Genetik Farklılığın İlaç Toksisitesi Üzerine Etkileri

Transkript

1 Genetik Farklılığın İlaç Toksisitesi Üzerine Etkileri Prof. Dr. Semra Şardaş Marmara Üniversitesi,Eczacılık Fakültesi,Toksikoloji Anabilim Dalı Farmakogenetik ve İlaç Güvenliliği Birimi AKIŞ Farmakogenetik/genomik Kronoloji,sorunlar Klinik sonuçlar, lar,önemi

2 Farmakogenetik Genetik faktörlere bağlı olarak ilaçlara karşı verilen cevabın bireysel farklılık göstermesi Farmakogenomik.1995 İlaçların aktivitesi üzerine etkili olabilecek bütün genom (25.ooo gen )fonksiyonunun araştırılması. Etkili, güvenli ilaçlar geliştirilmesi, Kişinin genetik yapısına uygun doz geliştirilmesi Klinikte yararlanmayı amaçlar

3 Metabolizma yolakları 78 yıl Farmakogenetik Kronolojisi

4 CYP2D6 gen polimorfizmi CYP2D6 CYP 450, klinikte kullanılan ilaçların %50 sinin farmakokinetiğini etkiliyor

5

6 2000 li yıllar NOMIC li araştırma alanları GENOMIC (SNP analysis) TRANSCRIPTOMICS (RNA analysis ) PROTEOMICS (Protein analysis) METABONOMICS (Metabolic profiling) BİLİMSEL GERÇEKLER VE İSTATİSTİKLER Advers etkilerin mortalite nedenleri arasında 4. ve 6. sıralarda yer alıyor Genel olarak dünyada hastaneye yapılan başvuruların %3-6 sı advers etkilere bağlı Sağlık bakım sistemleri üzerine büyük çaplı ekonomik yük getirdiği bildirilmektedir.

7 Scientific Facts and Statistics Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients : Lazarou J. et al. JAMA 1998;279: BİLİMSEL GERÇEKLER ADVERS İLAÇ REAKSİYONLARINDA GENETİK FAKTÖRLERİN ÖNEMLİ RÖLÜ

8 BİLİMSEL GERÇEKLER Advers İlaç Reaksiyonlarına Genetik faktörlerin katkısı %70 önlenebilir 2227 ADR 50 % genetik faktörler 42 % doz hatası 20 % Non polimorfik enzimler 59 % Polimorfik Faz I enzimleri 86% P450 38% CYP2D6 Philips et al. JAMA. 2001;286: BİLİMSEL GERÇEKLER Potential Role of Pharmacogenomics in Reducing Adverse Drug Reactions

9 Genetik Polimorfizm İnsan genomu 3 milyar nükleotid (DNA bazı )içeriyor; (23 kromozoma bölünmüş şekilde) DNA sekansında (DNA baz dizilişi) değişikliği. -Yaklaşık her 300 baz çiftinde bir varyasyon gözlenebilmektedir - İnsan genomundaki genetik farklılığın %90 dan fazlasını tek nükleotid polimorfizmleri (Single Nucleotide Polymorphisms-SNPs) meydana getirmekte -Bir populasyonda DNA daki farklılık %1 den >..Genetik Polimorfizm -.

10

11 PG- Sorun/Amaç Klinik İlaç Araş.yetersizlik İlaç tüketiminde artış Etkisizlik tartışması ( %50)Daha etkili ilaç Farmakoekonomi Advers ilaç reaksiyonları ölüm nedenleri arasında 4.-6.sıralarda Bireye Özgü İlaç Hasta güvenliği Doğru Hasta/Doz/İlaç İLAÇ GELİŞTİRME SAFHASINDA GENETİK BİLGİYE İHTİYAÇ VAR İzlem çalışmaları (Faz IV) Terapötik doğrulayıcı (Faz III) Ruhsat Onayı (~15sene) > $ 900 milyon Polifarmasi Genetik ~11 sene Terapötik keşif (Faz II) Klinik Farmakoloji (Faz I) Klinik Öncesi Farm- Toks

12 RUHSAT SONRASI GÖZLEMSEL G ÇALIŞMALARDA YAŞANAN ANAN SORUNLAR 1259 PM ÇALIŞMASI Terminated or completed, report submitted 11% Terminated before completion, no report submitted <1% Behind schedule 3% In progress, on schedule 15% Not yet started 71% BMJ 329:15-19.,2004 İlaç Etkisizliği Hollanda Pharmacovigilance Centre LAREB raporları Nervous system : 27.2% Antineoplastic/ immunomodulating 13.2% Anti-infectives for systemic use 13.0% Generic substitution Dr.Sander Borgsteede, LAREB, ISOP 2008 oral presentation

13 BİLİMSEL GERÇEKLER VE İSTATİSTİKLER Alternatif ilaçlar C İlacı A İlacı B İlacı İlaç Sektörü..Farmakogenomik veriler

14 GENETİK FARKLILIK FARMAKOKİNET NETİK FARMAKODİNAM NAMİK -Taşıyıcılar(Transporter) - İlaç metabolize eden enzimler - Reseptörler - İyon kanalları - Enzimler - İmmün n moleküller ller FAZ I reaksiyonları FAZ II reaksiyonları İLAÇ METABOLİT POLAR METABOLİT Faz I Faz II ATILIM İlaçların genel biyotransformasyon şeması F A R M A K O K İ N E T İ K F A R M A K O D İ N A M İ K

15 BİLİMSEL GERÇEKLER İlaç Metabolizmasında Yer Alan Enzimlerin Polimorfizmi CYP 450, klinikte kullanılan ilaçların %50 sinin farmakokinetiğini etkiliyor. Black JL et al. Drug Metab.Toxicol, 2007

16 Polimorfik Faz II enzimlerinden örnekler Enzyme N-acetyltransferase 2 Thiopurine methyltransferase Dihydropyrimadine dehydrogenase Plasma pseudocholinesterase Aldehid dehydrogenase Catechol O-methyltransferase Glucose-6-phosphate dehydrogenase UGT-glucuronosyltransferase Variant phenotypes Slow and rapid acetylators Poor TMPT methylators Selected drugs Isoniazid Sulfamethazine Procainamide Amonifide Dapson Sulfasalazine Paraminosalicylic acid Heterocylic amines (food mutagens) 6-Mercaptopurine Altered response Slow: decreased clearance and increased risk of toxicity, including toxic neuritis, lupus erythematosus, bladder cancer Rapid: decreased efficasy, increased risk of toxicity in some cases (amonşfşde); colorectal cancer Bone marrow toxicity,liver damage Slow inactivation 5-fluorouracil increased risk of toxicity Slow ester hydrolysis Rapid and slow metabolizers Poor and rapid methylators succinylcholine ethanol Levadopa Methyldopa Prolonged apnea Slow: facial flushing Poor metabolizers primaquine haemolysis Poor metabolizers Irinotecan Poor:increased efficacy Myelosuppression and diarrhoea Değişmeden atılan ilaçlar? Nitrous oxide Acetozolamide Amiloride Furosemide Aminocaproic acid Cromoglycate Pentolinium

17 METABOLİZMA TİPLERT PLERİ Yaygın Metabolizörler (EM s) : normal gen tipi standard doz standard ilaç dozuna iyi cevap Orta Seviyede Metabolizma (IM s) enzim aktivitesinde azalma standard doz dar terapötik indeksi olan ilaçlarda doz ayarı gerekir Yavaş Metabolizörler (PM s) çok yavaş veya hiç metabolize edemez ADR sık gözlenir ilacın kan düzeyi artar ciddi ADR İlaç dozu azaltılmalıdır Ultra Hızlı Metabolizörler (UM s) hızlı metabolize eder yarar sağlayamaz ilaç dozu arttırılmalıdır PM IM EM UM

18 Polimorfik enzimler; ilacın metabolizma hızının azalması, etkinin şiddetlenmesine ve TOKSİK belirtilerin ortaya çıkması İlacın metabolizma hızının artması, etkinin azalması Yetersiz İlaç Oksidasyonunun Yaratabileceği Farmakokinetik Ve Klinik Sonuçlar Plazma seviyesinde anormal farmakolojik cevap Metabolik eliminasyonda azalma ilaç akümülasyonu Alternatif yolağın devreye girmesi toksik metabolit Aktif metabolitinin oluşamaması terapötik düşüş

19 İLACIN STANDART DOZU İLE YAPILAN TEDAVİLERDE ; - Önerilen doz birey için yetersiz olabilir ve bu durum ilacın terapötik etkisinde düşüşe neden olabilir - Ciddi advers reaksiyon geliştirebilir, - İlacın eliminasynonu gecikebilir veya ilaç birikebilir - İlaç prodrug formunda dır ve aktive olamayabilir - Alternatif yolaklar devreye girerek ilacın biyotransformasyon yolağı değişebilir, toksik metabolit oluşturabilir -Farklı bazı hastalıklara yatkınlık geliştirebilir CYP2D6 ETNİK FARKLILIK CYP2C19 C19

20 Enzyme Major polymorphism Etnik Farklılıklar Functional consequences Allele Frequency (%) Caucasian Asian Black African Ethiopian and Saudi Arabian CYP2A6 CYP2A6*2 CYP2A6del Inactive enzyme No enzyme CYP2C9 CYP2C9*2 CYP2C9*3 decreased affinity for P450 oxidoreductase Altered substrate spesifictiy CYP2C19 CYP2C19*2 CYP2C19*3 Inactive enzyme Inactive enzyme CYP2D6 CYP2D6*2XN CYP2D6*4 CYP2D6*5 CYP2D6*10 CYP2D6*17 increased enzyme activity Inactive enzyme No enzyme Unstable enzyme Decreased substrate affinity N-acetyltransferase 2 NAT 2 decreased function CYP-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlar ya bu enzimleri inhibe ederler ya da indükler İNDÜKLEYİCİ ETKİ CYP-450 SUBSTRAT SEVİYESİ İNHİBİTÖR ETKİ.

21 INDIANA UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE, USA

22 GENETİK FARKLILIK FARMAKOKİNET NETİK FARMAKODİNAM NAMİK -Taşıyıcılar(Transporter) - İlaç metabolize eden enzimler - Reseptörler - İyon kanalları - Onarım Enzimleri - İmmün n moleküller ller Reseptör ve hedef gen polimorfizmleri Receptor/target Medication Drug effects linked to receptor/target polymorphism b2-adrenergic receptor Albuterol Response in asthmatics 5-Lipoxygenase promoter ABT-761 (zileuton) Response in asthmatics Angiotensin-converting enzyme (ACE) Enalapril, isinopril, captopril Renoprotective effects, cardiac indices, blood pressure, IgA nephropathy Cholesteryl ester transfer protein (plasma lipid transfer protein Pravastatin Progression of atherosclerosis Stromelysin (endojen peptid) Pravastatin Efficacy in coronary atherosclerosis and restenosis Angiotensin-II T receptor Perindopril nitrendipine Change in arterial stiffness Sulfonylurea receptor Tolbutamide Serum C-peptide and insulin response 5-Hydroxytryptamine 2C receptor Clozapine Response in schizophrenia 5-Hydroxytryptamine 2A receptor Clozapine and other neuroleptics Response in schizophrenia Serotonin transporter promoter Fluvoxamine Response in delusional depression Dopamine D2 and D3 receptors Antipsychotics Drug-induced tardive dyskinesia Vitamin D receptor 1,25-Dihydroxy vitamin D3 Vitamin D response in rickets Glucocorticoid receptor Dexamethasone Cortisol and insulin response Nicotinic receptor Acetylcholine (-) nicotine Increased sensitivity to agonist effects Delta opioid receptor Heroin Addiction Potassium channels HERG (Kardiyak K kanalı) Quinidine Drug-induced longqtsyndrome Cisapride Drug-induced torsade de pointes KvLQT1 (K kanal proteini) Terfenadine, disopyramide meflaquine Drug-induced long QT syndrome hhcne2 (K kanal protein) Clarithromycin Drug-induced arrhythmia Sodium channel SCN5A Mexiletine Efficacy for long-qt syndrome secondary to SCN5A mutations but not HERG mutations Inositol-p1p Lithium Response of manic depressive illness HLA-DRB1 (Antijen hücreleri) Cyclosporin A Response of aplastic anemia Apolipoprotein E4 (trigliserid metablosing protein)atrigtabolis Tacrine Response of Alzheimer's disease Ryanodine receptor (Ca kanal protein) Halothane or succinylcholine Drug-induced malignant hyperthermia Prothrombin (Kan proteini) Oral contraceptives Risk of cerebral-vein thrombosis Science, 286 (1999).

23 İLAÇ TAŞIYICI ENZİMLERDEKİ POLİMORFİZMLER ABCB1 (Permeabilite glikoproteini )-MDR1) ABCG2 (Meme kanser direnç protein-bcrp) Actinomycin D, Daunorubisin, Doketaksel, Doksorubicin, Etoposid,Gefitinib,Irinotecan,Paklitaksel, Teniposide, Topotesan, Vinblastin, Vinkristin, Diflomotesan (BN-80915), Epirubisin, Flavopiridol, Imatinib İLAÇ HEDEF GENLERİ İLE İLGİLİ POLİMORFİZMLER Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) Metotreksat (Emthexate, Methotrexate, Trexan) DNA ONARIMI İLE İLGİLİ POLİMORFİZMLER (DNA lezyonlarının tamiri Baz kesip-çıkarma onarımı, Nükleotid kesip-çıkarma onarımı, DNA yanlış eşleşme onarımı, Çift iplikçik kırık onarımı) XRCC1 enzimi Oksaliplatin+5-FU tedavisi ERCC1 ve ERCC2 enzimleri Doketaksel+platin, 5-FU+oksaliplatin BİLİMSEL GERÇEKLER EKLER VE İSTATİSİTKLERTKLER Serious Adverse Drug Events Reported to the Food and Drug Administration, : Moore TJ. et al. Arch Intern Med. 2007;167:

24 BİLİMSEL GERÇEKLER VE İSTATİSTİKLER ADVERS ETKİLERDE ARTIŞ FDA Raporuna göre Ciddi Advers Etkiler ; kat Ciddi Advers İlaç Reak. (CAİR) 34,966 89, kat Ölümle Sonuçlanan CAİR 5,519 15, reports were made directly to FDA 22% 67.2 reports came to FDA via the drug companies 78% :Arch Intern Med. 2007;167: PHARMAKOVİJİLANSIN FARMAKOGENETİĞE KATKISI OLABİLİR Mİ? PV PG PHARMACOGENOVIGILANCE

25 PV NASIL BİR KATKI SUNABİLİR?

26 Farmakogenetik, İlaçların Askıya Alınmasını ve Ruhsat İptalini Önleyebilir. PİYASADAN GERİ ÇEKİLEN İLAÇ ÖRENEKLERİ Drug name Approved Withdrawn Use Risk Mibefradil High blood pressure/ chronic stable angina Drug-drug interactions Torsades de pointes Bromfenac Non-steroidal anti-inflamatory Acute liver failure Terfenadine Antihistamine Astemizole Antihistamine Torsades de pointes Drug-drug interactions Torsades de pointes Drug-drug interactions Grepafloxacin Antibiotics Torsades de pointes Etretinate Psoriasis Birth defects Alosetron (2002) Irritable bowel syndrome in women Ischaemic colitis; complications of constipation Cisapride Heartburn Torsades de pointes Drug-drug interactions Troglitazone Diabetes Acute liver failure Cerivastatin (2002) Cholesterol lowering Rhabdomyolysis Drug-drug interactions Rapacuronium Anaesthesia Bronchospasm Levomethadyl Opiate dependence Fatal arrhythmia Rofecoxib Pain relief Heart attack; stroke Valdecoxib Pain relief Skin reactions Natalizumab Multiple sclerosis Brain infection Technetium (99m Tc) fanolesomab Diagnostic aid Cardiopulmonary arrest Pemoline Attention-deficit hyperactivity disorder Liver failure Pergolide Parkinson s disease Valvulopathy Tegaserod Irritable bowel syndrome with constipation Angina; heart attack; stroke :Nature 2007; 446:

27 2007 den bu yana piyasadan geri çekilen ilaçlar Prexige (lumiracoxib) *NSAID Osteoartirit Karaciğer toksisitesi, Ağustos 2007 Raptiva (efalizumab)*psoriasis-. Multifocal leukoencephalopathy, Mayıs 2009 Reductil (sibutramin) * Obezite tedavisi- Kardiyovasküler risk, Ocak 2010 ADR engellenmesi Genotipleme önerilen ilaçlar Pain Codeine CYP2D6 Ethylmorphine CV Warfarin CYP2C9 GI Omeprazole (long term) CYP2C19 Asthma β2 adrenerg rec Gly 16 b2 rec Cancer Mercaptorpurines TPMT Irinotecan Tamoxifen CYP2D6 UGT1A1 Psychiatry Antidepressants CP2D6 Anxiolytic CYP2C19, CYP3A4

28 Farmakogenetik testler artık tıbbın bir çok alanında kullanılmaya başlamıştır. Klinikte uygulanıyor mu? Hasta Doğru ilaç Doğru doz Kan numunesi DNA analizi ile mutasyonun belirlenmesi Kişinin genotip kimliği Bazı ruhsatlı ilaçların kullanılmadan önce genomik test yapılmasını FDA gerekli görmektedir ve ilgili ilaçlar FDA tarafından listelenmiştir. (Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels)

29 FDA examples of valid Genomic Biomarkers Biomarker Label Context Representative Label Test Drug Her2/neu Overexpression UGT1A1 Variants G6PD Deficiency Overexpresion of Her2/neu necessary for selection of patients appropriate for drug therapy UGT1A1 mutation in patients, exposure to drug and hence their susceptibility to toxicity G6PD deficiency and risk Trastuzumab (Herceptin) Irinotecan (Campto) Cetuximab Gefitinib(Iressa) 1 = test required; 2 = test recommended; 2* test for at risk populations 3 = information Genetik Farklılığın İlaç Toksisitesi Üzerine Etkileri Kemoterapi ve Psikiyatri İlaçlarından bazı örnekler..klinik Sonuçları

30 Kemoterapi ajanları ve polimorfik enzimlere bazı örnekler Drug-metabolizing enzyme Substrates Clinical Phenotype Phase I CYP3A4/3A5 Etoposide, Teniposide, İnterindividual variability in pharmacokinetics Paclitaxel, Vincristine Phase II TPMT 6-MP, Thioguanine, Hematopoietic toxicity; dose adjustment required Azathioprine UGT1A1 Irinotecan Toxicity (diarrhea, neutropenia) NAT Amonafide Myelotoxicity; dose adjustment required for fast acetylators GSTM1, GSTM3, GSTT1 Various anticancer agents Decreased efficacy Non-P450 phase I DPD 5-FU Severe treatment-related toxicity Drug transporters P-glcoprotein (MDR1) Various anticancer drugs Drug resistance; interindividual variability in pharmacokinetics MRPs Various anticancer drugs Drug resistance; interindividual variability in Drug targets pharmacokinetics MTHFR 5-FU and antifolates Toxicity; drug resistance TS 5-FU and antifolaates Drug resistance Abbreviations: CYP= cyochrome P450; DPD= dihydropyrimidin dehydrogenase; GST= glutathione S-transferase;MDR1= multidrug resistance 1; MRP= multidrug-resistance-related protein; MTHFR= 5,10-methylenetetraydrofolate reductase; NAT= N-acetyl transferase; TPMT= thiopurine methyltransferase; TS= thymidylate synthase; UGT1A1= UDP-glucuronosyltransferase 1A1; 5-FU= 5-fluorouracil; 6-MP=6-mercaptopurine The Oncologist 10, (2005) Onkoloji İlaçlarında FAZ I Enzim Polimorfizmleri CYP2A6 Tegafur CYP2B6 Siklofosfamid Ifosfamid Tamoksifen CYP2C8 Paklitaksel Tegafur CYP2C9 Siklofosfamid Ifosfamid Tamoksifen CYP2C19 Teniposid Talidomid CYP2D6 Tamoxifen Ondansetron CYP3A4 / 5 Siklofosfamid Ifosfamid Doketaksel Doksorubisin Etoposid Paklitaksel Teniposid Vinkristin Vinblastain

31 ONKOLOJİ İLAÇLARINDA OLASI POLİMORFİZMLER FAZ I *CYP 3A4 *CYP 3A5 *CYP 2A6 *CYP 2B6 *CYP 2C8 *CYP 2C9 *CYP 2C19 *CYP 2D6 FAZ II *GST *UGT * TPMT * SULT İLAÇ TAŞIYICI *MDR1 (ABCB1) *BCRP (ABCG2) İLAÇ HEDEFLERİ *MTHFR DNA ONARIMI *XRCC1 *ERCC1 DİĞER *DPD *TS *CDA 5-fluorouracil (5-FU) Metabolizmasında Polimorfizm Uracil analoğu,solid tümör prodrug 5-FU TP (activasyon) Aktif Metabolit 5-floro 2 deoksiuridin monofosfat MTHFR DPD (detoksifikasyon) DPD yoksunluğu: nörolojik toksisite GI toksisite hematolojik toksisite MTHFR polymorfizmi: MTHFR activitesinde azalma Folat profilinde değişiklik 5-FU etkinliğinde artış 5-FU yaklaşık dozu (mg/m2/gün) mut/mut İnaktif metabolit wt/wt TS polymorfizmi: TS aktivitesinde artış 5-FU etkililiğinde azalma MTHFR = Metilentetrahidrofolat redüktaz TP = Timidilat fosfataz DPD = Dihidropirimidin dehidrojenaz TS = Timidilat sentaz TS TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (2004)

32 ÖLÜM 27/05/2007 Xeloda/Kapesitabin PO 2X1g/m 2 14/05/ /05/2007 Metastatik meme kanseri Dr. Lefkoşa/KKTC

33 Tiyopürin Metiltransferaz ve Merkaptopürin Tedavisi ALL tedavisi 6-Merkaptopürin *Polimorf. TPMT 6-MeMP (inaktif) HPRT Tiyoguanin nükleotidleri Antitümör etki Myelosüpresyon 6-MP dozu a mg/m 2 /haft TPMT genotipi TPMT = Tiyopürin metiltransferaz / XO 6-MeMP = 6-metil merkaptopürin HPRT = Hipoksantin fosforibozil transferaz TPMT geni 6 nolu Kromozomda 13 alelinden özellikle 3 tanesi (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C) predis.sorumlu : Biochimica et Biophysica Acta, 1603 (2003) UDP-glucuroniltransferaz 1A1 (UGT1A1) Polimorfizmi; İrinotekan Tedavisi Sonucu İrinotekan CE SN-38 (aktif) Antitümör aktivite Topoizomeraz 1 inhibitörü Prodrug formunda solid tümör tedavisi UGT1A1 (Polimorf.)* (SN-38, topoizomeraz 1 inhibisyonu 100 misli) SN-38-G (inaktif) Safra CE = Karboksiesteraz UGT1A1 = UDP-glukroniltransferaz ADR = Nötropeni (sepsi ölüm), kusma, bulantı, diare, alopesi

34 ANTIDEPRESANLARI METABOLIZE EDEN CYP ENZİMLER MLERİ : Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2007) 3(1):21 31 BİLİMSEL VERİLER CYP 2D6 KULLANAN PSİKİYATRİ İLAÇLARDA DOZ AYARI : Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; M 9 (5):

35 A genetic test is like a seat belt for drugs it protects the patient from accidents in the form of serious adverse events TEŞEKKÜRLER