Juvenil myelomonositer lösemi. Doç. Dr. Barış Kuşkonmaz Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji

Transkript

1 10. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi 3 6 Haziran 2015, Ankara [Barış Kuşkonmaz] BEYANI Araştırma Destekleri/ Baş Araştırıcı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Çalıştığı Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Danışman Olduğu Firma (lar) Hisse Senedi Ortaklığı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Konuşmacı Bürosu Onursal Ödenti (ler) Bilimsel Danışma Kurulu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumumda aşağıda yer alan ruhsat dışı ilaç ve tıbbi cihazlar ile ilgili bilgi yer almaktadır: Yoktur ya da isimleri

2 Juvenil myelomonositer lösemi Doç. Dr. Barış Kuşkonmaz Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji

3 Giriş ve Epidemiyoloji İnsidans (yıllık): 1.2/ Çocukluk çağı hematolojik malignansileri içindeki oranı: %2-3 Median tanı yaşı: 2 yıl ( yıl); %90 ı <4 yaşta tanı alır Erkeklerde daha çok (2-3:1) WHO sınıflamasında overlap miyeloprolifetatif/miyelodisplastik neoplazi Klinik ve moleküler özellikler bakımından erişkinlerdeki CMML ye benzer Kötü prognozlu, agresif seyirli: HKHT yapılmazsa median yaşam ay Hepatosplenomegali ve organ infiltrasyonu (dalak, karaciğer, akciğer, barsaklar) ile karakterize monositik ve granülositik seri hücrelerinin aşırı çoğalması Nadir görülmesi Klinik bulguları heterojen Tanı güçlüğü

4 Patofizyoloji ve genetik-1 Bazı genetik sendromlarda JMML riskinde artış + Bu sendromlar ile ilgili genlerin belirlenmesi Nörofibromatozis-1 Noonan sendromu JMML de NRAS ve KRAS da onkogenik mutasyonun gösterilmesi JMML patogenezinin anlaşılmasında anahtar rol RAS yolağının hiperaktivasyonu RAS yolağı ekstraselüler uyaranlara (GM-CSF, diğer hematopoetik büyüme faktörleri) hücre çoğalması, farklılaşması, yaşam cevabının regülasyonunda çok önemli.

5 NF1: nörofibromin proteinini kodluyor RAS için GTPase aktive edici protein (GAP) Gende defekt aktif form (GTP-bağlı) Hiperaktif RAS Patofizyoloji ve genetik-2 inaktif form (GDP-bağlı) PTPN11: SHP-2 proteinini kodlar (non-reseptör tirozin fosfataz) Fonksiyon kazandıran mutasyon Hiperaktif RAS RAS mutasyonu GTPase aktive edici proteine direnç GTP-bağlı formda artış Hiperaktif RAS CBL E3 ubiquitin ligazı kodluyor Tirozin kinazın ubiqitinasyonu ile yıkılmasında azalma Hiperaktif RAS Sitokinden bağımsız çoğalma JMML vakalarının yaklaşık %90 ında mutasyon belirleniyor

6 Chang TY, Blood 2014

7 Klinik bulgular Önemli klinik bulgular ile şiddetli hastalık Ateş Masif HSMG bulunur (SMG vakaların %90 ında) Nadiren dalak boyutu başlangıçta normal olsa da sonrasında hızla büyür Enfeksiyon Akciğer tutulumu: Kuru öksürük, takipne, peribronşial ve interstisyel infiltrasyonlar Barsak tutulumu: ishal (kanlı olabilir) gastrointestinal enfeksiyon Trombositopeniye bağlı kanama Cilt: Peteşi, egzematöz erüpsiyon, eritematöz makulopapül, endüre yüzeyden kabarık lezyonlar, çok satıda ksantogranülom Büyüme geriliği

8 Laboratuvar bulguları-1 Tam kan sayımı: Anemi, lökositoz, trombositopeni Median lökosit sayısı: /mm 3 ; nadiren > /mm3 Lökosit sayısı bazen (özellikle monozomi 7 pozitifliğinde) <10.000/mm3 Trombositopeni ağır, yaşamı tehdit eder PY: tanıda çok önemli Belirgin monositoz (displazi sıklıkla eşlik eder) İmmatüre monosit ve miyeloid hücreler, çekirdekli eritrositler, blast Kİ: tek başına tanısal değil, tanı ile uyumlu bulgular (+) Hiperselüler, granülositik seride (her evresinde) artış; bazen eritorid seride artış olabilir Anormal miyelopoezis, megakaryopoezis HbF düzeyinde artış (%50) BCR/ABL füzyon geninin olmaması

9 Laboratuvar bulguları-2 Kromozomal çalışmalar: monozomi 7; %25 inde (alt tipler arasında değişik oranlarda, en sık KRAS da) diğer anomaliler; %10 normal karyotip; %65 Hastaların yaklaşık %90 ında mutasyon (+): PTPN11 (somatik): %35 RAS sinyal yolağındaki genlerde NRAS %20-30 KRAS NF1: %15 CBL: %10-15 Hafif immünolojik anormallikler: IgG, IgM ve IgA düzeylerinde artış Otoantikorlar (ANA, antiglobulin test pozitifliği)

10 Laboratuvar bulguları-3 GM-CSF hipersensitivitesi Laboratuvarlar arasında standardize edilmiş bir yöntem değil Az sayıdaki CLIA onaylı laboratuvarda yapılabiliyor Sensitif ama spesifik değil Bazı viral enfeksiyonlarda da (CMV, HHV6) pozitif olabilir Mutasyon saptanamayan hastalarda önemli GM-CSF aracılı STAT5 proteinin hiperfosforilasyonu testi Fosfo-spesifik flow sitometri yöntemi Umut verici bir teknik Fakat sadece araştırma amaçlı

11 Kategori 1 (Hepsi olmalı) Splenomegali Absolü monosit sayısı >1000/mm 3 Tanısal kriterler Kategori 2 (En az biri olmalı) RAS veya PTPN 11 de somatik mutasyon NF1 klinik tanısı veya NF1 gen mutasyonu Kategori 3 (En az ikisi olmalı) Dolaşımda miyeloid öncüller Lökosit>10.000/mm3 Blast (PK/Kİ)<%20 CBL de homozigot mutasyon Yaşa göre HbF de artış t(9;22) BCR/ABL füzyon geni olmaması Yaş <13 yıl Monozomi 7 Monozomi 7 dışında klonal sitogenetik anomali GM-CSF hipersensitivitesi Chan RJ, Leuk Res, 2009

12 Güncel klinik ve laboratuvar tanı kriterleri Klinik ve hematolojik bulgular Monosit >1000/mm3 Blast oranı (PK/Kİ)<%20 Splenomegali Ph (BCR/ABL rearrangement) olmaması Onkogenetik testler PTPN11/KRAS/NRASda somatik mutasyon NF1 klinik tanısı veya NF1 in germline mutasyonu Germline CBL mutasyonu veya CBL de heterozigosite kaybı Onkogenetik testlerin negatif olduğu hastada 4 klinik ve hematolojik özelliğin tamamına ek olarak aşağıdakilerden en az ikisi bulunmalı Monozomi 7 veya herhangi bir kromozomal anomali HbF düzeyinde yaşa göre artış Spontan çoğalma veya GM-CSF hipersensitivitesi STAT5 hiperfosforilasyonu Locatelli F, Blood, 2015

13 Klinik Seyir ve prognoz-1 Transplantasyon yapılmazsa median yaşam süresi yaklaşık 1 yıl Terminal dönemde AML ye dönüşüm (blast >%20) Genellikle miyelositik veya miyelomonositik lösemi Çoğu kanama, enfeksiyon, respiratuvar yetmezlik (lösemik infiltrasyon) nedeni ile kaybediliyor AML ye dönüşüm gösteren hastalarda transplantasyon sonrası yaşam çok kötü EWOG-MDS/EBMT çalışmasında olaysız sağ kalım %0 olarak bulunmuş Locatelli F, Blood, 2005 Tanı yaşının >2 yıl olması Trombosit sayısının /mm 3 HbF %10 PTPN11 pozitifliği Kötü prognoz

14 Klinik seyir ve prognoz-2 Gen ekspresyon profillerine göre iki gruba ayrılıyor: AML benzeri, AML benzeri olmayan 10 yıllık olaysız sağkalım AML benzeri olmayanda %63-74; AML-benzeri olanda %6-7 Epigenetik değişiklik (DNA metilasyon değişikliği): Yüksek metilasyon fenotipi kötü prognostik faktör RASA4 izoform-2 promotör metilasyonu HKHT u öncesi DNA metiltransferaz inhibitörleri kullanımı Bresolin S, JCO, 2010 Spontan gerileme: CBL mutasyonu olan bazı hastalarda spontan düzlenme olabilir Somatik NRAS (özellikle NRAS G12S ) ve KRAS (özellikle KRAS G12V ) bulunan hastalarda yavaş klinik seyir veya spontan gerileme olabilir

15 Ayırıcı tanı Enfeksiyon (bakteriyel, viral) Ateş Splenomegali Lökositoz Monositoz PY de miyeloid öncüller Non-spesifik bulgular LAD varyant WAS İnfantil malign osteopetrozis HLH KML AML

16 HKHT öncesi tedavi-1 Transplantasyon sonrası yaşam üzerinde kesin olarak etkinliği gösterilmemiş Semptomları kontrol etmek için (örneğin organomegali, pulmoner sorunlar) ve teorik olarak sonuçlar üzerinde olumlu etki amacı ile farklı tedaviler uygulanmakta Görüş birliği bulunan bir uygulama yok (düşük doz/yüksek doz, ilaç tipi) Semptomlara göre yaklaşım; semptom yoksa klinik izlem uygulanabilir Oral merkaptopürin (50 mg/m 2 /gün)±cisretinoik asit (100 mg/m 2 /gün) ±düşük doz sitarabin (iv, 40mg/m 2 / gün-5 gün) Yanıt alınamayan veya daha ciddi hastalık: yüksek doz sitarabin (2g/m 2 /gün-5 gün)+fludarabin (30 mg/m 2 /gün-5 gün)

17 HKHT öncesi tedavi-2 Asemptomatik Beyaz küre yüksekliği, Pumoner problemler ve/veya belirgin organomegali Orta/ağır hastalık Tedavi verilmez Oral merkaptopürin (50 mg/m 2 /gün) Düşük doz sitarabin (iv, 40mg/m 2 /gün-5 gün), Semptomlarda iyileşme olmazsa yüksek doz sitarabin (2g/m 2 /gün; 5 gün) + fludarabin (30 mg/m 2 /gün-5 gün) Chang TY, Blood, 2014

18 HKHT öncesi splenektomi Hastalık/blast yükünü azaltmak Kapsüllü bakteri enfeksiyon riskinde artış Transplant sonuçlarında iyileşme Cerrahi komplikasyon Kök hücre sekestrasyonu (engraftman üzerine etki?) EUROCORD, EBMT, EWOG-MDS, CIBMTR çalışmasında (110 hasta, 28 splenektomi) Splenektomi yapılanlarda yapılmayanlara göre DFS de artışa eğilimi (56% vs 36%; P= 0.098) EWOG-MDS/EBMT çalışmasında (100 hasta, 24 splenektomi) Splenektomin HKHT u sonrası relaps, TRM ve EFS üzerinde etkisi olmadığı gösterilmiş Locatelli F, Blood, 2005 Locatelli F, Blood, 2013 Tartışmalı bir konu

19 Hematopoetik kök hücre transplantasyonu JMML hastalarının büyük çoğunluğunda ispatlanmış tek küratif tedavi şekli JMML ve NF1 Somatik PTPN11 mutasyonu KRAS mutasyonu Somatik NRAS mutasyonu pozitif olanların büyük kısmında HKHT CBL mutasyonu: izlem/bekle ve gör; progresyon varsa HKHT NRAS mutasyonu olup HbF düzeyi normal, yüksek trombosit sayısı olan az sayıda hastada HKHT yapılmadan uzun süreli yaşam Haploidantik HKHT az sayıda hastada yapılmış; deneysel

20 HKHT-sonuçlar 5 yıllık toplam yaşam %52-64 HKHT sonrası en önemli tedavi başarısızlığı nedenleri relaps >4 yaş kötü prognoz Cinsiyetin kız olması kötü prognoz Blast>%20 kötü prognoz Bir çalışmada monozi 7 nin kötü prognoz olduğu bulunmuşsa da, daha büyük serilerde fark yok Gene ekspresyon özelliğine göre AML benzeri olanda prognoz kötü Artmış metilasyon: relaps fazla Son yıllarda akraba dışı donör ile HLA uyumlu kardeş arasında minimal fark/fark yok

21 HKHT u sonrası relaps Relaps (%35-50) Median HKHT dan 2-4 ay sonra; genellikle ilk yılda Kurtarma tedavisi ile de başarı düşük DLI büyük ölçüde etkisiz 2. transplantasyon hastaların 1/3 ünde başarılı

22 Miks kimerizm, sitogenetik/moleküler değişikliklerin tekrarlaması Locatelli, Blood, 2015

23 Tam cevap Parsiyel cevap Lökosit <20.000/mm 3 %50 azalma ama >20.000/mm 3 Splenomegali Normal dalak boyutu %25 azalma

24 EWOG-MDS, COG, Japanese Society of Pediatric Hematology/Oncology Önceki sınıflamanın eksik yönleri Lökosit sayısı hastalarda > olmayabilir (%30) Dalak >2 cm olmayabilir (%12) Moleküler ve genetik değişkenleri içermiyor HKHT u sonrası moleküker ve sitogenetik değişikliklerin tekrar ortaya çıkmasını kapsamıyor Kilinik bulguların heterojen olduğu göz önüne tutulmalı Yeni sınıflama 6 klinik 3 genetik değişkeni içeriyor Her bir değişken için tam remisyon, parsiyel remisyon, progresif hastalık şeklinde değerlendirme Farklı tedavi ajanlarına bireysel yanıt paterni Tam remisyon, parsiyel remisyon, stabil hastalık, progresyon, relaps Niemeyer CM, 2015 Haematologica

25 Parametreler Cevap tanımı Progresyon veya relaps tanımı Değerlendirme için gerekli kriterler Tam remisyon Parsiyel remisyon 1. Lökosit sayısı >20.000/mm /mm 3 %50 ama >15000/mm 3 %50 artma ve 20000/mm 3 2. PY de miyeloid ve eritroid öncüller ve blast %5 %0-1 %50 ama %2 < 5% ise: 50% ve 5% 5% ise: 50% 3. Tromobosit sayısı < /mm /mm /mm 3 ise: /mm 3 artış <20.000/mm 3 ise: %100 artış ve > olması Transfüzyon bağımlılığı gelişmesi veya /mm 3 için: %50 azalma veya > /mm 3 olması 4. Kİ blast oranı %5 <%5 %50 ama %5 <%5 ise: 50% ve %5 %5 ise: 50% 5. Dalak boyutu (klinik) Dalak boyutu (USG) 2cm (kosta altı) %50 büyük SMG yok SMG yok %50 %25 azalma ama SMG(+) <4 cm ise: % cm ise: %50 10 cm ise: %30 %25

26 Parametreler Cevap tanımı Progresyon veya relaps tanımı 6. Ekstramedüller hastalık Değerlendirme için gerekli kriterler Ekstramedüller lösemik infiltrasyon 7. Sitogenetik cevap Somatik sitogenetik değişiklik 8. Moleküler cevap Somatik genetik değişiklik 9. Kimerizm cevabı (HKHT hastalarında) Tam remisyon >15 otolog hücre Tam donor kimerizmi Parsiyel remisyon Kaybolma - Kötüleşme veya yeni infiltrasyon Normal karyotip - Sitogenetik anomalilerin edinilmesi veya yeniden ortaya çıkması Kaybolma - JMMLye özgü somatik gen anomalilerinin edinilmesi veya yeniden ortaya çıkması - %50 artış ya da otolog hücrelerde > %5 artış Genetik tam remisyon olduğunda klinik remisyon durumundan bağımsız olarak JMML hücrelerinin ortadan kalktığı düşünülür

27 HKHT sonrası tam remisyon kriterleri Tam remisyon: Nötrofil engraftmanı ile beraber 1. Tam donör kimerizmi (PK veya Kİ) 2. Daha önceden bulunan sitogenetik veya moleküler değişikliğin kaybolması Tanıda sitogenetik veya moleküler değişikliği olmayan, tam donör kimerzminin gelişmediği hastalarda; tam remisyon için aşağıdaki klinik kriterlerin hepsi karşılanmalıdır 1. Splenomegalinin, başlangıçta varsa, muayene ve görüntüleme ile düzeldiğinin gösterilmesi 2. Lökosit<15.000/mm 3 3. Kİ blast <%5 4. PY de blast dahil miyeloid/eritroid öncüller %1

28 HKHT sonrası relaps kriterleri Aşağıdaki kriterlerden birinin olması relapsı gösterir: 1. JMML nin klinik bulgularının gelişmesi ve miks kimerizm >%5 2. Kİ blast oranının %5 olması, PY de toplam blast ve myeloid/eritroid öncül oranının %5 olması (PY de bulgularına yol açabilecek, engraftman sonrası rejenerasyon dönemi, ağır enfeksiyon, G- CSF kullanımı gibi nedenler ekarte edilmelidir) 3. Sitogenetik relaps, klonal sitogenetik anomalinin tekrar ortaya çıkması 4. Moleküler relaps: Kazanılmış genetik değişikliğin tekrar ortaya çıkması

29 Yeni geliştirilen hedef tedaviler Altta yatan moleküler mekanizmaların anlaşılması Yeni ilaçların bulunma potansiyeli? Hedef tedaviler KML de çok olumlu Nakil öncesi döneminde Patogenezde temel olan RAS sinyal yolağı

30 Hedef tedaviler Chang TY, Blood, 2014

31 Hedef tedaviler Hedef : RAS proteinleri RAS proteinlerinin post-translasyonel modifikasyonu Farneziltransferaz inhibitörü (tipifarnib, zarnesta):başarısız RAS ın hücre zarında yerleşmesi için gerekli Sorafenib: BRAF inhibitörü (melanom tedavisinde kullanılıyor) paradoks yanıtlar MEK inhibitörleri: fare deneylerinde etkinliği gösterilmiş Umut verici sonuçlar elde edilememiş DNA metil transferaz inhibitörü 5- azasitidin ile başarılı olgu raporları 5- azasitidin JMML de HKHK na kadar geçen sürede kullanılabilirliği araştırılmakta (faz II çalışma; EUDRACT no: )

32 Değerlendirme JMML tanısında güçlük HKHT u öncesi remisyon elde edilememesi/standart tedavi yaklaşımı bulunmaması HKHT u sonrası yüksek relaps oranı HLA uygun donörü olmayan hastalarda haploidantik HKHT un denysel olarak kabul edilmesi Hedef tedavi denemeleri KML deki kadar başarılı değil Yeni tanı ve tedaviye yanıt kriterleri Moleküler testlerin önemi