KIRIM KONGO KANAMALI ATEfi ; ETKEN, VEKTÖRLER VE TÜRK YE DEK DURUM Ayflen GARGILI*, Kenan M D LL,**

Transkript

1 KIRIM KONGO KANAMALI ATEfi ; ETKEN, VEKTÖRLER VE TÜRK YE DEK DURUM Ayflen GARGILI*, Kenan M D LL,** K r m Kongo Kanamal Atefli (KKKA) virusu Bunyaviridae ailesindeki dört cinsten biri olan ve hayvanlar infekte eden Nairovirus cinsinden bir virustur. Nairovirus cinsi içerisinde yedi ana (sero)grup tan mlanm flt r ve bunlar n ço unlu u kenelerle bulaflmaktad r. KKKAV, Hazara virus ile birlikte bir grup oluflturur (KKKAVgrubu). KKKA, Afrika, Orta Do u ve Balkanlardan Asya içlerine kadar olan bölgede yer alan 30 dan fazla ülkeden bildirilmifltir (fiekil 1). Virusun da l m ve evrimi tüm geliflim aflamalar nda bulundu u ve dikey geçifl gösterdi i vektör kenelerinkilerle paralellik göstermektedir (Flick,2007). RNA viruslar RNA polimeraz n hata yapmaya yatk nl ndan dolay genellikle daha fazla de iflkenlik gösterse de, artropodlarla bulan RNA viruslar genellikle daha az genomik de iflkenlik gösterirler. Bunun nedeni, bu viruslar n hem artropodlar hem de omurgal larda replikasyon kapasitelerini düflürmeden varl klar n sürdürme zorunlulu udur. Oysa KKKAv, beklenenden daha yüksek düzeyde de iflkenli e sahiptir. M, L ve S segmentlerinin nükleotid ve amino asit düzeyindeki de iflkenlikleri s ras yla %22, 31, 20 ve %10, 27, 8 dir. En yüksek de iflkenlik glikoproteinleri kodlayan M segmentinde izlense de bu proteinlerin ifllenmeleri ve ifllevleri aç s ndan önemli bölgeler korunmufltur. Genetik çeflitlili in di er nedenleri virusun genomunun üç segmentli oluflundan dolay genetik reasortmanlar olabilir. Virusun kenelerde uzun süre kal fl ndan dolay kenelerin birden fazla kökeni eflzamanl olarak bar nd rma olas l bu durumu kolaylaflt ran bir faktör olabilir. Nitekim S ve M segmentlerinin filogenetik analizlerinde buna dair kan tlar elde edilmifltir. Ayn flekilde özellikle S segmentinde rekombinasyonlar n da söz konusu olabilece i gösterilmifltir (Hewson, 2007). KKKA Co rafi Yay l fl Hyalomma cinsi kenelerin yay l m n n kuzey s n r Virus izolasyonu Risk alt ndaki ülkeler (zerolojik kan t+vektör) Düflük risk alt ndaki ülkeler (sadece vektör bulunan fiekil1: KKKA nin yay l fl gösterdi i ülkeler Keneler dünyan n her bölgesinde yay l fl gösteren kan emici artropodlard r. Kenelerin morfolojisi di er artropodlardan farkl l k göstermektedir, vücutlar tek parçadan oluflur ve ön taraflar nda a z organelleri yer al r. Yap lar ndaki morfolojik ve fizyolojik farkl l klar na göre Argasidae ve Ixodidae ailelerine ayr lm fllard r ve bu ailelere ba l 899 tür bulunmaktad r (Baker,1999; Balashow,2005; Barker ve Murrell,2004). Amblyomma soyu d fl ndaki soylara ba l birçok kene türü, Türkiye de yayg n olarak bulunmaktad r (Say n ve ark.,1997). Keneler kan emerek beslenirler ancak bu da di er kan emen artropodlardan farkl - d r. Keneler konaklar na tutunup a z organellerini deri içine sokarlar ve burada sabitlenip doyana kadar ayn yerden kan emerler. Argasidaeler çok k sa sürelerde çok miktarda kan emip doyduklar halde, Ixodidae ailesindeki kenelerin doymas için birkaç gün ile birkaç hafta aras nda süre gerekmekte, hata bu süre içinde baz Ixodidae türleri dönem de ifltirip geliflmektedir (Balasov,2005; Despommier ve ark.,2000). Ixodidae türleri, genellikle ilkbahar ve sonbahar mevsimleri aras nda aktiftirler. Difli keneler, erkeklerden daha fazla kan emerler. Hayatlar boyunca geçirdikleri her dönemde (larva-nimf-olgun ) mutlaka kan emmek zorundad rlar (Baker,1999; Despommier ve ark.,2000). Erkek ve difliler kan emme s ras nda çiftleflir, difli keneler yumurtalar n tafl, toprak ve merada yapraklar n alt na, toplu ve birbirine yap fl k flekilde b rak rlar. Yumurtlama süresi ve miktar, difli kenenin az veya çok kan emmesine ve di er d fl faktörlere ba l olarak de iflir. Ayr ca türlere göre de yumurta say s de ifliklik gösterir. Ortalama aras nda yumurta yumurtlarlar. Ixodidae ailesindeki difliler yumurtlad ktan sonra ölürler, Argasidae türlerindeki difliler ise daha az say da ve tekrarl olarak yumurtlar. Yumurtadan ç kan 3 çift bacakl larvalar türlere göre farkl sürelerde konaklardan kan emerler ve kan emdikten sonra yine de iflen sürede gömlek de ifltirirerek 4 çift ayakl nimf * stanbul Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Parazitoloji Anabilim Dal ** stanbul Üniversitesi, Cerrahpafla T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal

2 KL N K GEL fi M 129 olurlar. Nimflerde de larvalar gibi henüz genital organlar geliflmemifltir. Aç olan nimfler konaktan kan emerek doyar ve gömlek de ifltirdikten sonra aç eriflkin hale gelir. Erkek ve difli eriflkin keneler kan emerken çiftleflir ve doyduktan sonra difli topra a düfler ve yumurtlar ve bu flekilde biyolojik siklüslerini sürdürürler (Balasov,2005; Barker ve Murrell,2004). Tavflan kula ndan kan emen Hyalomma larvalar Yar doymufl Hyalomma nimfi Hyalomma m. marginatum, aç difli KKKA ile kenelerin iliflkisi ilk defa fiekil 2: Hyalomma m. marginatumun geliflme dönemleri 45 y llar nda K r m da hasat toplayan çiftçilere yard m eden askerlerde hastal n oluflmas ve etkenin kenelerden izole edilmesi sonucunda önem kazanm flt r (Whitehouse,2004). Ixodidae ve Argasidae ailesine ba l 31 kene türünün virusun vektörü olabilece i bildirilmesine ra men, bunlar n tümünün vektör potansiyeli gösterilememifltir. Kenenin tam anlam ile vektör kabul edilebilmesi için, etken izolasyonu d fl nda, kenenin virusu duyarl hayvanlara aktarabilme ve viremik hayvanlardan alabilme yetene inin de olmas gerekmektedir. Bu kriterler yukar da bildirilen 29 türden sadece baz lar nda gözlenebilmifltir. Bunun yan nda baz türler virusu hem transovarial hem de transtadial olarak tafl rken baz lar sadece transtadial olarak tafl yabilmektedir. Günümüzde hastal n bafll ca vektörlerinin Hyalomma marginatum marginatum (fiekil 2), H.m.rufipes ve H.anatolicum anatolicum oldu u kabul edilmektedir. Ancak, baz ülkelerde etkenin Ixodes ricinus, Dermacentor spp., Rhipicephalus spp. ve Boophilus annulatus gibi kenelerden izole edilmifl olmas, di er kenelerin de vektörlük potansiyelinin düflünülmesi gerekti ini göstermektedir (Garg l ve ark., 2007; Hoogstraal,1979; Tonbak ve ark,2007). H.a.anatolicum ve H.m.marginatum genellikle iki konakl geliflim gösterirler. H.a.anatolicum un, gerek larva ve nimfleri, gerekse eriflkinleri genellikle evcil ruminantlar (özellikle s rlar ) tercih etmesine karfl, H.m.marginatumun un genç geliflme dönemleri (larva ve nimf) ço unlukla küçük hayvanlar (tavflan, kirpi, kanatl - lar, fare, yabani memeliler) ve az olarak da büyük memeliler ve insan tercih etmekte, eriflkinleri ise a rl kl olarak evcil memeliler (s r, at, koyun, keçi, köpek) ve az olarak da küçük memeliler (tavflan, kirpi) ile insan tercih etmektedir (fiekil 3). Göç eden kufllar bu kenenin bölgeler aras nda yay l fl ndan büyük ölçüde sorumludur. H.m.marginatum, Güney Avrupa, Kuzey Afrika, Anadolu, Kafkaslar ve Eski Sovyet Cumhuriyet lerini içine alan genifl bir yay l fl alan na sahiptir. Bu keneler fiubat ile Aral k aylar aras nda hayvanlar üzerinde görülebilse de, eriflkinler Mart-A ustos, larva ve nimfler ise Haziran-Kas m dönemlerinde aktif olarak kan emerler. K fl, genellikle doymufl nimf veya aç eriflkin fleklinde, ah rlardaki duvar çatlaklar nda veya meralardaki (yar -ormanl k alanlarda) kemirici yuvalar, toprak içinde veya a aç kovuklar nda geçirirler (Balasov,2005; Hookstraal,1979, Labuda ve Nuttall,2004). Ülkemizde kenelerde KKKA virusunun yay l fl ile ilgili yap lan çal flmalarda, Whitehouse ve ark. (2006) 2005 y l Haziran ve temmuz aylar nda Tokat ili köylerinden toplanan 890 keneyi 90 havuz fleklinde incelemifl ve 2 H.marginatum havuzu ile 1 H.detritum havuzunda KKKA virüsü saptam flt r. Tonbak ve ark.(2006) endemik bölgeden toplanan 1015 keneden haz rlad klar havuzlardan, 33 R.bursa havuzundan 3 tanesinde ve 31 H.marginatum havuzunun 1 tanesinde KKKA virüsü saptam fllard r(14). Garg l ve ark.(2007), 2005 ve 2006 yaz aylar nda endemik bölge yan s ra, ülkenin farkl bölgelerinden 62 merkezden 2153 kenenin topland çal flmalar nda, 377 adet havuzdan, 8 merkeze ait 21 tanesinde KKKA virüsü saptam flt r. Çal flmada saptanan 21 pozitif havuzun kompozisyonunun s ras yla H.marginatum (% 57.14), B.annulatus (% 28.57), R.bursa (%14.28) oldu u ve illere göre en yüksek

3 130 KIRIM KONGO KANAMALI ATEfi ; ETKEN, VEKTÖRLER VE TÜRK YE DEK DURUM fiekil 3: H.m.marginatum un yaflam döngüsü (Zati Vatansever den al nm flt r) pozitif havuz oran n n K rklareli nde (%9.30) saptand bildirilmifltir. Olgular ve vektör kenelerin yay l fl ile ilgili toplanan verilerin de erlendirilmesi sonucunda ülkemizdeki risk bölgeleri belirlenmifltir (Estrada Pena ve ark., 2007) (fiekil 4). fiekil 4: K r m Kongo Kanamal atefli risk gölgeleri K r m-kongo Kanamal Atefli ülkemizde halen bir epidemi fleklinde seyretmektedir. Hastal n ilk olarak tan mland y l ndan bu yana y ll k olgu say lar artm flt r. Geriye dönük yap lan çal flmada 2002 y l nda 17 kiflide KKKA saptanm flt r. Sonraki y llara y ll k olgu ve ölüm say lar s ras yla; 2003 y l nda 133 ve 6, 2004 y l nda 249 ve 13, 2005 y l nda 266 ve 13, 2006 y l nda 438 ve 27 olmufltur y l nda da Eylül ay itibar ile 510 olgu görülmüfl ve 28 i ölümle sonlanm flt r. Hastal kla ilgili yap lan çal flmalar aras nda, klinik tan mlama kriterlerinin belirlenmesi, tedavi yöntem ve etkinliklerinin araflt r lmas, epidemiyolojik özelliklerinin tan mlanmas, vektörler ve yay l fllar n n belirlenmesi, ülkemizde yay l fl gösteren virüs izolatlar n n saptanmas araflt rmalar bulunmaktad r. Kart ve ark.(2004) çal flmalar nda y llar ndaki flüpheli olgular n incelenmesi ve etkenin tiplendirilmesi yer almaktad r. Bak r ve ark (2005), hastal n klinik özelliklerini ve mortaliteye etkisi olan faktörleri 99 hastan n verilerine dayal olarak incelemifller, hastalar n %90 n n çiftçi, %60 n n da kene sokma hikayesi oldu unu bildirmifllerdir. Ergönül ve ark.(2004), a r tabloyla seyreden hastalarda ribavirin kullan m n önermifltir. Tedavi ile ilgili bir di er çal flmada, Özkurt ve ark.(2006) ribavirin tedavisinin iyileflme sürecini k saltt - n fakat kan ve kan ürünleri gereksinimini, toplam hastanede kal fl süresini ve ölüm oran n etkilemedi ini bildirmifltir. Ayn zamanda trombosit say s n n a r tablolarda çok düflük oldu u belirtilmifltir. Fatal sonuçlanan KKKA olgular nda IL6 ve TNF miktarlar n n anlaml olarak yüksek oldu u, bu düzeylerin DIC skorlar ile de ba lant l oldu u ve bu sitokinlerin mortalitede önemli rolü oldu u saptanm flt r (Ergonül ve ark., 2006). Endemik bölgede 75 sa l k çal flan nda yap lan bir çal flmada risk grubunda bulunmayan bir tanesi KKKA IgG yönünden pozitif bulunmufl, çal flmadaki sa l k çal flanlar aras nda uluslararas korunma kriterlerine uyumun yüksek oldu u bildirilmifltir (Ergönül ve ark., 2007). Yine endemik bölgede veteriner hekimlerde kene sokmas ve KKKA olgular araflt r lm fl, % 35 oran nda kene sokma hikayesi ve %3 oran nda KKKA IgG pozitifli i saptanm flt r (Ergönül ve ark., 2006). Gözalan ve ark.(2007) Karadeniz bölgesinde, klinik kriterlere göre flüpheli olan 108 hastada ELISA ve RT-PCR yöntemleri ile tarama yapm fl, bu hastalar n %80.6 s n n akut dönemde, %8.3 ününde KKKA geçirmifl kifliler oldu unu bildirmifllerdir. Hastane bulafl olmamakla birlikte 2 hastada aile içi bulafl saptanm flt r. En büyük risk faktörünün yine kene sokmas (%74.2) oldu u belirtilmifltir. Tafldelen ve ark (2007), KKKA hastalar nda hemofagositik sendromu bildirmifl ve patogenezle iliflkisini tart flm flt r. Midilli ve ark (2007) endemik bölge d fl nda tan koyulan olgular n endemik bölge ile ba lant s n ve farkl bölgelerden saptanan virüs izolatlar n n moleküler filogeneti ini araflt rm flt r. Epideminin tan mlanmas n takiben Sa l k Bakanl taraf ndan Zoonotik Hastal klar (KKKA) dan flma kurulu oluflturulmufl, klinik tan mlama, vaka tan mlar ve vakalara yaklafl m önerileri ile tedavi standardizasyonu çal flmalar yap lm fl, vaka yönetimi ve izolasyon önlemlerine iliflkin düzenlemeler yap lm fl ve sürveyans sistemi kurulmufltur. Ayr ca yine Sa l k Bakanl taraf ndan halk n bilinçlendirilmesi için afifl, broflür ve filmler haz rlanm fl, sa l k çal flanlar na yönelik hizmet içi e itim toplant lar düzenlenmifl, e itim kitap ve filmi haz rlanm fl ve bir elektronik a oluflturulmufltur ( Benzer çal flmalar, hem ilgili meslek gruplar aras nda hem de sahada Tar m ve Köy flleri Bakanl nca da yap lmaktad r (Uzun, 2006) Hayvanlarda yap lan ilk seroprevalens çal flmas nda endemik bölgedeki merkezlerden toplanan s r serumlar n n %79,03 ü, koyun serumlar n n %14.29 u KKKA antikorlar aç s ndan pozitif bulunmufltur(vatansever ve ark., 2005). Ülkenin farkl bölgelerinde hayvanlardaki seroprevalens belirleme çal flmalar sürmektedir.

4 KL N K GEL fi M 131 Ülkemizde bu güne kadar gerek hasta gerekse kenelerden elde edilerek nukleotid dizileri saptanan KKKA virüs izolatlar na ait S ve L genom segmentleri Genbank a yüklenmifltir. Bu izolatlardan 1 i hariç di erleri Balkan-Rusya grubunda (Europe II) bulunmakta, birbirleri ve Kosovo- Hoti isolat ile yak nl k göstermektedir y l nda Midilli ve ark. Trakya bölgesinde bir hastada farkl bir grupta (Greece-Europe I) bulunan bir izolat saptam flt r (Genbank ulafl m no:eu057975). Bu durumda ülkemizde en az 2 farkl gruptan virus izolatlar n n dolafl mda oldu u kan tlanm flt r. KAYNAKLAR 1. Anonim: Garg l,a., Midilli,K., Ergin,S., Y lmaz,g., Altafl,K Türkiye kenelerinde K r m-kongo Kanamal Hummas ve Tick-borne Ensefalit etkenlerinin nested RT-PCR yöntemiyle aranmas, etkenlerin moleküler genotiplendirilmesi ve infeksiyon odaklar - n n belirlenmesi. Tübitak Proje Raporu (SBAG- 2882). 2. Anonim-Vatansever,Z, Deniz,A., Ertürk,A K - r m Kongo Kanamal Atefli virusunun hayvanlardaki yayg nl n n araflt r lmas ve bölgenin kene faunas - n n belirlenmesi çal flma raporu. Koruma ve Kontrol Genel Genel Müdürlü ü, Tar m ve Köyiflleri Bakanl Baker, A. S Mites and Ticks of Domestic Animals. An Identification Guide and Information Source. London: The Stationery Office, 240pp 4. Bakir M, Ugurlu M, Dokuzoguz B, Bodur H, Tasyaran MA, Vahaboglu H; Turkish CCHF Study Group Crimean-Congo haemorrhagic fever outbreak in Middle Anatolia: a multicentre study of clinical features and outcome measures. J Med Microbiol., 54(4): Balashov, Y. S Bloodsucking Insects and Ticks and Mites, Vectors of Transmissible Infections of Humans and Domestic Animals. Entomological Review 58: Barker, S. C., and A. Murrell Systematics and evolution of ticks with a list of valid genus and species names. Parasitology 129 Suppl:S Despommier,D.D., Gwadz,R.W., Hotez,P.J., Knirsch,C.A Parasitic Diseases,4th.ed. Apple Trees Prod.,NYC. 8. Ergonul O, Celikbas A, Dokuzoguz B, Eren S, Baykam N, Esener H Characteristics of patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever in a recent outbreak in Turkey and impact of oral ribavirin therapy. Clin. Infect Dis., 39(2): Ergonul O, Tuncbilek S, Baykam N, Celikbas A, Dokuzoguz B Evaluation of serum levels of interleukin (IL)-6, IL-10, and tumor necrosis factoralpha in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever. J Infect Dis., 193(7): Ergonul O, Zeller H, Celikbas A, Dokuzoguz B The lack of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus antibodies in healthcare workers in an endemic region. Int J Infect Dis., 11(1): Ergönül O, Zeller H, Kiliç S, Kutlu S, Kutlu M, Cavusoglu S, Esen B, Dokuzo uz B Zoonotic infections among veterinarians in Turkey: Crimean-Congo hemorrhagic fever and beyond. Int J Infect Dis., 10(6): Flick,R Molecular biology of the Crimean Congo Hemorrhagic Fever Virus. In: Crimean-Congo Hemorrhagic Fever, Ed; Ergonul,O, Whitehouse,C. Springer, Netherlands.pp Gozalan A, Esen B, Fitzner J, Tapar FS, Ozkan AP, Georges-Courbot MC, Uzun R, Gumuslu F, Akin L, Zeller H Crimean-Congo haemorrhagic fever cases in Turkey. Scand J Infect Dis., 39(4): Hewson,R Molecular epidemiology, genomics and phylogeny of CCCHv. In: Crimean-Congo Hemorrhagic Fever, Ed; Ergonul,O, Whitehouse,C. Springer, Netherlands.pp Hoogstraal, H The epidemiology of tick-borne Crimean-Congo hemorrhagic fever in Asia, Europe, and Africa. J Med Entomol 15: Karti SS, Odabasi Z, Korten V, Yilmaz M, Sonmez M, Caylan R, Akdogan E, Eren N, Koksal I, Ovali E, Erickson BR, Vincent MJ, Nichol ST, Comer JA, Rollin PE, Ksiazek TG Crimean-Congo hemorrhagic fever in Turkey. Emerg Infect Dis., 10(8): Labuda, M., and P. A. Nuttall Tick-borne viruses. Parasitology 129 Suppl:S Midilli K, Gargili A, Ergonul O, Sengöz G, Ozturk R, Bakar M, Jongejan F Imported Crimean-Congo hemorrhagic fever cases in stanbul. BMC Infect Dis. Jun 6;7: Ozkurt Z, Kiki I, Erol S, Erdem F,Yilmaz N, Parlak M, Gundogdu M, Tasyaran MA Crimean-Congo hemorrhagic fever in Eastern Turkey: clinical features, risk factors and efficacy of ribavirin therapy. J Infect., 52(3): Say n, F., Dinçer, S., Karaer, Z., Dumanl, N., Çakmak, A., nci, A. et al Status of tick infestation of sheep and goats in Turkey. Parassitologia, 39, Tasdelen Fisgin N, Fisgin T, Tanyel E, Doganci L, Tulek N, Guler N, Duru F Crimean-Congo hemorrhagic fever: Five patients with hemophagocytic syndrome. Am J Hematol. Jun 27.

5 132 KIRIM KONGO KANAMALI ATEfi ; ETKEN, VEKTÖRLER VE TÜRK YE DEK DURUM 22. Tonbak, S., M. Aktas, K. Altay, A. K. Azkur, A. Kalkan, Y. Bolat, N. Dumanli, and A. Ozdarendeli Crimean-Congo hemorrhagic fever virus: genetic analysis and tick survey in Turkey. J Clin Microbiol 44: Uzun,R Special ICTTD-3 Workshop: Ticks, Crimean-Congo Haemorrhagic Fever, and climate change July, Istanbul, Turkey. 24. Whitehouse, C. A., H. Hottel, Z. Vatansever, A. Deniz, O. Ergonul, J. Paragas, A. Garrison, J. P. Kondig, and L. P. Wasieloski Molecular detection of Crimean Congo hemorrhagic fever virus in ticks from Turkey. In: American Society of Tropical Medicine and Hygiene 55th Annual Meeting, Atlanta, GA, USA. 25. Whitehouse, C.A Crimean-Congo hemorrhagic fever: Review. Antiviral Res. 64: