REM Uyku Davranış Bozukluğu ve İdyopatik Parkinson Hastalığı

Transkript

1 62 Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 9, No Derleme REM Uyku Davranış Bozukluğu ve İdyopatik Parkinson Hastalığı REM Sleep Behavior Disorder and Idiopathic Parkinson s Disease Hasan MERAL, Feriha ÖZER, Oya ÖZTÜRK Parkinson Hast. Hareket Boz. Der., 2006;9(1): ÖZET REM davranış bozukluğu (RDB) tanım olarak, REM döneminde normal kas atonisinin kaybı ile nitelenen, rüyalara eşlik eden kompleks motor aktiviteyi içerir. RDB, idiyopatik olabileceği gibi nörodejeneratif hastalıklara da eşlik edebilmektedir. Son zamanlarda RDB nin, özellikle REM uykusunu düzenleyen beyin sapı yapılarını etkileyen İdiyopatik Parkinson hastalığı (İPH), Lewy cisimcikli demans (LCD), multi sistem atrofi (MSA) gibi sinükleinopatilerle olan yakın birlikteliği ortaya konulmuştur. İPH da RDB sıklığı (atonisiz REM uykusu hariç) %15-47 arasında değişmektedir. İPH patogenezi ile RDB patofizyolojisi özellikle beyin sapı tutulumunda yakın benzerlikler göstermektedir. İPH semptomları başlamadan önce de RDB görülebilmektedir. Yapılan prospektif bir çalışmada idiyopatik RDB tanısı alan hastaların %38 inde ortalama 4 yıl sonra parkinsonizm geliştiği saptanmıştır. RDB, kognitif bozulmanın ortaya çıkmasına ya da belirginleşmesine neden olabilmektedir. Bunun RDB nin İPH, DLB, MSA gibi nörodejeneratif hastalıklara öncelik etmesine bağlı olabileceği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: REM davranış bozukluğu, idiyopatik Parkinson hastalığı SUMMARY REM sleep behavior disorder (RBD) is characterized by loss of the normal muscle atonia during REM period of sleep and involves complex motor activity associated with dream mentation. RBD may be idiopathic or may accompany neurodegenerative disorders. Recently, RBD has been documented to co-occur particularly with synucleinopathies affecting brainstem structures such as idiopathic Parkinson s disease (IPD), multiple-system atrophy (MSA), and dementia with Lewy bodies (DLB). Frequency of RBD in IPD (except REM sleep without atonia) except from 15 to 47%. Pathogenesis of IPD and RBD resembles to each other especially in involving brainstem structures. RBD may also occur before the onset of IPD symptoms. A prospective study showed that 38% of the patients with idiopathic RBD eventually developed parkinsonism after four years. RBD may precede the occurence or worsening of cognitive impairment. It was also suggested that RBD preceded neurodegenerative disorders such as IPD, DLB and MSA. Key Words: REM behavior disorder, idiopathic Parkinson's disease Hasan MERAL, Feriha ÖZER, Oya ÖZTÜRK. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği. Yazışma Adresi (Correspondence Address): Feriha Özer. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği. Tel: Faks: E-posta: ffozer@yahoo.com.

2 REM Uyku Davranış Bozukluğu ve İdyopatik Parkinson Hastalığı 63 REM (Rapid eye movement) uykusu davranış bozukluğu (RDB), ilk kez Schenck ve ark. tarafından ayrı bir klinik antite olarak tanımlanmıştır (1). RDB tanım olarak, REM döneminde normal kas atonisinin kaybı ile nitelenen, rüyalara eşlik eden kompleks motor aktiviteyi içerir (Tablo I, II) (2-4). Tablo I : RDB Klinik Tanı Kriterleri (3) Rüya durumu ile ilişkili ekstremite veya vücut hareketi Potansiyel uyku davranışları Eyleme dönüştürülen rüyalar Uykuyu sabote eden uyku davranışları Tablo II: RDB nin Polisomnografik Tanısı (3) REM uykusu sırasında tonik kas aktivitesi Fazik çene aktivitesinde artış REM uykusu sırasındaki davranışlar (Basit/kompleks) REM uykusunun ortaya çıktığı aktif süreçlerin beyin sapı tarafından kontrol edildiği kabul edilmekle beraber, RDB nin altında yatan mekanizmalar henüz tümüyle bilinmemektedir (5-7). Kedilerde yapılan çalışmalarda normal REM uykusunda görevli iki sistem tanımlanmıştır. Birisi yaygın kas atonisi, diğeri ise lokomotor aktivitenin baskılanmasıdır. Yaygın kas atonisi bulbusta bulunan nukleus retikülaris magnosellularisdeki (NRMC) aktif inhibisyon ile olur. Bu inhibisyon spinal motor nöronlarda sinaps yapan ventrolateral retikülospinal yol aracılığı ile olur. NRMC nöronları lateral tegmentoretiküler yol aracılığı ile ponsta bulunan peri-lokus seruleus (peri-lc) alanından eksitatör uyarı alır. Peri-LC alanındaki nöronların ponsta bulunan kolinerjik pedinkülopontin nukleus (PPN) ve laterodorsal tegmental nukleusu (LDTN) inhibe ettiği düşünülmektedir. PPN substansiya nigra, hipotalamus, talamus, bazal ön beyin ve frontal korteksle ilişki içindedir. Lokomosyon ise henüz yeterince tanımlanmamış olmakla birlikte pontin jeneratörleri içerir ve hızlı bir biçimde spinal motor nöronları etkiler (8). RDB'nin patofizyolojisinde beyin sapı alanlarından özellikle peri-lc, PPN ve LDTN'nin rol oynayabileceği düşünülmüştür. Kedi modelinde peri-lc alanındaki lezyonlar atonisiz REM uykusuna sebep olur fakat davranışın basit ya da kompleks oluşunu lezyonun tarafı ve genişliği belirler (6). RDB'nin oluşumunda PPN lezyonlarının yeterli olup olmadığı tartışma konusudur. Yakın zamanlarda ventral mezopontin bileşkedeki (VMPB) lezyonların fazik REM uyku hareketlerini arttırdığı bulunmuştur, bu da söz konusu yapının RDB patogenezinde rol aldığını düşündürmektedir (9-12). RDB idiyopatik olabileceği gibi nörodejeneratif hastalıklara da eşlik edebilmektedir. Son zamanlarda RDB nin, özellikle REM uykusunu düzenleyen beyin sapı yapılarını etkileyen idiyopatik Parkinson hastalığı (İPH), Lewy cisimcikli demans (LCD), multi sistem atrofi (MSA) gibi sinükleinopatilerle olan yakın birlikteliği ortaya konulmuştur (13,14). Schenck ve ark., prospektif bir çalışmada RDB li hastaların %38 inde İPH geliştiğini bildirmişlerdir (15). Yine Schenck ve ark. yaptıkları bir kohort çalışmasında başlangıçta idiyopatik RDB tanısı ile takip ettikleri hastaların %65'inde parkinsonizm ve/veya demans geliştiğini gözlemlemişlerdir (16). Son zamanlarda RDB nin İPH nın başlangıç görünümü olduğuna ilişkin düşünceler ortaya çıkmıştır (17). İPH lı hastalar sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında yüksek oranda atonisiz REM uykusu yaşarlar (18). Pedinkülopontin nukleus işlevi İPH larda normal kontrol ve Alzheimer hastaları ile karşılaştırıldığında %40 oranında azalmıştır (19). Bazı araştırıcılar ise supratentoriyel yapılarda fonksiyon kaybına işaret eden bulgular bulmuşlardır (17,20). Sonuç olarak RDB, İPH larda yüksek oranda görülebilmekte,

3 64 mevcut klinik durumu ağırlaştırmakta, hastalık öncesinde veya sonrasında ortaya çıkabilmektedir (15-20). Gagnon ve ark. İPH da kesitsel olarak atonisiz REM uykusu ve RDB insidansını %58 olarak bildirmişler ve bu olguların %42 sinde RDB nin davranışsal belirtilerini gözlememişlerdir (21). Silber ve ark. ise İPH semptomları başlamadan önce hastaların %27 sinde RDB gözlerken levodopa kullanan hastalarda bu oranın %45 olduğunu saptamışlardır (22). Schenck ve ark. yaptıkları prospektif bir gözlemde idiyopatik RDB tanısı alan hastaların %38 inde ortalama 4 yıl sonra parkinsonizm geliştiğini saptamışlardır (15). Genel anlamda literatürler gözden geçirildiğinde İPH da RDB sıklığı (atonisiz REM uykusu hariç) %15-47 arasında değişmektedir (15,21,22). Braak ın evrelemesine göre İPH da presemptomatik evre 1-2 deki inklüzyon cisimcik patolojisi medulla oblongata, pontin tegmentum ve olfaktor bulbus, anterior olfaktor nükleusa sınırlanmıştır. Evre 3-4 te, substansiya nigra ve diğer ön ve orta beyindeki çekirdeklerinde gri madde alanlarında başlangıçta hafif, daha sonra ciddi patolojik değişiklikler odak haline gelir. Evre 3-4 sırasında, İPH nın klinik olarak belirgin evresi başlar (23). Nukleus retikularis magnosellularis ve seruleus-subseruleus kompleksindeki işlev bozukluğunun RBD ye götürecegi temeline dayanarak, Braak ın evreleri dikkate alındığında, İPH nın hemen tümünde presemptomatik (evre 1-2) ya da erken evrede RBD görülmesi beklenebilir. Biz, bir çalışmamızda, RDB li ve atonisiz REM olan İPH hastalarımızda ¹H-MRS ile ponsta belirgin metabolik değişiklik saptayamamıştık ve bu bulgunun kullandığımız MR tekniğinin yeterince duyarlı olmaması ile ilişkili olabileceği şeklinde yorumlamıştık (24). RDB, esas olarak yaşlı erkeklerin hastalığıdır (21). Schenck ve ark. RDB nin %97 oranında erkeklerde görüldüğünü söylerken, diğer bazı araştırıcılar ise bu oranın %87-90 olduğunu belirtmişlerdir Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 9, No (8,14,25). Yine Arnulf ve ark. yaptıkları bir çalışmada İPH'lı hastalarda halüsinasyonlar ve uyku bozuklukları arasında ilişki bulmuşlardır (26). Patofizyolojik çalışmalar göstermiştir ki RDB de İPH gibi bir sinükleinopatidir ve idiyopatik Parkinson hastalığının patogenezi ile RDB patofizyolojisi özellikle beyin sapı tutulumunda ortak ve birbirine yakın benzerlikler göstermektedir (27,28). RDB, klinik olarak, diğer REM dışı parasomnilerden (somnambulism, gece terörü), nokturnal panik ataklar, nokturnal nöbetler, obstrüktif uyku apne sendromu gibi tablolardan ayrılmalıdır. RDB çok tipik bir klinik antite olmakla birlikte bazen karmaşık klinik tablolar için polisomnografi (PSG) ve multipl uyku latansı testi (MSLT) gibi laboratuar teknikleri kullanılarak ayrıcı tanı yapılması gerekebilir. RDB'nin medikal tedavisinde 0,25-0,5 mg/gün dozundaki klonazepamın akşam saatlerinde verilmesi genellikle yeterli olmaktadır. Yine son yıllarda melatonin, pramipeksol, donapezil, levodopa, triazolam, klozapin ve ketiapin gibi ilaçlar RDB tedavisinde denenmiş ve klonazepam kadar olmasa da belli oranda klinik yanıtlar alınmıştır (14, 29-33). Öğrenme, bellek oluşumu ve heyecansal düzenlemelerle uyku arasında bir ilişki olduğu bilinmektedir. Bunun en belirgin örneği uykusuz geçen bir geceden sonraki günde yaşanan gerginlik, yoğunlaşma güçlüğü ve verimsizliktir. Bunların ötesinde, yapılan deneysel araştırmalarda, yeni bilgiler öğrenildiğinde REM miktarının arttığı dikkati çekmektedir. Hayvan deneylerinde de, yeni bir davranışı öğrenen hayvanda REM deprivasyonu yapılırsa öğrenme bozulmaktadır. Bu gözlemler, öğrenme ile REM arasındaki ilişkinin varlığına işaret etmektedir. Araştırmalar, mental aktivitenin uykuda da sürdüğüne, semantik kaynağın belirleyici olduğuna, REM de mental aktivitenin, içerik, süre ve heyecansal ton yönünden delta uykusundakinden fazla olduğuna işaret etmektedir (34-36).

4 REM Uyku Davranış Bozukluğu ve İdyopatik Parkinson Hastalığı 65 REM döneminde kolinerjik sistemin kontrolünde gerçekleşen etkileşim, bir yandan bellek kayıtlarının işlenmesi ve bu sırada tüm santral sinir sisteminin aktif oluşu ile heyecansal katılımla birlikte bir bütün halinde düzenlemeye aracılık etmektedir. Böylece uykuda da bellek ve duygu alanındaki kayıtlar işlenerek bir sonraki günün hazırlıkları yapılmaktadır (37). Klinik olarak bir parasomni olan RDB, REM döneminde var olan bu işleyiş yapılarının bozulması ile ortaya çıkmaktadır (5-7) Uyku, REM ve non-rem olarak iki bölümde incelenir. Non-REM uykusu dört evreye ayrılır. Yatağa girdikten sonra kişi, alfa dalgalarının belirgin olduğu rahatlamış bir uyanıklık evresinden geçer. Sonra non REM evre 1 den evre 2 ye geçer ve giderek daha derin uykuya dalar. Çoğu genç erişkin, uykunun başlangıcından dakika sonra delta uykusuna girer. Kişinin yaşına bağlı olarak bu evre birkaç dakikadan birkaç saate dek sürer ve sonra yerini yeniden evre 2 ye bırakır. Uykunun başlangıcından yaklaşık dakika sonra gecenin ilk REM dönemi ortaya çıkar. Bu dönem, hem fizyolojik belirtiler, hem de süre açısından gecenin en yoğun REM uykusudur. İyi uyuyan kişilerde bile uyku, daha sonra anımsanamayan vücut hareketleri ve kısa uyanıklıklarla sık olarak bölünür. Genelde vücut hareketleri dakikada bir olur ve çok fazla vücut hareketinin olması gibi, çok az vücut hareketinin olması da uykunun niteliğini bozar (38-41). Günümüzde santral sinir sisteminin, uykuda farklı bir model içinde aktivite kazandığı ortaya konulmuştur. Aktivitenin tüm alanlarda kendi bütünlüğü içinde belirginleştiği, bir alanda ortaya çıkan değişmenin tüm süreci değiştirebileceği, hatta ortadan kaldırabileceği dikkati çekmektedir. Örneğin, frontal lob, belleğin geriye dönük işleyişinde, anımsamada, hayal kurmada ve REM sırasındaki rüya görmede rol oynamaktadır. Bu işlemlerde belirleyici rol alıyor gibi görünmese de frontal lob lezyonlarında, tüm bu işlevler bozulabilmektedir (37,42). REM döneminde kolinerjik sistemin kontrolünde gerçekleşen etkileşim, bir yandan bellek kayıtlarının işlenmesi ve bu sırada tüm santral sinir sisteminin aktif oluşu ile heyecansal katılımla birlikte bir bütün halinde düzenlemeye aracılık etmektedir. Böylece uykuda da bellek ve duygu alanındaki kayıtlar işlenerek bir sonraki günün hazırlıkları yapılmaktadır (16). Klinik olarak bir parasomni olan RDB, REM döneminde var olan bu işleyiş yapılarının bozulması ile ortaya çıkmaktadır (5-7). Öyleyse RDB, kognitif bozulmanın ortaya çıkmasına ya da belirginleşmesine neden olabilir. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki, öğrenme ve REM dönemi arasında netleştirilememiş olan bir ilişki mevcuttur. Araştırmalar mental aktivitenin uykuda da sürdüğünü ve hatta, REM deprivasyonu yapılan hayvanlarda öğrenmenin bozulduğunu rapor etmişlerdir (34-36). REM uyku hafızanın birleştirilmesi ve kognitif fonksiyonun stabilizasyonunda önemli rol oynuyor gibi görünmektedir (43,44). Öyleyse REM uykusunun bozulması öğrenmeyi bozabilir. Ancak yine de nöropsikolojik disfonksiyonun, uyku bozukluğunun direkt bir sonucu olduğuna dair bir kanıt yoktur. Strambi ve ark. 17 idyopatik RDB ve 17 sağlıklı kontrolü karşılaştırarak yaptıkları nöropsikolojik değerlendirmelerde RDB saptadıkları hastalarda bozulmuş viziyospasyal konstrüksiyon (görsel-uzaysal yapılandırma) ve öğrenme rapor etmişlerdir. İncelemeye aldıkları RDB hastalarında yüksek uykuda periyodik bacak hareketleri indeksi saptamışlar ve bu hastalarda uyku fragmantasyonunun da kognitif fonksiyona yol açabileceğini söylemişlerdir (45). Böyle bir klinik sonuç iki şekilde değerlendirilebilir. İlk açıklama RDB nin viziyospasyal konstrüksiyonal ilişkin yetilerin ve öğrenmenin kaybı ile nitelenen nörokognitif

5 66 bozulma oluşturmasıdır. Diğer bir açıklama ise RDB nin İPH, DLB, MSA gibi kognitif özellikleri ön planda olan nörodejeneratif hastalıkların yüksek oranda öncüsü olabilmesi nedeni ile kognitif disfonksiyona yol açmış olabilmesidir (46-48). Nitekim bir çalışmada RDB başlangıcından 9 yıl sonra yapılan bir değerlendirmede %94 hastada demans saptanmıştır (49). İPH da verbal akıcılık gibi yürütücü fonksiyonlar etkilenirken (50), DLB de Alzheimer hastalarından farklı olarak görsel yapılandırma görsel-uzaysal yetenekler gibi algısal fonksiyonlar etkilenmektedir (51-53). Bir çalışma DLB li erken demanslarla, RDB li demansların nöropsikolojik olarak ayırt edilemez olduğunu göstermiştir (54). Strambi ve ark., idiyopatik RDB lerde saptadıkları viziyospasyal disfonksiyonun bu nedenle ileride olası DLB, İPH veya MSA nın ön bulgusu olabileceğini söylemişlerdir. Nitekim hastalarında saptadıkları parasempatik-sempatik disfonksiyon ve periyodik uzuv hareketleri indeksinin yüksekliği alfa sinükleinopatiler olarak adlandırılan İPH, DLB ve MSA gibi hastalıkların ön habercisi olma olasılığını arttırmaktadır. Şu bir gerçektir ki artmış periyodik uzuv hareketleri indeksi, parasempatik-sempatik değişiklikler alfa sinükleinopatilerde sık görülmektedir (13,55-57). KAYNAKLAR 1. Schenck CH, Bundlie SR, Ettinger MG, Mahowald MW. Chronic behavioral disorders of human REM sleep: a new category of parasomnia. Sleep, 1986;9: Schenck CH, Mahowald MW. REM sleep behavior disorder. In: Chokroverty S, Hening WA, Walters AS, eds. Sleep and Movement Disorders. Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003: American Sleep Disorders Association. International classification of sleep Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 9, No disorders, revised: diagnostic and coding manual. Rochester, MN: Am Sleep Disord Assoc, 1997: Lapierre O, Montplaisir J. Polysomnographic features of REM sleep behavior disorder: development of a scoring method. Neurology, 1992;42: Jouvet M, Sastre JP, Sakai K. Toward an ethoethonology of dreaming. In Karacan I (ed): Psychophysiological Aspects of Sleep. Park Ridge, NJ Noyes 1981: Hendricks JC, Morrison AR, Mann GL. Different behaviors during paradoxical sleep without atonia depend on pontine lesion site. Brain Res, 1982; 239: Culebras A, Moore JT. Magnetic resonance findings in REM sleep behavior disorder. Neurology, 1989;39: Mahowald M, Schenck C. REM sleep behavior disorder. In: Kryger M, Roth T, Dement W, eds. Principles and Practice of Sleep Medicine. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders, 2000: Rye D. Contributions of the pedinculopontine region to normal altered REM sleep. Sleep, 1997;20: Morrison A. The pathophysiology of REM-sleep behavior disorder (letter). Sleep, 1998;21: Rye D. The pathophysiology of REM sleep behavior disorder (letter). Sleep, 1998;21: Siegel J. REM sleep behavior disorder. In:Schenck C, ed. Associated Professional Sleep Societes. Chicago, III, Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, Parisi JE. Association of REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord, 2001;16: Olson EJ, Boeve BF, Silber MH. Rapid eye movement sleep behavior disorder: demographic, clinical and laboratory findings of 93 cases. Brain, 2000;123: Schenck CH, Bundlie SR, Mahovald MH. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initally diagnosed with idiopathic rapid eye

6 REM Uyku Davranış Bozukluğu ve İdyopatik Parkinson Hastalığı 67 movement disorder. Neurology, 1996; 46: Schenck C, Bundlie S, Mahowald M. REM behavior disorder (RBD): delayed emergence of parkinsonism and/or dementia in %65 older men initially diagnosed with idiopathic RBD, and an analysis of the minumum & maximum tonic and/or phasic electromyographic abnormalities found during REM sleep. Sleep, 2003;26:A Eisensehr I, Linke R, Noachtar S, Schwarz J, Gildehaus FJ, Tatsch K. Reduced striatal dopamine transporters in idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder. Comparison with Parkinson's disease and controls. Brain, 2000;123: Comella CL, Tanner CM, Ristanovic RK. Polysomnographic sleep measures in Parkinson s disease patients withj treatment induced hallucinations. Ann Neurol, 1993;34: Hirsch E, Graybiel AM, Duyckaerts C, Javoy-Agid F. Neuronal loss in the pedunculopontine nucleus in Parkinson s disease and in Progressive Supranuclear Palsy. Proc Natl Acad Sci 1987;84: Albin RL, Koeppe RA, Chervin RD, Consens FB, Wernette K, Frey KA, Aldrich MS. Decreased striatal dopaminergic innervation in REM sleep behavior disorder. Neurology, 2000;55: Gagnon JF, Bedard MA, Fantini ML, Ptit D, Panisset M, Rompre S, Carrier J, Montplaisir J. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in Parkinson s disease. Neurology, 2002;59: Silber MH, Ahlskog JE. REM sleep behavior disorder and Parkinson s disease. Neurology, 1993;43(suppl 2):A Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, Bratzke H, Del Tedrici K. Stages in the development of Parkinson s disease-related pathology. Cell Tissue Res, 2004;318(1): Hanoglu L, Ozer F, Meral H, Dincer A. Brainstem 1 H-MR spectroscopy in patients with Parkinson s disease with REM sleep behavior disorder and IPD patients without dream enactment behavior. Clin Neurol Neurosurg, 2006;108: Schenck CH, Milner DM, Hurwitz TD, Bundlie SR, Mahowald MW. A polysomnographic and clinical report on sleep-related injury in 100 adult patients. Am J Psychiatry, 1989;146: Arnulf I, Bonnet AM, Damier P, Bejjani P, Seilhean D, Derenne JP, Agid Y. Hallucinations, REM sleep, and Parkinson s disease: a medical hypothesis. Neurology, 2000;55: Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson s disease. Neurobiol Aging, 2003;24: Boeve BF, Silber Mh, Ferman TJ. REM sleep behavior disorder in Parkinson s disease and dementia with Lewy Bodies. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2004;17: Schenck C, Mahowald M. A polysomnographic, neurologic psychiatric and clinical outcome report on 70 consecutive cases with REM sleep behavior disorder (RBD):sustained clonazepam efficacy in 89.5% of 57 treated patients. Clev Clin J Med, 1990;57(suppl): Kunz D, Bes F. Melatonin as a therapy in REM sleep behavior disorder patients:an open-labeled pilot study on the possible influence of melatonin on REM-sleep regulation. Mov Disord, 1999;14: Fantini M, Gagnon JF, Filipini D, Montplaisir J. The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder. Neurology, 2003;61: Ringman J, Simmons J. Treatment of REM sleep behavior disorder with donapezil: a report of three cases. Neurology, 2000;55: Bamford C. Carbamazepine in REM sleep behavior disorder. Sleep, 1993;16: Aydın H. Uykuda uyanan hayallerimiz. Rüya, Bilim ve Teknik 1994;27(318): Cicogna P, Natale V, Occhionero M, Bosinelli M. Slow wave and REM sleep mentation. Sleep, 2000;3:67-72.

7 Karakaş S, Aydın H, Kafadar H, Çakmak ED, Irak M, Erzengin OU, Bekci B. Auditory information processing during sleep stages 1-4 and REM, Proceedings of the Brain-Machine 2000 Workshop, (Halıcı U, Leblebicioğlu K, Atalay V, Nalçacı E, eds.) Ankara 2000: Woolf NJ. Global and serial neurons form a hierarchically arranged interface proposed to underlie memory and cognition. Neurosci, 1996;74: Gözükırmızı E. Uyku ve nörofizyolojisi. Uyku bozuklukları. Ege Psikiyatri sürekli yayınları. Ed. Çelikkol A. Ege Üniversitesi Basımevi. İzmir 1996;1: Guyton E. Retiküler aktive edici sistem ve uyanıklıktaki rolü-uyku. In. Textbook of medical physiology. 7 th ed. W.B Saunders Company-Merk Yayıncılık. İstanbul 1986;2: Fisch BJ. Neurological aspects of sleep. (In:Aminoff MJ. Ed.) Neurology and General Medicine: The Neurological Aspects of Medical Disorders. 2 th ed. Churchill Livingstone. New York Niedermeyer E. Sleep in EEG. (In: Electroencephalography. Basic Principles, Clinical Applications and Related Fields. 3 rd ed. Niedermeyer E, Lopes Da Silva F. Eds.) Williams and Wilkins. A Wawerly Company, Baltimore. 1993: Aydın H, Sütçügil L. Uykuda bilişsel işlevler. Türkiye Klinikleri Psikiyatri Der. 2001;2: Challamel MJ. Functions of paradoxical sleep and ontogenesis. Neurophysiol Clin., 1992;22: Stickgold R, Hobson JA, Fosse R, Fosse M. Sleep, learning, and dreams:off-line memory reprocessing. Science, 2001;294: Strambi LF, Di Gioia MR, Castronovo V, Oldani A, Zucconi M, Cappa SF. Neuropsychological assessment in idiopathic REM sleep behavior disorder (RBD). Neurology, 2004;62: Sforza E, Krieger J, Petiau C. REM sleep behavior disorder: clinical and physiopathological findings. Sleep Med Rev, 1997;1: Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 9, No Turner R, Chervin R, Frey K, Minoshima S, Kuhl DE. Probable diffuse Lewy body disease presenting as REM sleep behavior disorder. Neurology, 1997;49: Tison F, Wenning G, Quinn N, Smith SJ. REM sleep behavior disorder as the presenting symptom of multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1995;58: Schenck CH, Mahowald MW. REM sleep behavior disorder:clinical, developmental, and neuroscience perspectives 16 years after its formal identification in sleep. Sleep, 2002;25: Jacobs DM, Marder K, Cote LJ, Sano M, Stern Y, Mayeux R. Neuropsychological characteristics of preclinical dementia in Parkinson s disease. Neurology, 1995;45: Mori E, Shimomura T, Fujimori M, Hirono N, Imamura T, Hashimoto M, Tanimukai S, Kazui H, Hanihara T. Visuoperceptual impairment in dementia with Lewy bodies. Arch Neurol, 2000;57: Shimomura T, Mori E, Yamashita H, Imamura T, Hirono N, Hashimoto M, Tanimukai S, Kazui H, Hanihara T. Cognitive loss in dementia with Lewy bodies and Alzheimer s disease. Arch Neurol, 1998;55: Walker Z, Allen RL, Shergill S, Katona CL. Neuropsychological performance in Lewy body dementia and Alzheimer s disease. Br J Psychiatry 1997;170: Ferman TJ, Boeve BF, Smith GE, Silber MH, Lucas JA, Graff-Radford NR, Dickson DW, Parisi JE, Petersen RC, Ivnik RJ. Dementia with Lewy bodies may present as dementia and REM sleep behavior disorder without parkinsonism or hallucinations. J Int Neuropsychol Soc, 2002;8: Fantini ML, Michaud M, Gosselin N, Lavigne G, Montplaisir J. Periodic leg movements in REM sleep behavior disorder and related autonomic and EEG activation. Neurology, 2002;59: Ferini-Strambi L, Oldani A, Zucconi M, Smirne S. Cardiac autonomic activity during wakefulness and sleep in REM sleep behavior disorder. Sleep, 1996;19:

8 REM Uyku Davranış Bozukluğu ve İdyopatik Parkinson Hastalığı Turner RS. Idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder is a harbinger of dementia with Lewy bodies. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2002;15: