MedicReS Course. E-PICOS, A Protocol Developing Tool for Interventional Trials Workshop for the Clinical Study on Efficiency of Regenflex Bioplus*

Transkript

1 MedicReS Course E-PICOS, A Protocol Developing Tool for Interventional Trials Workshop for the Clinical Study on Efficiency of Regenflex Bioplus* 2 Ekim 2015 Cuma, Hilton Garden Inn, İstanbul Scientific Director: Prof. Dr Arzu KANIK MedicReS Accredited Continuous Medical Education Credit - 6 MACMEC MedicReS Copyright All Rights Reserved

2 Kurs Akışı Açılış : MedicReS ve E- PICOS Kahve Arası : Power Analizi Öğle Yemeği : Regenflex Bioplus Tanıtımı Q & A : Workshop Kahve Arası : Grupların Sunumu ve Tartışma MedicReS Copyright All Rights Reserved

3 Akıllı Biyoistatistik Uygulamaları Dosya İndirme Geri Bildirim

4

5 1968 Ankara Doğumlu Prof. Dr. Arzu Kanık Scientific Director, MedicReS 1985 Ankara Lisesi Mezunu Lisans Ankara Üniversitesi Yüksek Lisans + Doktora Araştırma Görevlisi (Biyometri ve Genetik) 2000 Şubat, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik AD kurucu öğretim üyesi 2000 den beri Biyoistatistik Anabilim Dalı Başkanlığı Hastane Yönetim Kurulu Üyeliği Baş Koordinatör, Tıp Fakültesi ME. Ü. Öğrenci İşleri Daire Başkanlığı, Mersin Üniversitesi 2006 MedicReS Austria, Kurucu Üyeliği MedicReS Austria, Scientific Coordinator 2011 Ağustos 2011 Aralık Harvard School Public Health, Boston 2012 den beri MedicReS Scientific Director, New York, USA 2014 den beri AEK Araştırma Geliştirme Eğitim Ltd. Şti Kurucusu, Mersin Teknopark 2014 MeStACon Türkiye Temsilcisi 2000 den fazla Tıp, Eczacılık ve Diş Hekimliği alanında bilimsel araştırmada istatistik danışmanlık yaptı 200 den fazla araştırma makalesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu Müdürlüğü, Mersin Üniversitesi 100 den fazla SCI kapsamında yayın 2012 den beri Chief Editor, MedicReS Publications

6 The Lancet says that MedicReS aims to educate researchers and provoke discussion about good scientific methods

7

8

9

10

11

12 MedicReS İyi Tıp Araştırması Eğitimleri TC Sağlık Bakanlığı Tarafından Desteklenmektedir İyi Tıp Araştırması Etik & Yansız ve Güçlü

13 KURSLARDA KULLANILAN EĞİTİM ve SERTİFİKA SİSTEMİ Kurslarda tam öğrenmeye dayalı, yetişkin eğitimi sistemi ve online uygulamalı bir eğitim modeli kullanılmaktadır. Bu sistemde ilgili web sayfası üzerinden katılımcılar eğitim materyallerine ve hesaplama, yorumlama araçlarına internet üzerinden erişebilmektedirler. Sınavlar ve geri bildirimler online olarak kurs esnasında katılımcılardan alınmaktadır.

14 MedicReS Eğitimleri Türkiye Temsilciliği Profesyonel Eğitim ve Yönetim Ekibi AEK Araştırma Eğitim Kuruluşu, Technoscope, Turkey E. Arzu Kanık, Ph.D Bilimsel Koordinatör, Profesör, Biyoistatistik Sema E. Ertürk, MSc, Biyoistatistik A. Ayça Özdemir, Biyoistatistik Uzmanı Nihan Özel, Biyoistatistik Uzmanı V. Bennu Özcömert, Biyoistatistik Uzmanı Leyla Bahar, MD, Ph.D, Medikal Danışman M. Berkan Biçer, Elektrik & Elektronik Yüksek Mühendisi, IT Danışman Şehnaz Acıkgöz, Satıs ve Pazarlama Koordinatörü Ebru Güven, Yetişkin Eğitimi Uzmanı

15 İletişim : info@aekcro.com

16

17 E-PICOS P I Purpose / Population / Patient /Participants / Power /p value / Protocol Intervention / Interpretation C Comparators / Controls / Covariate / Confounding O Outcome / Output S Study Design/ Sample Size / Summary Statistics / Statistical Software / Submitting

18 Purpose Bu çalışmanın amacı dejeneratif ve tramvaya bağlı hastalıkların tedavisinde kullanılan Bioplus ürününün etkinliğine ilişkin bir klinik araştırma protokolü oluşturmak için gerekli metodolojik, etik, klinik bilgileri hatırlamak ve bir örnek protokol hazılamaktır.

19 Population/Patients/Participants Bu çalışmanın popülasyonu yetişkin kadın ve erkekten oluşmaktadır. Popülasyon bir araştırmaya katılanların ırk, yaş ve cinsiyet açısından değerlendirildiği bir bölümdür. Irk beyaz/siyah/hispanik/asia gibi detaylandırılabilir. Yaş yeni doğan,çocuk,ergen,yetişkin,menopoz,andro poz,yaşlı gibi açıklanabilir.

20 Patients bölümünde çalışmaya katılacak hastaların hastalığının açık tanımı, tanının nasıl konacağı, evresi ve başka detayları açıkça belirtilir. Participants bölümünde ise patients kriterlerini sağlamakla beraber çalışmaya alınmaması gereken hastaların dışlanması sağlanır. Katılımcılar dışlama kriteri sonrası elimizde kalan vakalardır.

21 Power/P Value Bir klinik araştırmanın en önemli bölümlerinden birisi Power analizi yardımıyla çalışmaya katılacak hasta sayısının doğru olarak tahmin edilmesidir. Araştırmanın p değerlerinin doğru olması doğru bir planlama, uygun bir veri analizi ile sağlanabilir.

22 Protocol Per Protocol, araştırmadan ayrılanların ya da grup değiştirenlerin çalışma sonundaki durumları dikkate alınarak veri analizi yapılması durumudur. ITT (Intent To Treat ) Kime Niyet Ona Kısmet: araştırmadan ayrılanların ayrılmamış gibi ve grup değiştirenlerin eski gruplarında veri analizine dahil edilmesi durumudur.

23 Yürütme Kurallarına Göre: Çalışmadan ayrılanlar için Protokol değişikliği için ITT Per Protocol Traditional Design Adaptive Design guidancedocuments/ucm pdf

24 Intervention Araştırmaya konu olan tedavinin veriliş biçimi, doz uygulamaları, tedavi süresi, etki süresi gibi konuların detaylı bir şekilde açıklandığı kısımdır. Düşük doz, yüksek doz, kısa ve uzun süreli kullanım üstü kapalı ifadeler olup protokollerde kullanılmasından kaçınılması gerekir. Yan etkilerinde bu aşamada değerlendirilmesi söz konusu olabilir.

25 Interpretation Çalışma sonuçlarının klinik yorumu istatistik yorumunu da etkileyecektir. Özellikle tedavi başarılı bulunmuştur, hastalar iyileşmiştir gibi ifadelerde başarı ve iyileşme kavramları klinik olarak açıkça tarif edilmelidir. Uluslararası alanda kabul gören iyileşme kriteleri konusunda yapılan araştırmalara outcome management denilmekte ve her hastalık için uygulanması önerilmektedir.

26 Comparators/Controls Karşılaştırma grupları bir araştırmanın sonuçlarına güvenmede en zayıf noktalardan birisidir. Uygun seçilmeyen karşılaştırma grubu tedavinin etkisini olduğundan az ya da çok gösterebilir. Karşılaştırma grubu sadece kontrol grubu anlamına gelmez.

27 Karşılaştırma/Kontrol Grubu Kullanım Durumuna Göre: Kontrol Yok Plasebo Kontrollü Aktif Kontrollü Kendisi Kontrollü Dış Kontrollü Matched Kontrollü Rasgele Kontrollü

28 Covariate/Confounding Kovaryant etki, araştırmaya katılan bireylere ait gruplanamayan bazı sürekli değişkenlerin araştırma sonucunu olumlu ya da olumsuz yönde değiştirmesidir. kontrol altına alınmayan kovaryant etkiler önemli yanlılık kaynaklarıdır. Yaş en önemli kovaryant değişkendir. BMI, BMD, hastalık şiddeti kovaryant etki yapabilir.

29 Etki karıştıran değişken ise üzerinde çalışılan değişkene eşlik eden ve bizim üzerinde durmadığımız başka bir değişkendir. (sigara ve alkol) Eklemeli ve dolaylı etkiye dikkat etmek gerekir. İlk çocuk tek çocuk örneği gibi

30 Outcome / Outputs Araştırmanın başrol oyuncularıdır. Literatürde primary ve secondary olarak adlandırılan birincil ve ikincil sonuç değişkenleri adaptif protokoller hariç değişmeyecek olan temel kriterlerdir. Bir çalışmanın birincil sonuç değişkeni çalışmanın amacıyla doğrudan ilişkilidir. Tedaviden fayda görmek: ağrının azalması (primary), yaşam kalitesinin artması (secondary). Birden çok primary değişken secondary gibi kullanılamaz.

31 Study Design Bu çalışmanın tasarımı sizce ne olmalı?

32 Submitting/ Etik Kurul Başvurusu Research that meets the criteria for Exemption 4 is not considered clinical research as defined by NIH. Do not apply to research projects covered by Exemption 4. Exemption 4: Research involving the collection or study of existing data, documents, records, pathological specimens, or diagnostic specimens, if these sources are publicly available or if the information is recorded by the investigator in such a manner that subjects cannot be identified, directly or through identifiers linked to the subjects

33 Summary Statistics Çalışmanın esas ve ikincil değişkenlerinin tanımlayıcı istatistiklerinin ne olduğu daha sonra kullanılacak veri analizleri için de önemlidir. Ortalama, ortanca, eğri altında kalan alan, yüzde (oran), korelasyon

34 Statistical Software Ticari yazılımların lisanssız kullanımı etik sorunlara neden olabilir. İstatistik yazılımların pek çoğunda default denilen önceden kabul edilmiş bazı parametreler söz konusudur, her analize uygun olmayabilir. Farklı p değerleri hesaplayan yazılımlar ile karşılaşılabilir. Bir Biyoistatistik uzmanına danışılarak kullanılması daha uygundur.

35 Bilimsel Araştırmalarda Hata Bilimsel Hatalar Rasgele Hata (Deneme Hatası) (Örnekleme Hatası) Sistematik Hata (Yanlılık) (Bias) Hipotez Testinde Bilimsel Karar Hataları Tip I hata Tip II hata Çoklu Karşılaştırma Hataları

36 Niye araştırmaları ve verileri register ediyoruz!!! Bilimi kendimizden korumak için Verileri değiştirmek, silmek Veri uydurmak Sonuçları değiştirmek Verileri sonuçları değiştirecek şekilde gruplamak Fark bulunmayan değişkenleri çalışmadan çıkarmak Çalışmanın amacını değiştirmek

37 Which trials registries are acceptable to the ICMJE? The ICMJE accepts registration in the following registries: (new registrations after June 20, 2011)

38 Rasgele Hata - Sistematik Hata

39 Rasgele Hata - Sistematik Hata

40

41 Randomizasyon Her bir deneğin tedavilerden veya muamelelerden herhangi birini alma olasılığı eşittir. İki grup varsa bu olasılık %50, üç grup varsa %33.3,

42 Randomizer

43 Randomizasyon Yapılıp Yapılmadığına Göre : Tam Randomize Yarı Randomize Randomize Olmayan

44

45

46

47

48

49

50 Körleme Körleme Yok (Open Label) Tek Kör (Single Blind) Çift Kör (Double Blind) Üçlü Kör (Triple Blind)

51

52 Power Analizi: Örneklem Genişliğini Önceden Belirleme

53 Örneklem Genişliği Klinik araştırmalar - Hayvan deneyleri - Saha araştırmaları Yeterli büyüklükteki örneklem genişliğinin araştırmalara başlamadan önce tahmin edilmesi gerekmektedir. NEDEN? Etik kurullar Bilimsel yeterlilik - Geçerlilik Ekonomi Zaman Emek - İşgücü

54 Örneklem Genişliği Belirleme Aşamaları Esas sonuç değişkenin (primary outcome) tipi Oran mı? (% Tedavi başarısı, % Komlikasyon, %Mortalite) Ortalama mı? ( PSA, Kolesterol, Diastololik kan basıncı) I. Tip hata (%5,%1) II. Tip hata (%20-%5) Etki Büyüklüğü

55 Hipotez Bilimsel araştırmalarda araştırmacının araştırmak istediği konuya ilişkin fikirlerinin bilimsel yöntemlerle test edilebilir cümlelere dönüştürülmesine Hipotez denir.

56 Basit Hipotez Takımı Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi Alternatif veya karşıt hipotez H 0 : T P H 0 : T P H 1 : T P H 1 : T P Superiority H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından üstün değildir. H1: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha üstündür.

57 Bileşik Hipotez Takımı Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi Alternatif veya karşıt hipotez H 0 : T P H 1 : T P İki ilaçtan herhangi birinin diğerinden daha aşağı olmadığını gösteren bir deney tasarımıdır Non Inferiority H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha kötüdür. H1: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha kötü değildir.

58 Eşdeğerlik Testi Yeni ve standart ilaç arasındaki farkın klinik olarak anlamlı olmadığını göstermek için düzenlenen bir hipotez türüdür. H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı ve A ilacı eşdeğer değildir. H1: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı ve A ilacı eşdeğerdir.

59

60 BİLİNMİYOR H H 0 1 : : A A B B HİPOTEZ TESTİ SONUCU ARAŞTIRMACININ VERDİĞİ KARAR Gerçekte H0 DOĞRU (A tedavisi B ile aynı) H0 KABUL Doğru Karar (1-α) H0 RED 1. TİP HATA α Gerçekte H0 DOĞRU DEĞİL 2. TİP HATA β Doğru Karar (1-β) (GÜÇ)

61 Testin Gücü (1- ) Bir denemenin aynı koşullar altında tekrarlanması halinde gerçekte fark olan durumlarda reddedilen kontrol hipotezi oranını gösterir. Yani araştırma sonucunun gerçekte var olan bir farkı bulabilme gücüdür. En az %80 olması istenir. Aynı koşullar altında yürütülen 100 denemenin 80 tanesinde gerçekte doğru olmayan Ho hipotezinin red edilmesi beklenir.

62 Etki Büyüklüğü İki grup ortalaması veya oranları arasında klinik olarak önemli kabul edilebilecek minimum fark A tedavisi altında olan hastaların 10 gün sonra kolesterol miktarlarındaki değişim 10mg/dl olsun, B tedavisi için bu miktar 8 mg/dl olsun. Burada etki büyüklüğü 2mg/dl Bu fark klinik anlamlı mıdır? Bu farkı en az %80 power ile istatistik anlamlı bulacak bir araştırma planlamaya gerek var mı? A ve B arasında kolesterolü düşürme başarısı bakımından klinik olarak önemli kabul edilecek en düşük fark mesela 10mg/dl dir denilebilir mi?

63 Etki büyüklüğü

64 İstatistik Anlamlılık ve Klinik Anlamlılık İstatistiksel anlamlılık,saptanan farkın şansa bağlı olma ihtimalinin oldukça az olduğu anlamına gelir. Klinik anlamlılık, basitçe istatistiksel olarak anlamlı ya da DEĞİL, fakat ortada klinik olarak önem taşıyan bir farkın olması olarak tanımlanabilir.

65 İstatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanan bir etki küçük olabilir ve klinik anlamlılığı olmayabilir. P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı

66 Klinik olarak anlamlı mı???

67 Bunun tersine düşük örnek genişliğinden dolayı α=0,05 seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir etki, önemli bir klinik etki yaratıyor olabilir. Bu noktada anlamlılığın olmaması etkinin olmadığını değil, etki olduğunu söylemeye yetecek kanıt olmadığını gösterir. 67

68 İstatistiksel anlamlılığın klinik noktada yetersiz kalmasından dolayı araştırıcılar klinik olarak önemli olabilecek etkiyi araştırma öncesinde belirlemelidir. Daha sonra güç analizi yapılarak örnek genişliği saptanmalıdır. Böylece araştırmada önceden belirlenmiş klinik ölçüt bakımından istatistiksel anlamlılık saptanırsa bu hem istatistiksel hem de klinik anlamlılığı gösterecektir. 68

69 Gerekenden az sayıda denekle çalışmak güvenilir olmayan sonuçlar ortaya çıkarır, çalışmanın bilimsellik özelliğini bozar ve çalışmada önemli klinik bulguları görmeyi etkiler. P>0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı değildir

70 Gerekenden fazla sayıda denekle çalışmak kaynakların gereksiz tüketimine yol açar, çalışmaya ek bir özellik katmaz. P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı 70

71 I. Tip Hatanın Kontrol Altında Tutulması Anlamlılık seviyesinin belirlenmesi ( I.tip hatanın maksimum değeri) Uygun test istatistiğinin belirlenmesi Çoklu karşılaştırma yöntemleri

72 II. Tip Hatanın Kontrol Altında Tutulması Örneklem genişliğini önceden belirleme aşamasında Testin gücünü belirleyerek Etki büyüklüğünden yararlanarak

73 İki Bağımsız Grup Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği H 0 : μ A μ B H 1 : μ A μ B İki muamele grubu arasında fark olup olmadığı test ediliyor. Muamele gruplarından biri kontrol grubu olabilir.

74 İki Bağımsız Grup Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği Grup ortalamaları ve standart sapmaları I. tip hata II. Tip hata BİLİNMELİ

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85 İstirahat ağrısı için tahmini ortalamalar; Grup 1 (TÖ) Grup 1 (TS) Grup2 (TÖ) Grup 2(TS) 58,75±16,25 16,25±16,25 53,5±17,5 15±12,5

86 İki Bağımsız Grup Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği H H 0 1 : : Bağımsız iki örneklemden hesaplanan oranlar arasında fark olup olmadığı test ediliyor. İki muamele grubu arasında istenen özelliğin oranına etki bakımından farklılık olup olmadığı inceleniyor.

87 İki Bağımsız Grup Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği Birinci ve ikinci örnekleme ait oranlar I. tip hata II. Tip hata BİLİNMELİ

88

89 Aradaki 8 birimlik fark için gereken minimum örnek genişliği hesaplarken

90 Gereken minimum örnek genişliği

91

92 Her grupta 21 kişi bulunduğundan grup1 ve grup2 arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur.

93 Kellgren Lawrence (Grade I) 20(%24) 28(%33) Kellgren Lawrence (Grade II) 40(%48) 46(%55) Kellgren Lawrence (Grade III) 24(%29) 10(%12)

94

95

96 Her grupta 84 diz bulunduğundan bulunan p değeri tam sınırdadır (p=0,05)

97

98 %80 ile %20 iyileşme oranları arasındaki farkı kabul edebilecek minimum örnek genişliği

99 Çalışmada dahil etme ve hariç tutma kriterlerine göre toplamda 30 birey üzerinde çalışılmıştır. ( )

100 Power (1-β) %80 α=0,10 α=0,05 α=0,01 0, , , , , , , , , , , * , , , , *A=10mg/dl SA=2mgdl, B=12mg/dl SB=2mgdl, Z=1 olur

101 Power (1-β) %90 α=0,10 α=0,05 α=0,01 0, , , , , , , , , , , , , , , *A=10mg/dl SA=2mgdl, B=12mg/dl SB=2mgdl, Z=1 olur

102 WORKSHOP on BIOPLUS RESEARCH

103 1. Hasta Seçimi (Katılımcılar) Kimler Olmalıdır? (Dahil ve Hariç Tutma Kriterleri olası yanlılıklar ve kovaryantlar, etki karıştırıcı değişkenler) 2. Klinik Anlamlı İyileşme Kriterlerinin, Etki Büyüklüğünün ve Çalışmanın Örneklem Genişliğinin Belirlenmesi 3. Çalışma Tasarımı (Paralel RCT mi? Crossover RCT), Çalışma Protokolü( ITT, Per Protocol) Adaptive design gerekli mi? Takip Sıklığı (Çalışma Süresi), Plaseboya etkinlik ilk hangi ölçüm anında bekleniyor, ilacın etkinliği ne kadar sürüyor? Tek doz yeterli olacak mı? 4. Randomizasyon Yapılmalı mı? Nasıl? 5. Veri Analizinde Kullanılacak İstatistik Yöntemler Nelerdir?

104 Geri bildirim

105 Biyoistatistik açıdan profesyonel makale değerlendirme sistemi Tezler İÇİN İSTATİSTİK DANIŞMANLIK ve ANALİZ

106 TEŞEKKÜRLER