Kronik Spontan Ürtikerde Tanı ve Tedavi Yaklaşımları

Transkript

1 DERLEME Kronik Spontan Ürtikerde Tanı ve Tedavi Yaklaşımları Banu TAŞKIN, a Zahide ERİŞ EKEN, a Sibel ALPER a a Deri ve Zührevi Hastalıklar AD, İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Yazışma Adresi/Correspondence: Banu TAŞKIN İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar AD, İstanbul, TÜRKİYE banuertekin961@hotmail.com ÖZET Ürtiker eritemli-ödemli papüller, anjiyoödem veya her ikisinin bir arada gelişmesiyle kendini gösteren bir deri hastalığıdır. Semptomlar ataklar halinde 6 haftadan uzun süre devam ettiğinde kronik ürtiker olarak adlandırılır. Hasta ilk değerlendirildiğinde olası nedenler açısından sorgulanmalı, daha sonra fizik bakı ve testler yapılmalıdır. Günümüzde kronik spontan ürtiker tanısında geniş kapsamlı tanısal testlerin yapılması önerilmemektedir. Tedavinin hedefi semptomların giderilmesidir. Kronik spontan ürtiker tedavisinde en etkili ajanlar nonsedatif antihistaminiklerdir. Anah tar Ke li me ler: Ürtiker; tanı; tedavi ABS TRACT Urticaria is a skin disease characterized by the developement of wheals, angioedema, or both. Chronic urticaria is defined as spontaneous appearance of symptoms for 6 weeks. The first step of diagnosis is asking the questions for causative factors, then physical examination and diagnostic tests should be performed. Limited extended diagnostic tests are recommended for the treatment of chronic spontaneous urticaria. The goal of the treatment is to completely alleviate the symptoms. Non-sedating antihistamines are the most effective agents for the treatment. Key Words: Urticaria; diagnosis; therapy :20-5 Copyright 2015 by Türkiye Klinikleri Ürtiker eritemli-ödemli papüller, anjiyoödem veya her ikisinin birarada gelişmesiyle karakterize deri hastalığıdır. Semptomlar ataklar halinde 6 haftadan uzun süre devam ettiğinde kronik ürtiker olarak adlandırılır. 1-3 Kronik ürtiker sık görülen bir hastalıktır, prevelansının %1 civarında olduğu bildirilmektedir. 2 Kronik ürtikerin spontan ve indüklenebilir tipleri mevcuttur. Kronik spontan ürtiker bilinen veya bilinmeyen bir nedenle 6 haftadan uzun süre spontan olarak meydana gelen eritemli-ödemli papüller, anjiyoödem veya her ikisinin birlikte görülmesidir. 1,2 Kronik ürtiker lezyonları tipik olarak ödemli pembe veya kırmızı renkte, değişik büyüklük ve şekillerde, genellikle kaşıntılı kabarıklıklardır. Bazı hastalar ağrı ve yanma (özellikle anjiyoödem ve kutanöz vaskülitte) tarifleyebilirler. Lezyonlar genellikle saatte geriler ancak başka vücut alanlarında devam edebilir, saatten uzun sürdüğünde vaskülit açısından değerlendirilmelidir. Bazen eklem ağrısı, bulantı, nefes almada güçlük gibi semptomlar da gelişebilir. Anjiyoödem ise tipik olarak sınırları net olmayan infiltre, gode bırakmayan ödem şeklinde karşı- 20

2 mıza çıkar. Dudaklar, dil, göz etrafı ve genital bölge sık tutulan alanlardır. Kronik ürtikerde hastaların %40-50 sinde anjiyoödem eşlik etmektedir. Anjiyoödem tek başına geliştiğinde C1 inhibitör eksikliği, ACE inhibitör kullanımı, fiziksel sebepler (vibrasyon, basınç), kontakt dermatit, persistan anjiyoödem (Melkersson-Rosenthal sendromu), tiroid oftalmopatisi veya vena cava superior sendromu ayırıcı tanıda düşünülmelidir. 3 TANI Ürtiker tipik klinik özellikleri nedeniyle rahat tanı konulan bir hastalık olmakla birlikte bu hastalarda etiyolojiyi aydınlatmak için bir dizi değerlendirme yapmak gerekir. Son 20 yılda ürtiker tipleri ve etiyolojileri açısından birçok çalışma yapılmıştır. Hasta ilk değerlendirildiğinde öncelikle sık görülen nedenler açısından sorgulama yapılmalıdır (Tablo 1). 1 Sorgulama sonrasında hastalara fizik bakı ve testler uygulanmalıdır. Günümüzde kronik spontan ürtiker tanısında geniş kapsamlı tanısal testlerin yapılması önerilmemektedir. 1-3 Tam kan sayımı, eritrosit sedimentasyon hızı veya C-reaktif protein seviyesi istenmelidir. Hastanın öyküsüne göre genişletilmiş tanı testleri uygulanabilir. Buna göre (i) enfeksiyöz hastalıklar (Bakteriyel, viral, parazitik veya fungal enfeksiyonlar, örneğin; Helicobacter pylori, Hepatitis virüs, Streptococci...), (ii) tip 1 allerji, (iii) fonksiyonel otoantikorlar (IgE), (iv) tiroid hormonları ve antikorları, (v) deri testleri (fiziksel testler dahil), (vi) psödoallerjenden fakir diyet, (vii) triptaz (şiddetli hastalık göstergesi olarak), (viii) otolog serum deri testi (OSDT) ve (ix) lezyonel deri biyopsisi incelemeleri yapılabilir. 1 Kronik spontan ürtikere tanısal yaklaşım Şekil 1 de gösterilmiştir. 3 Otolog serum deri testi, kronik ürtiker hastalarında otoantikor (IgE ye ve IgE reseptörü FcεRI ye karşı) varlığını ortaya koymak için kullanılır. Hastanın serum örneğinin intradermal olarak uygulanması sonucu 1.5 mm den büyük ürtika görülmesi (ve aynı reaksiyonun serum fizyolojik uygulanan alanda görülmemesi) sonucun pozitif olduğunu gösterir. Otoimmün kronik ürtiker tanısı için altın standart OSDT pozitifliği (otoreaktivite), bioassay pozitifliği (Bazofil histamin salınım testi veya bazofil aktivasyon göstergesi ekspresyonu) ve immünassay pozitifliğinin (Western blot veya ELISA ile immünreaktivitenin) üçünün birden saptanmasıdır. 4 TABLO 1: Kronik spontan ürtikerde öyküde sorulması gerekenler. 1 Hastalığın başlangıç zamanı Kabarıklıkların sıklığı, süresi tetikleyen faktörler Gün içindeki seyri Haftasonları, tatiler ve yurtdışı seyahatlerle ilişkisi Papüllerin şekil, boyut ve dağılımı Anjiyoödem ilişkisi Kaşıntı, acıma gibi eşlik eden subjektif semptomlar Hastanın ve ailesinin ürtiker, atopi özgeçmişi Allerji, enfeksiyon, ve eşlik edebilecek hastalıklar Psikosomatik ve psikiyatrik hastalıklar Cerrahi uygulamalar sırasında gelişen olaylar (örneğin lokal anestezi sonrası) Gastrointestinal problemler Fiziksel ajan vaya egzersiz İlaç kullanımı [örneğin non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ), enjeksiyonlar, hormonlar, aşılar, laksatifler, kulak-göz damlaları ve tamamlayıcı tedaviler] Gıda ile ilişkisi Menstrüel siklusla ilişkisi Sigara içme alışkanlığı (özellikle parfümlü tütün ve kenevir kullanımı) Meslek Hobiler Stres Emosyonel durum ve yaşam kalitesine etkisi Önceki tedaviler ve tedavi yanıtı Önceki tetkikler ve sonuçları 21

3 Bazı kronik ürtiker olgularında ilaçların (ör: NSAİİ kullanımı), ısı ve sıkı kıyafet gibi fiziksel faktörlerin lezyonları arttırabildiği bildirilmektedir, bu faktörlerin elimine edilmesi semptomların giderilmesinde fayda sağlar. 1 NSAİİ kullanımı %20-30 hastada ürtiker lezyonlarını tetiklemektedir, hastaların NSAİİ lerden uzak durması önerilir. Herhangi bir tetikleme öyküsü olmayanlar da gerekmedikçe kullanmamalıdır. Mutlaka alması gerekiyorsa ve ürtikeri tetiklemesiyle ilgili bir bulgu yoksa kullanmaya devam edebilirler. 3 Alkol ve opiat kullanımının da etyolojide rol oynayabilceği bildirilmektedir. 9,10 Çok tartışılan bir konu kronik spontan ürtikerde psödoallerjen diyet uygulanmasıdır. Psödoallerjenler gıda katkı maddelerinde, çeşitli meyve, sebze ve baharatlarda bulunabilen ve intolerans reaksiyonlarına yol açabilen içeriklerdir. Psödoallerjenlerin ürtikeri tetikleyebileceği için diyetten çıkarılması önerilse de bunu kanıtlayan net bir çalışma bulunmamaktadır. 11 Buna karşın araştırmacılar hastaların bir kısmının psödoallerjen diyet uygulanmasından fayda gördüğünü, bunun güvenli, sağlıklı, ucuz bir yaklaşım olduğunu ve kronik spontan ürtiker tedavisine katkı sağlayacağını bildirmektedirler. 12 OSDT, tedavi yönetiminde (ör: Siklosporin A, omalizumab vb.) ve prognozda klinisyenlere yol gösterici olabilir. Bunların dışında hastanın öyküsüne göre malignite taraması, anti-nükleer antikor (ANA), D-dimer seviyesi gibi incelemeler yapılabilir. 1 TEDAVİ ŞEKİL 1: Kronik spontan ürtikere tanısal yaklaşım. 3 Tedavinin hedefi semptomların giderilmesidir. Tedavi yaklaşımında öncelikle kronik spontan ürtiker diğer kronik ürtiker tiplerinden ayrılmalıdır. Daha sonra olası tetkikleyici faktörlerden uzaklaşma ve semptomatik farmakolojik tedavi verilir. 1 Kronik spontan ürtiker hastalarında tedavi öncesinde hastalık aktivitesi saptamak tedavi izleminde fayda sağlar. Bunun için Ürtiker Aktivite Skoru (ÜAS) kullanılabilir. ÜAS, tedavi etkinliğini değerlendirmede basit ve onaylanmış bir yöntemdir. 5 Anjiyoödem için ise Anjiyoödem Aktivite Skoru kullanılabilir. 6 Bunlara ek olarak Kronik Ürtiker Yaşam Kalite anketi (CU- Q2oL) ve Anjiyodem Yaşam Kalite anketi (AE-QoL) ile de bu hastalarda etkinlik değerlendirmesi yapılabilir. 7,8 Europan Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI)/Global Allergy and Astma European Network (GA 2 LEN)/European Dermatology Forum (EDF)/World Allergy Organization(WAO) tarafından 2012 yılında önerilen ve 2013 yılında revize edilen kılavuza göre kronik ürtiker tedavi basamakları Şekil 2 de gösterilmiştir. 1 Önceki kılavuzlarda olduğu gibi tedavide ilk basamağı nonsedatif antihistaminikler oluşturmaktadır. Antihistaminikler 1950 lerden beri ürtiker tedavisinde kullanılmaktadır. Eski kuşak antihistaminiklerin İkinci kuşak antihistaminik İkinci kuşak antihistaminik x 2-4 İkinci basamağa ek olarak: Omalizumab veya Sikosporin A veya Montelukast eklenmesi Alevlenmeler olduğunda kısa süreli (10 gün) kortikosteroidler kullanılabilir ŞEKİL 2: Tedavi algoritması. 1 Semptomlar 2 haftadan uzun devam ediyorsa Semptomlar, 1-4 hafta geçmesine karşın hala devam ediyorsa 22

4 antikolinerjik ve santral sinir sistemi (SSS) yan etkileri mevcuttur. SSS üzerinde 12 saatten uzun süren sedatif etkilerine karşılık antipruritik etkileri sadece 4-6 saat sürmektedir. Bunun yanında analjezik, hipnotik, sedatif, antidepresan ilaçlarla ve alkolle etkileşim gösterebilirler. Eski kuşak antihistaminiklerin (promethazine, diphenhydramine, ketotifen, clorpheniramine, hydroxyzine ve dozepin) yan etkileri nedeni ile kronik ürtikerin rutin tedavisinde kullanılmaları önerilmemektedir. Sadece modern ikinci jenerasyon ilaçların temin edilemediği bölgelerde birinci seçenek olarak verilmektedirler. 1 İkinci kuşak antihistaminikler güvenlidirler ve tedavideki etkinlikleri yüksektir, bu nedenle tedavide ilk basamakta yer alırlar. 3 İlk geliştirilen ikinci kuşak antihistaminikler genellikle sedatif antihistaminiklerin metabolitleri olan cetirizine (hydroxyzine metaboliti), loratadine ve fexofenadine dir. Daha sonra acrivastine, azelastine, bepotastine, bilastine, desloratadine (loratadine aktif metaboliti), ebastine, epinastine, levocetirizine (cetirizine aktif enantiomeri), mequitazine, mizolastine, olopatadine ve rupatadine listeye eklenmiştir. Pek çok antihistaminik geliştirilmesine karşın ürtiker tedavisinde detaylı olarak cetirizine, desloratadine, fexofenadine, levocetirizine, loratadine, rupatadine ve bilastine (Türkiye de yok) çalışılmıştır. 3 İkinci kuşak antihistaminiklerin dirençli kronik ürtiker tedavisinde yüksek dozlarda kullanımlarıyla yapılmış çalışmalarda doz artışıyla etkinliğin arttığı, somnolans gibi yan etkilerin oranında ise artış olmadığı bildirilmektedir İkinci kuşak H1 antihistaminiklerin kronik ürtiker tedavisinde ilk basamak olarak kullanılması, semptomların kontrol altına alınamaması durumunda dozun dört kata kadar arttırılması önerilmektedir. Önemli bir nokta ise tedavinin düzenli kullanılması ve gerekli en düşük dozun verilmesidir. Tedavide birkaç antihistaminiğin kombinasyonundan ziyade tek antihistaminik kullanımı ve gereğinde doz arttırılması önerilmektedir. 1 H2 antihistaminikler de güncellenmiş basamak tedavisinde önerilmemektedir. 1 Ucuz ve kolay temin edilir olması sebebiyle dirençli vakalarda ek tedavi seçeneği olarak verilebilirler. H2 antihistaminiklerin, H1 antihistaminikler ile kombine edildiğinde etkinliklerinin daha iyi olduğu gösterilmiştir. Bu durum farmakolojik etkileri nedeniyle H1 antihistaminiklerin kandaki seviyelerini arttırmalarına bağlanmıştır. 3 Sistemik kortikosteroidler kronik ürtiker tedavisinde kullanılırlar. Diğer tedavilerle başarı sağlanamadığında kısa süreli olarak (1-3 hafta gibi) hastalığı kontrol etmek için verilebilirler, ancak sistemik yan etkileri nedeniyle olabildiğince uzun süreli kullanımdan kaçınılmalıdır. 1,3 Sistemik kortikosteroidlerin 20 mg/gün-50 mg/gün doz aralığında verilmesi önerilmektedir. 3 Lökotrien reseptör antagonistleri ikinci kuşak antihistaminik tedavisine yanıt vermeyen kronik spontan ürtiker hastalarında kullanılmaktadırlar ve genellikle iyi tolere edilirler. 3 Kronik spontan ürtiker tedavisinde Zafirlukast ve montelukastın tek başlarına veya antihistaminikler ile kombine edildiklerinde etkili olabilecekleri bilinmektedir Genel olarak etkinliklerinin antihistaminiklerden düşük bulunduğu, ancak aralarında en etkilisinin montelukast olduğu bildirilmektedir. Basamak tedavisinde 3. basamakta ikinci kuşak H1 antihistaminiklere eklenebileceği belirtilmiştir. 1 Literatürde Siklosporin etkinliği ile ilgili pek çok çalışma mevcuttur. Siklosporin A nın, ürtiker tedavi algoritmasında H1-antihistaminiklere cevapsız vakalarda üçüncü basamakta tedaviye eklenebileceği bildirilmektedir. 1 Siklosporin A, mast hücrelerinden mediatör salınımına direkt etki göstermektedir. Siklosporinin H1-antihistaminiklerle kombinasyon tedavisinin etkinliği plasebo kontrolü çalışmalarda gösterilmiştir, ancak yan etkileri dolayısıyla ilk basamakta verilmesi önerilmemektedir. 1,19,20 Yan etkileri arasında renal toksisite, gastrointestinal semptomlar, nörolojik semptomlar, soğuk duyarlılığı, insomnia, hipertrikozis, gingival hiperplazi, parestezi ve bulantı bulunmaktadır. Toplam 7 klinik çalışmada kullanılan doz 2,5-5 mg/kg/gün, tedavi süresi ise 1-3 ay aralığında değişmektedir. Bu hastalarda kan basıncı, renal fonksiyonlar, serum ilaç seviyesi ve diğer metabolik faktörler monitörize edilmelidir. 3 Kronik spontan ürtiker tedavisinde üçüncü basamakta önerilen diğer ilaç da Omalizumab dır. Omalizumab monoklonal anti IgE antikorudur. IgE ye mast hücreleri ve bazofiller üzerindeki yüksek affiniteli reseptörlere (FcεRI) bağlanarak etki gösterir. 21 Antihistaminik tedavisine dirençli kronik spontan ürtiker hastalarında yapılmış olgu sunumları, olgu serileri, gözlemsel çalışmalar ve randomize plasebo kontrollü çalışmalarla etkinliği gösterilmiştir Omalizumab ın kronik spontan ürtiker tedavisinde serum IgE düzeyine bakmaksızın mg/ay dozlarında kullanılması önerilmektedir. 35 Diğer tedavi seçeneklerinin (örneğin dapsone, sulfosalazine, IVIG vb.) aksine kronik ürtiker tedavisinde omalizumab etkinliği ile ilgili yapılmış geniş serili randomize, kontrollü, yüksek kaliteli çalışmalar mevcuttur. Fakat maliyet açısından karşılaştırıldığında 23

5 diğer ajanlara göre çok daha pahalı (957,52TL/150mg enjeksiyonluk çözelti) bir tedavidir. Omalizumab güvenli ve iyi tolere edilen bir ilaç olarak görünmektedir. En yaygın görülen yan etkileri enjeksiyon yeri reaksiyonları (%40) (ağrı, şişlik, eritem ve kaşıntı) ve ürtikerdir (%4.9). 38 Allerjik astım hastalarında kullanımında %0,09 oranında anafilaksi bildirilmiştir. Kronik ürtiker tedavisinde kullanımında böyle bir yan etkiye rastlanmasa da ilacın rutin donanımdaki muayene odalarında uygulanmaması önerilmektedir. 39 Kronik ürtiker hastalarının bir kısmı antihistaminik ilaçlarla kontrol altına alınamamaktadır. Bu hastalarda yan etkileri nedeniyle sistemik kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımı da önerilmez. Klinik kanıtlar sonucu önerilen üçüncü basamak tedavisi Şekil 2 de gösterilmiştir. Ancak dirençli kronik spontan ürtiker vakalarında çeşitli tedaviler kullanılmaktadır. Dapson ve antihistaminik kombinasyonu kılavuzların eski versiyonlarında tedavi algoritmasında yer almaktaydı. Bazı vaka serilerinde, kontrolsüz çalışmalarda ve randomize kontrollü bir çalışmada etkili bulunsa da, potansiyel ciddi yan etkileri ve hasta serilerinin az oluşu nedeniyle rutin tedavide kullanımı önerilmemektedir Ancak halen ucuz olması nedeniyle, düşük bütçeli sağlık sistemlerinde kullanılmaktadır. 3 Sulfosalazin, metotreksat, kolşisin, fototerapi ve intravenöz immün globülin tedavilerinin kronik ürtikerde etkili kullanımıyla ilgili bildiriler mevcuttur Ancak bu tedavilerle ilgili yapılan yayınlar vaka sunumları şeklinde ve/veya düşük kaliteli çalışmalardır, kronik ürtiker tedavisinde rutin kullanımları önerilmemektedir. 1. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev- Jensen C, Brzoza Z, Canonica W et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014;69(7): Maurer M, Magerl M, Metz M, Zuberbier T. Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria. J Dtsch Dermatol Ges doi: / ddg [Epub ahead of print] 3. Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol 2014;133(5): Konstantinou GN, Asero R, Ferrer M, Knol EF, Maurer M, Raap U, et al. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. Allergy 2013;68(1): Mlynek A, Zalewska-JanowskaA, Martus P, Staubach P, Zuberbier T, Maurer M, et al. How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? Allergy 2008;63(6): Weller K, Groffik A, Magerl M, Tohme N, Martus P, Krause K, et al. Development and construct validation of the angioedema activity score (AAS). Allergy 2013;68(9): Kocatürk E, Weller K, Martus P, Aktas S, Kavala M, Sarigul S, et al. Turkish version of the chronic urticaria quality of life questionnaire: cultural adaptation, assessment of reliability and validity. Acta Derm Venereol 2012; 92(4): Weller K, Groffik A, Magerl M, Tohme N, Martus P, Krause K, et al. Development and construct validation of the angioedema Quality of KAYNAKLAR Life Questionnaire (AE-QoL). Allergy 2012; 67(10): Zhong H, Song Z, Chen W, Li H, He L, Gao T, et al. Chronic urticaria in Chinese population: a hospital-based multicenter epidemiological study. Allergy 2014;69(3): Giavina-Bianchi P, Dente M, Giavina-Bianchi M, Mota AA, Kalil J. Codeine challenge in chronic urticaria patients. Allergol Immunopathol (Madr) 2007;35(6): Kaplan AP. Chronic urticaria: pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol 2004; 114(3): Magerl M, Pisarevskaja D, Scheufele R, Zuberbier T, Maurer M. Effects of a pseudoallergen-free diet on chronic spontaneous urticaria: a prospective trial. Allergy 2010;65(1): Sánchez-Borges M, Caballero-Fonseca F, Capriles-Hulett A. Treatment of recalcitrant chronic urticaria with nonsedating antihistamines: is there evidence for updosing? J Investig Allergol Clin Immunol 2013;23(3): Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, Lazarova C, Kraeva S, Popova D, et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficultto-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010; 125(3): Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T, Martus P, Maurer M. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standarddose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol 2009;123(3): Bagenstose SE, Levin L, Bernstein JA. The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment of chronic urticaria in patients with positive autologous serum skin test results. J Allergy Clin Immunol 2004;113(1): Erbagci Z. The leukotriene receptor antagonist montelukast in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a single-blind, placebocontrolled, crossover clinical study. J Allergy Clin Immunol 2002;110(3): Nettis E, Colanardi MC, Paradiso MT, Ferrannini A. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2004;34(9): Grattan CE, O Donnell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic idiopatic urticaria. Br J Dermatol 2000;143(2): Vena GA, Cassano N, Colombo D, Peruzzi E, Pigatto P. Cyclosporin in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. J Am Acad Dermatol 2006; 55(4): Holgate S, Casale T, Wenzel S, Bousquet J, Deniz Y, Reisner C. The antiinflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005;115(3): Godse KV. Omalizumab in treatment-resistant chronic spontaneous urticaria. Indian J Dermatol 2011;56(4): Iemoli E, Piconi S, Fusi A, Borgonovo L, Borelli M, Trabattoni D. Immunological effects of omalizumab in chronic urticaria: A case report. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20(3):

6 24. Saavedra M, Sur S. Down regulation of the high-affinity IgE receptor associated with successful treatment of chronic idiopathic urticaria with omalizumab. Clin Mol Allergy 2011; 9(1): Sanchez-Machin I, Iglesias-Souto J, Franco A, Barrios Y, Gonzalez R, Matheu V. T cell activity in successful treatment of chronic urticaria with omalizumab. Clin Mol Allergy 2011; 9: Spector SL, Tan RA. Effect of omalizumab on patients with chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99(2): Magerl M, Staubach P, Altrichter S, Ardelean E, Krause K, Metz M, et al. Effective treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2010;126(3): Romano C, Sellitto A, de Fanis U, Esposito G, Arbo P, Giunta R, et al. Maintenance of remission with low-dose omalizumab in long-lasting, refractory chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104(1): Groffik A, Mitzel-Kaoukhov H, Magerl M, Maurer M, Staubach P. Omalizumab-an effective and safe treatment of therapyresistant chronic spontaneous urticaria. Allergy 2011;66(2): Buyukozturk S, Gelincik A, Demirturk M, Kocaturk E, Colakoglu B, Dal M. Omalizumab markedly improves urticaria activity scores and quality of life scores in chronic spontaneous urticaria patients: A real life survey. J Dermatol 2012;39(5): Ivyanskiy I, Sand C, Francis ST. Omalizumab for chronic urticaria: A case series and overview of the literature. Case Rep Dermatol 2012;4(1): Kaplan AP, Joseph K, Mayjut RJ, Geba GP, Zeldin RK. Treatment of chronic autoimmune urticarial with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2008;122(3): Ferrer M, Gamboa P, Sanz ML, Goikoetxea MJ, Cabrera-Freitag P, Javaloyes G, et al. Omalizumab is effective in non autoimmune urticaria. J Allergy Clin Immunol 2011;127(5): Maurer M, Altrichter S, Bieber T, Biedermann T, Brautigam M, Seyfried S, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol 2011;128(1): e Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ, Wong DA, Conner E, Kaplan A, et al. A randomized, placebocontrolled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistaminerefractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2011;128(3): e Kaplan A, Ledford D, Ashby M, Canvin J, Zazzali JL, Conner E, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/ spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(1): Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, Saini S, Grattan C, Gimenez-Arnau A, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med 2013;368(10): Francés L, Leiva-Salinas M, Silvestre JF. Omalizumab in the Treatment of chronic urticaria. Actas Dermosifiliogr 2014;105(1): Cox L, Platts-Mills TA, Finegold I, Schwartz LB, Simons FE, Wallace DV, et al. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force Report on omalizumab associated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2007;120(6): Boehm I, Bauer R, Bieber T. Urticaria treated with dapsone. Allergy 1999;54(7): Cassano N, D Argento V, Filotico R, Vena GA. Low-dose dapsone in chronic idiopathic urticaria: preliminary results of an open study. Acta Derm Venereol 2005;85(3): Engin B, Ozdemir M. Prospective randomized non-blinded clinical trial on the use of dapsone plus antihistamine vs. antihistamine in patients with chronic idiopathic urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22(4): Morgan M, Cooke A, Rogers L, Adams-Huet B, Khan DA. Double-blind placebo-controlled trial of dapsone in antihistamine refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2(5): McGirt LY, Vasagar K, Gober LM, Saini SS, Beck LA. Successful treatment of recalcitrant chronic idiopathic urticaria with sulfasalazine. Arch Dermatol 2006;142(10): Montero Mora P, Gonzalez Perez Mdel C, Almeida Arvizu V, Matta Campos JJ. [Autoimmune urticaria. Treatment with methotrexate]. Rev Alerg Mex 2004;51(5): Pho LN, Eliason MJ, Regruto M, Hull CM, Powell DL. Treatment of chronic urticaria with colchicine. J Drugs Dermatol 2011;10(12): Berroeta L, Clark C, Ibbotson SH, Ferguson J, Dawe RS. Narrow-band (TL-01) ultraviolet B phototherapy for chronic urticaria. Clin Exp Dermatol 2004;29(1): Pereira C, Tavares B, Carrapatoso I, Loureiro G, Faria E, Machado D, et al. Lowdose intravenous gammaglobulin in the treatment of severe autoimmune urticaria. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2007;39(7):