Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom

Transkript

1 Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom Dr. Barış Malbora Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi, İzmir

2 ALPS Tanım FAS ilişkili apopitozda defekt nedeniyle gelişen bir immün sistem bozukluğu İnsidans/prevalans? > 300 aile > 500 hasta Irk/etnik köken farkı yok E/K: Rao, Blood, 2011 Neven, Blood, 2011 Price, Blood, 2014

3 FAS CD95/APO 1 TNFR süper ailesinin üyesi (TNFRSM6) Aktive B ve T hücrelerinde, hepatositlerde Membran bağlayıcı bir molekül Lenfosit homeostazı Otoimmünitenin sağlanması Oehm, J Biol Chem, 1992 Cohen, Annul Rev Immunol, 1991 Siegel, Science, 2000

4 ALPS FASLG ALPS FAS ALPS sfas ALPS CASP10 N RAS ALPS U

5 Canale ve Smith LAP/SM + Otoimmün sitopeni (n=5) Lenfosit apopitoz defekti Sneller ALPS fare modeli (DNT hücre artışı) FASL Tanı kriterleri sfas Watanabe Fukunaga lpr farelerde hücre yüzeyinde Fas eksikliği, homozigot FAS, FASLG mut. Benkerrou İlk KİT CASP10 Oliveira Revize Tanı Kriterleri

6 Genetik Mutasyonlar %60 Price, Blood, 2014

7 Genetik Genetik defekt 2/3 ünde ALPS sınıflama Eski sınıflama Kromozom Patoloji Görülme sıklığı (%) ALPS FAS (O.D.) 0 Ia 10q23.31 FAS germline mut ALPS sfas Im FAS somatik mut ALPS CASP10 IIa 2q33.1 CASPASE ALPS FASLG Ib 1q24.3 FAS ligand <1 ALPS U III Rao, Blood, 2011

8 Genotip fenotip ilişkisi Fas ilişkili apopitoz daha az bozuk Klinik fenotip = Lenfomalar Bleesing, Blood, 2001

9 Penetrans Tanım Özelliğin fenotipte görülme oranı Hücresel feno p Klinik feno p penetransı (Defektif FAS ilişkili apopitozis) Hücresel fenotip penetransı %100 Heterozigot germline ALPS mutasyonu olan her bireyin in vitro apopitozu defektif Klinik fenotip penetransı daha Heterozigot akrabaların büyük çoğunluğu ALPS klinik bulgularına sahip değil

10 Penetrans Klinik penetransı belirleyen faktörler?? Mutasyonun tipi ve lokasyonu Mutasyon tipi Penetrans (%) Missense ICD 90 Trunkasyon ICD 70 ECD 30 Mutasyon tipi Penetrans (%) İndeks vaka ICD DD ICD ECD Akrabalar Jackson, Am J Hum Genet, 1999 Rieux Laucat, Blood, 1999 Neven, Blood, 2011

11 Klinik Bulgular Başlangıç yaşı (median) yıl Hastalık sıklıkla LP ile başlar İU 36. hf PN 3. hf Gebelik 50 yaş Geç başlangıçlı olgularda başlangıç Otoimmün hastalık Hansford, Haematologica, 2013 Desai, J Postgrad Med, 2011 Neven, Blood, 2011

12 Klinik bulgular ALPS FAS = ALPS sfas Klinik benzer ALPS sfas daha ileri yaşta SM daha Neoplastik hastalıklar görülmez Dowdell, Blood, 2010

13 Klinik özellikler Özellik % LAP 96 SM 95 HM 72 Splenektomi 49 OİHA 29 İTP 23 OİN 19 Karaciğer disfonksiyonu 5 İnfiltratif akciğer lezyonları 4 Glomerülonefrit 1 Göz lezyonları (üveit, iridosiklit) 0.7 Guillain Barre sendromu <1 Sneller, Curr Opin Rheumotol, 2003

14 Kronik non malign lenfoproliferasyon Lenfoid dokuda apopitoz ile elimine olamayan lenfosit populasyonunun genişlemesi LP sıklıkla yaşamın ilk yıllarında LAP SM (±hipersplenizm) HM ( ) LAP, 2. dekadda SM gerilemez LAP gerilese bile periferal kanda lenfosit subgrupları gerilemiyor LP un büyümesi ve küçülmesinin nedeni?? Araya giren enfeksiyonlar Enfeksiyon?? altta yatan hastalığın etkisi?? Sneller, Blood, 1997 Bleesing, Blood, 2001

15 Otoimmünite ALPS de sık E>K Tanı esnasında veya LP un aşırı olduğu dönemde görülmeyebilir Lenfoproliferasyon 2 3 yıl Otoimmünite Sekonder patojenik faktörlerin yaşla birlikte edinilmesi Erken çocukluk çağında enfeksiyöz ajanlara sık maruziyet Bir çok olguda otoimmün hastalık ortaya çıkmadan otoantikorlar tespit edilebilir Neven, Blood, 2011 Price, Blood, 2014

16 Otoimmünite Sitopeni kombinasyonları eş zamanlı veya ardışık En sık görülen kombinasyon OİHA ve ITP Kombine sitopeniler Evans sendromu Fransız Otoimmün sitopeniler %52 Diğer otoimmün hastalıklar %61 <30 yaş, toplam otoimmün hastalık gelişme riski %72 NIH Hastaların %62 si en az bir otoimmün sitopeni atağı Madkaikar, Eur J Haematol, 2011 Teachey, Blood, 2005

17 Lenfoma HL (x51) ve NHL (x14) riski FAS ın rolü (tümör süpresör gen) Sıklıkla B hücre kökenli Nadiren T hücre EBV ile ilişkili değil Biyopsilerde EBV gösterilememiş Straus, Blood, 2001

18 Lenfoma Her yaşta Median tanı yaşı: 18 <30 yaş, kümülatif lenfoma gelişme riski %15 * E/K = 3.5 Hastaların çoğu Fas ın dead domaininde mutasyon Price, Blood, 2014

19 Lenfoma Benign LAP ve SM sıklıkla eş zamanlı görülür Lenf nodunun iyi kötü ayırdı güç B semptomları önemli ipucu PET lenfoid dokunun iyi veya kötü karekterde olduğunu göstermede faydalı Malign dokuda metabolik aktivite Non malign LAP Lenfoma Soğuk Sıcak Rao, Am J Hematol, 2006

20 Laboratuvar Çoğu hasta lenfositoz ile birlikte Th2 sitokin profili İL 10, İL 18, vitamin B12 ve sfas ligand Anemi Hipersplenizm, OİHA ve demir eksikliği kombinasyonu Trombositopeni Hipersplenizm veya ITP Nötropeni Splenomegali Bazı olgularda granülositoz Caminha, J Allergy Clin Immunol 2010 Oliveira, Blood, 2010

21 Laboratuvar Bir çok hastada eozinofili Mekanizma? Ortalama %7 (3 32) Hastaların periferik kanında lökositleri de Eozinofili olanlarda mortalite Kim, Am J Hematol, 2007

22 Akım sitometri Periferik kan ve doku örneklerinde α/β double negative T (DNT) h. Terminal farklılaşmış in vivo aktif T hücreler Normalde lenfosit havuzunun < %2 Diğer immün (lenfoproliferatif) bozukluklarda SLE Mikst konnektif doku hastalığı Juvenil idiyopatik artrit Lenfopenik durumlarda DNT hücre artışında yalancı negatiflik Tarbox, J Clin Immunol, 2014 Teachey, Br J Haematol, 2009

23 Diğer laboratuvar bulgular Plazma B12 vit. İL 10 İL 18 FAS ligand (ALPS biyobelirteçleri) B12 vitamini ALPS ye özgü değil Dissemine neoplaziler Miyeloproliferatif hastalıklar Hipereozinofilik sendrom Renal yetmezlik Karaciğer bozuklukları B12 Haptocorrin Werba, Ped Blood Cancer, 2007 Ermens, Clin Biochem, 2003 Carmel, Clin Lab Hematol, 2001 Caminha, J Allergy Clin Immunol, 2010 Bowen, Clin Biochem, 2012

24 Biyobelirteçlerin kombinasyonu Fas mutasyonu varlığının güçlü bir göstergesi Bu belirteçler somatik Fas mutasyonu olan hastaların tanımlanmasında da duyarlı > %95 FAS mutasyonu (+) < %10 FAS mutasyonu (+) DNT h. >%4 DNT h. <%2 B12 >1500 ng/l B12 < 1000 ng/ml İL 10 >40 pg/ml İL 10 < 20 pg/ml İL 18 >500 ng/ml İL 18 < 500 ng/ml sfasl >300 pg/ml Caminha, J Allergy Clin Immunol, 2010 Oliveira, Curr Opin Pediatr, 2013 Bowen, Clin Biochem, 2012

25 Diğer laboratuvar bulgular İgG, İgA ve İgE İgM N / D./ ind. Coombs Anti platelet Anti nötrofil Anti fosfolipid ANA RF Otoantikorlar sıklıkla İgG subtipinde ve yüksek afinitede Düşük afinitede olanlar İgM tipinde HDL Neden İL 10 düzeyinde Moraitis, J Clin Lipidol, 2015

26 Patoloji Lenf nodu biyopsisi ALPS tanısını koymada Malignitenin dışlanmasında yararlı A. Lenfositlerle genişlemiş parakorteks B. Germinal merkezin progresif transformasyonu C. Parakortekste lenfosit, plazma hücreleri ve immünoblast infiltrasyonu A. Dalakta beyaz pulpanın folliküler hiperplazisi B. Dalakta kırmızı pulpanın lenfosit, plazma hücreleri ve immünoblastlarla infiltrasyonu Lim, Am J Pathol, 1998

27 Tanı kriterleri Kesin tanı İki gerekli + bir primer aksesuvar Olası tanı İki gerekli kriter + bir sekonder aksesuvar Oliveira, Blood, 2010

28 1. Kronik, non malign, non enfektif LAP ve/veya SM 2. DNT hücre 3. Biyobelirteçlerde anormallik (Vit. B12, İL 10, İL 18, FAS ligand) HAYIR Farklı tanıları düşün İmmsüpr. alıyor mu? EVET Ayrıştırılmamış hücrelerde FAS mutasyonu? HAYIR Ayrıştırılmış DNT hücrelerde FAS mutasyonu? HAYIR Ayrıştırılmamış hücrelerde CASP10 mutasyonu? HAYIR Ayrıştırılmamış hücrelerde FASLG mutasyonu? HAYIR Defektif FAS ilişkili apopitoz? HAYIR EVET EVET EVET EVET EVET ALPS FAS ALPS sfas ALPS CASP10 ALPS FASLG ALPS U Farklı tanıları düşün İmmsüpr. alıyor mu? Somatik CASP10 FASLG mut.?

29 Tedavinin testler üzerine etkisi Prednizon DNT hücre kompartmanını ve biyomarkerları değiştirmez Sirolimus ve MMF Labotratuvar değerleri büyük oranda normalleştirir Fas ilişkili apopitoz ölçümlerini etkiler Klinik, immünsüpresifi kesmeye izin veriyor mu? EVET HAYIR Tanısal testler ertelenmeli FAS sekans analizi

30 Fas ilişkili apopitoz Sadece mutasyon analizinin ( ) olduğu durumlarda yapılmalı Kompleks ve zor bir yöntem Her merkezde yapılamıyor Kültür işlemi Birkaç hafta Yeni bir apopitoz ölçüm yöntemi Bir iki günde sonuç alınabiliyor Güvenilirliği doğrulanırsa; Tanısal değerlendirmede genetik testlerden önce yapılabilir Lo, J Clin Immunol, 2013

31 Prenatal tanı Riskli gebeliklerde Amniyosentez hf Koryonik villus hf Prenatal test öncesi etkilenmiş aile bireylerinin alelleri mutlaka tanımlanmalı

32 Ayırıcı tanı LAP/SM Sitopeni Lenfom a DNT İgler Apopit. Enfeksiyon Diğer ALPS G DALD Evans + CVID Enf. yatkınlık, Aşı yanıtsızlığı HiperIgM + + AGE M Otit, sinüzit Solid tm X-LP + + Disgamaglob. WAS + + Otit, sinüzit Solid tm CHAI CASP Rek. Sinopulm ve cilt HSV enf. FADD - İnv. Pnömok. Enf. R-ALD +(SM belirgin) + - (bazen ) N* Rek. hafif ASYE, ÜSYE Otoab+, PNL ve Monos PKCδ + Erken yaş rck. otit sinüzit LRBA mut. + İL12RB1 + Mikobakteri enf

33 Tedavi Temel prensipler Tedaviye başlamadan önce LP ve otoimmünitenin varlığı/boyutu tanımlanmalı İmmünsüpresif alması gereken hastalarda immün sistemin durumu araştırılmalı DNT hücre sayısı ve biyomarkerlar Hastalığın aktivitesi Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde de kullanılır Tedaviye başlanmazsa düzenli takip

34 Lenfoproliferasyon Uzun süreli tedavide mümkün olan en düşük doz başlanılmalı İmmünsüpresifler kesilince LAP, SM ve/veya HM geri döner LP da immünsüpresif kullanma endikasyonları LP un ciddi komplikasyonlarında Havayolu obstrüksiyonu SM ile birlikte ciddi hipersplenizm Eşlik eden otoimmün bulgularda Teachey, Br J Haematol, 2010 Teachey, Br J Haematol, 2009

35 Kronik Refrakter Sitopenide Başlangıç Tedavisi Oral prednizon (1 2 mg/kg/gün; 1 hf), sonra 8 12 hf boyunca azalt ± IVIG Yanıt yok İV m. prednizolon (5 10 mg/kg/gün) x 3 gün± IVIG Ardından oral prednizon (1 2 mg/kg/gün; 1 hf), sonra 8 12 hf boyunca azalt Steroid azaltılırken sitopeni gelişirse (Hb<8, ANC<500,PLT<50.000) Oral prednizonu başlangıç dozuna çıkar (1 2 mg/kg/gün; 1 hf), sonra 8 12 hf boyunca azalt VE Oral MMF ekle (1200 mg/m 2 /gün; 2 doz) Uzun süre MMF vermeyi planla MMF e yanıt yok Sirolimus veya diğer KT ve immünsüpr* düşün Steroid azaltılırken sitopeni gelişirse (Hb<8, ANC<500,PLT<50.000) Oral prednizonu başlangıç dozuna çıkar (1 2 mg/kg/gün; 1 hf), sonra 8 12 hf boyunca azalt VE Oral MMF ekle (1200 mg/m 2 /gün; 2 doz) Uzun süre MMF vermeyi planla MMF yanıt sırasında sitopeni gelişirse Kısa süreli pulse steroid düşün Oral prednizon 1 2 mg/kg/gün; sitopeninin şiddetine göre 5 mg/kg/gün e kadar çık MMF e devam et MMF e yanıt devam etmiyorsa Sirolimus veya diğer KT ve immünsüpr* düşün Yanıt yok Rituksimab düşün Yanıt yok Splenektomi açısından değerlendir Eğer hipersplenizm sitopeninin major nedeni ise

36 Splenektomi Önerilmez... Terapötik fayda Postsplenektomi sepsis Postsplenektomi relaps Fransa %50 NIH 4. yılda % yılda >%70 Trombositopeni en sık relaps yapan sitopeni Price, Blood, 2014

37 Diğer tedavi seçenekleri Pentostatin Dirençli sitopenisi olan hastaların tedavisinde Ardından KİT yapmış Plazmaferez + bortezomib kombinasyonunu Ciddi inatçı sitopeniler veya diğer potansiyel hayatı tehtid eden otoimmün olaylar Anti İL 17 antikoru Fas ilişkili hücre ölümünü in vitro inhibe ediyor İL 17 nötralizasyonu ALPS li lenfosit apopitozunu düzeltiyor ALPS li fare modellerinde anti İL 17A antikorları Otoimmün bulguları Lenfoproliferatif fenotipi düzeltiyor Farelerin yaşam sürelerini uzatıyor Bajwa, Pediatr Blood Cancer, 2011 Khandelwal, Biol BMT, 2014 Boggio, Blood, 2013

38 Küratif tedavi Tek küratif tedavi HKHT Hastaların çoğunda gerekmez Azaltılmış yoğunluklu hazırlama rejimleri miyeloablatif rejimlere göre morbidite ve mortalitesi Benkerrou, Eur J Immunol, 1997 Sleight, BMT, 1998 Naumann Barthsch, Pediatrics, 2010 Dimopoulou, BMT, 2007

39 Transplantasyon endikasyonları Lenfoma gelişen hastalar Tedaviden sonra relaps gelişme riski fazla Ağır ve inatçı otoimmün sitopeniler Ciddi immünyetmezlik gelişen hastalar Ağır hastalık fenotipi Homozigot ve ikili heterozigot FAS defektleri Kompleks genotipe sahip hastalar İlave genetik defektler tedaviyi komplikeleştirir Proflaksi ve aşılamaya rağmen splenektomi sonrası tekrarlayıcı enfeksiyonu olan hastalar Neven, Blood, 2014

40 Prognoz Çoğunlukla iyi İmmünsüpresif tedavi ile LAP ve otoimmün bozukluklar geriler veya düşük miktarda immünsüpresif ile kontrol altına alınır ECD FAS mutasyonları Daha hafif hastalık Daha az lenfoma gelişme riski Özellikle bu mutasyonlar haployetmezlik (dominant negatif etkileşimden ziyade) nedeniyle gelişmişse Homozigot veya ikili heterozigot FAS mutasyonu kötü prognoz Sıklıkla allojeneik KİT na gereksinim gösterir Magerus Chatinet, J Clin Invest, 2011

41 Teşekkür ederim