyülüğünün meta analzne alınaca her br çalışmada aynı olmadığı varsayılır ve bu modelde amaç, et büyülüğünü tahmn etme değl, et büyülülernn dağılımlarının ortalamasını tahmn etmetr. Özet et statstler bu etlern ortalamasının br tahmndr. Her br çalışma farlı et büyülüğü haında blg 35

48 sağladığından, tüm bu et büyülülernn özet tahmnlerde gösterldğnden emn olma stenr (5). Bunu br örnele açılama gererse; meta analzne 6 farlı çalışmanın dahl edldğ ve bu çalışmaların (A-E) 5 tanesne at örnelem büyülüğünün 00, dğer br çalışmanında (F) örnelem büyülüğünün 000 olduğu varsayılsın. A-E arasında beş çalışmaya at güven aralıları genş ve duyarlılığı (ağırlığı) düşü en, F çalışması çn güven aralığı daha dar ve aynı zamanda duyarlılığı da daha yüsetr (Şel.6). Küçü örneleml çalışmaların (A-E) et büyülüler 0.40 le 0.80 arasında değer alıren, büyü örneleml çalışmanın et büyülüğü se 0.0 gb br değere sahptr. Yan, büyü örneleml çalışmalar üçü et büyülüğüne sahpen, üçü örneleml çalışmalar daha büyü et büyülülerne sahptr (5). Meta analznde sabt et model terch edldğnde, ağırlığın yalaşı % 68 F çalışmasına, dğer çalışmaların her brne de yalaşı olara % 6 sı atfedlr. Et büyülüler cnsnden ncelendğnde, F çalışması dğer çalışmalara nazaran daha üçü br et büyülüğüne sahptr ve dolayısıyla sabt et modelnde meta analz sonucunda elde edlen tahmnler sol tarafta yer almatadır (5). Rasgele et model terch edldğnde, ağırlığın yalaşı % 3 ü büyü örneleme sahp F çalışmasına atfedlren, dğer üçü örneleml çalışmaların her brne se ağırlığın yalaşı olara % 5 atfedlmetedr. Toplam et büyülüğü rasgele et modelnde 0.55 olara hesaplanıren, sabt et modelnde se 0.34 olara hesaplanmıştır. Büyü örneleme sahp çalışmanın ets rasgele et modelnde daha az belrgndr. Buradan şunu söyleyeblrz, meta analzne alınaca olan çalışmalarda ço büyü örnel çalışmalar varsa ve ullanılan model sabt et model se toplam et büyülüğü büyü örneleml çalışmanın yönünde olur ve sınırları onlara yaındır. Model olara rasgele et model terch edlrse et büyülüğünün yönü büyü örnel çalışmadan ço üçü örnel çalışmaların yönünde olacatır (5). 36

49 Şel.6: Küçü örnelem büyülülerne sahp çalışmaların statstsel modellerde değşm A-E arasında 6 çalışmanın büyü örneleml çalışmalar olduğu (n=000), F çalışmasının da üçü örneleml (n=00) br çalışma olduğu durum ncelendğnde, A- E çalışmaları çn güven aralığı dar ve yüse br duyarlılığa sahp, F çalışması çn güven aralığı olduça genş ve daha az duyarlılığa sahp olmatadır (Şel.7). Büyü örneleml çalışmaların hepsnde et büyülüğü 0.40 le 0.80 arasında değer alıren üçü örneleml çalışma da et büyülüğü 0.0 dr (5). Sabt et model terch edldğnde, büyü örneleml çalışmaların her br yalaşı olara ağırlığın % 0 s le üçü örneleml çalışma olan F çalışması se ağırlığın yalnızca % s le ağırlılandırılmatadır. Rasgele et model terch edldğnde, büyü örneleml çalışmaların her br yalaşı olara ağırlığın % 8 le üçü örneleml çalışma olan F çalışması se ağırlığın yalnızca % 8 le ağırlılandırılmatadır (5). Küçü örneleml çalışmaların sabt et modelnde ets hemen hemen yotur (%), rasgele et modelnde ets ağırlığın % 8 adardır bu değer büyü örneleml çalışmaların herhang brne at atfedlen ağırlı değernn yalaşı yarısı adardır (5). Sonuç olara, rasgele et model le atfedlen ağırlılar sabt et model le atfedlen ağırlılardan ço daha dengeldr. Çünü, sabt et modelnden rasgele et modelne geçeren estrem çalışmalar eğer büyü örneleml çalışma se daha az etl olacatır ve eğer üçü örneleml çalışma se daha fazla etl olacatır (5). 37

50 Şel.7: Büyü örnelem büyülülerne sahp çalışmaların statstsel modellerde değşm Varyans, sabt et modelnde, çalışma ç varyans olara değerlendrlren, rasgele et modelnde çalışma ç ve çalışmalar arası varyansın toplamı olara değerlendrlmetedr. Aralarında bu farlılı, güven aralılarının genşllern etlemetedr böyle br durumda rasgele et model sabt et modelne göre daha genş br güven aralığına sahptr (5, ). Sabt et model, meta analzne dahl edlen bütün çalışmaların gerçe et büyülülernn aynı olduğu durumlarda terch edlmetedr. Ayrıca, çalışmanın amacı, tanımlanmış br populasyon çn orta br et büyülüğü hesaplama ve dğer populasyonlar çn br genelleme yapmamasa böyle br durumda da sabt et model ullanılmalıdır (). Meta analznde homojenl test sonucunda homojen abul edlen çalışmalar çn araştırmacılar sabt et modeln, heterojen çalışmalar çn se rasgele et modeln ullanmatadırlar. Bazen, homojenl test statstsel olara anlamlı bulunmuşsa sabt et model le başlanıp rasgele et modelne geçş uygulaması benmsenmetedr. Bu uygulama esnlle tavsye edlmemeldr, çünü rasgele et modelnn ullanılması ararı bütün meta analzne dahl edlen çalışmaların orta br et büyülüğüne sahp olup olmaması anlayışına dayanmatadır (, 38, 39)...4. Meta Analznde Heterojenl Meta analzne dahl edlen çalışmalar arasında değşenl heterojenlle fade edlmetedr. Heterojenl genelde, ln, metodoloj ve statstsel olma üzere üç ategorye ayrılır. Kln heterojenl (ln farlılı), denelere, yapılan müdahaleye ve çalışmada sonuç değşennn çeştllğne göre çalışmalarda ln farlılı 38