ÇOCUKLARDA KRONİK HEPATİT TEDAVİSİ. Prof. Dr. Tufan Kutlu

Transkript

1 ÇOCUKLARDA KRONİK HEPATİT TEDAVİSİ Prof. Dr. Tufan Kutlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatrik Gastroenteroloji Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı KRONİK B HEPATİTİ TEDAVİSİ Hepatit B virusu (HBV) enfeksiyonu günümüzde aşı ile korunabilen bir hastalıktır. Yüksek endemik bölgelerde çocuklara ve adolesanlara yönelik aşılama kampanyaları sonucunda bu yaş grubunda hastalığın prevalansı önemli ölçüde azalmıştır (1). Ancak aşılamanın başlamasından önce doğan çocuklarda, aşılamanın iyi yapılamadığı bölgelerde yaşayan çocuklarda ve aşılamaya rağmen enfekte olan çocuklarda kronik B hepatiti (KBH) halen önemli bir sağlık problemi olarak devam etmektedir. Erişkin hastalarda KBH, siroz ve hepatoselüler kanser (HSK) gelişiminde önemli bir risk faktörü oluşturmaktadır (2). Hastalığın bu ciddi seyri nedeniyle korunma ve hastalığa yakalananlarda tedavi çok önemli bir sosyal problem oluşurmaktadır. Kronik B hepatiti çocuklarda ve adolesanlarda erişkinlere oranla daha selim ve hafif seyirlidir. Ağır hepatit, siroz, HSK ve HBV mutasyonları gelişmesi sonucunda anti-hbe pozitif hepatit gelişmesi çocuklarda da bildirilmesine rağmen, erişkinlere kıyasla, hem vertikal hem de horizontal yolla bulaşan çocuklarda, çok daha nadir olarak görülür (3-5). Hastalığın ciddi komplikasyonlarının ise özellikle de perinatal yoldan bulaşan çocuklarda erişkin yaşlarda ortaya çıkması beklenmektedir. Bu durumda KBH nin çocukluk çağında tedavi edilmesinin acil bir durum olmadığı ve daha çok geç komplikasyonları önlemeye yönelik olduğu söylenebilir. Genelde KBH tedavisinin amacının aktif viral replikasyon fazından inaktif, taşıyıcı durumuna geçişi sağlaması veya hızlandırması olduğu kabul edilmektedir. Tedavinin kısa dönemde HBV-DNA klirensini (hibridizasyon ile), HBeAg kaybı ve sonucunda anti-hbe serokonversiyonunu, alanin aminotransferazın (ALT) normale gelmesi ve karaciğer histolojisinin iyileşmesini ve son olarak HBsAg nin kaybolmasını sağlaması istenir. Uzun dönemde ise tedavinin erişkin yaştaki geç komplikasyonları önlemesi arzu edilir. Erişkinlerde HBeAg pozitif KBH li hastaların interferon alfa (IFN) ile tedavisinin 7-11 yıllık bir izlem sonucunda son dönem karaciğer hastalığı veya HSK gelişmesini, tedavi edilmeyen hastalara

2 kıyasla, önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir (6-8). Ancak günümüzde kullanılan ilaçların sınırlı bir tedavi edici özelliği olması, çocuklarda da hastalığın genellikle ılımlı bir seyir izlemesi nedeni ile, çocuklarda KBH nin acilen tedavi edilmesinin gerekliliği tartışılmaktadır (9,10). İnterferon alfa Bu immunomodülatör antiviral ilaç olan IFN hepatit B tedavisinde ilk kez 1970 li yıllarda kullanılmış olup rekombinan IFN üretiminden sonra kullanımı yaygınlaşmıştır (11-13). Erişkinlerin ardından çocuklarda da KBH tedavisinde IFN kullanımı ile ilgili çok miktarda çalışma yapılarak yayınlanmıştır (14-18). Bütün bu çalışmaların sonucunda tedavi endikasyonları, tedaviye iyi ve kötü yanıt kriterleri, tedavinin yan etkileri, yanıtsız hastaların tekrar tedavisi, başka ilaçlarla kombinasyon ve tedavinin harcanan paraya değip değmediği konusunda önemli bilgiler elde edilmiştir. İnterferon alfa HBeAg nin anti-hbe ye serokonversiyonunu hızlandırmakta ve HBsAg klirensini de anlamlı ölçüde arttırmaktadır. Günümüze kadar Avrupa da ve Dünya da çok sayıda KBH li çocuk IFN ile tedavi edilmiş olup 18 grup tarafından tedavi edilen 1122 olgunun değerlendirildiği bir konsensus raporu 1999 yılında yayınlanmıştır (18). Bu rapora göre KBH li çocuklarda IFN tedavisinin, tedavi sonrasındaki ilk 12 aylık izlem süresinde, spontan HBeAg kaybı ve anti-hbe serokonversiyon oranını 2-3 kat arttırdığı belirtilmektedir. Bu konsensus raporuna göre tedavi adayı çocuklar 2 yaşın üstünde olmalı, HBeAg ve HBV DNA pozitif olmalı, ALT düzeyleri yüksek olmalıdır. Kesin bir alt sınır belirtilmemiş olsa da, ALT düzeyinin normalin üst sınırının en az 2 katı ve üzerinde olması önerilmektedir. Normal veya düşük ALT düzeyi olan çocuklar düzenli olarak izlenmeli ve sitolizde belirgin bir artış olmadan tedavi düşünülmemelidir. İzlem sırasında ALT düzeyleri artan çocuklar en az bir yıl daha izlenmeli ve spontan serokonversiyon gelişmezse tedavi planlanmalıdır. Tedavi öncesinde karaciğer biyopsisi yapılması, hastalığın evresini belirlemek için gerekli olup, klinik tanıyı desteklemesi açısından da önemlidir. Çocuklar için önerilen IFN dozu 5-6 MU/m 2 haftada 3 kez olup tedavi süresi 6 aydır. Takip amaçlı ilk klinik ve biyokimyasal değerlendirme tedavinin başlangıcından 2 hafta sonra gerçekleştirilmeli ve daha sonra aylık kontrollar yapılmalıdır. Hepatit B virusunun serolojik göstergeleri tedavinin sonunda ve izlem süresinin sonunda araştırılmalıdır. Nötropeni doz azaltılmasını gerektiren en sık rastlanılan neden olsa da nadiren tedaviyi sonlandırmayı gerektirir. Tedavi sırasında, özellikle HBeAg serokonversiyonu öncesinde, ALT yükselmesi doğaldır. Çocuklar IFN un yan etkilerini genellikle iyi tolere ederler.

3 Bortolotti (19) tarafından şimdiye kadar yayınlanmış 9 randomize kontrollu çalışma tedavi etkinliği açısından değerlendirilmiştir (Tablo 1) (20-28). Bu çalışma yaşları 1,5 ile 17 arasında değişen toplam 465 KBH li çocuk içermektedir (IFN alan 238, plasebo verilen veya tedavi edilmeyen 227 çocuk). İzlem süresi sonunda IFN alan hastalarda HBeAg klirensi % 30 olup tedavi edilmeyen hastalarda bulunan % 12 değerinden anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Diğer taraftan tedavi edilen hastalarda HBsAg klirensi 12/238 iken, tedavi edilmeyenlerde 1/227 olarak bulunmuştur. Tedavi sonrasında HBV-DNA ve HBeAg klirensi sağlanan ve tedaviye yanıt alınan hastalarda genellikle anti-hbe oluşmakta ve ALT normale gelmekte olup bu durum çoğunlukla kalıcıdır. İki kontrollu çalışmada tedavi edilen toplam 107 çocuk ve tedavi edilmeyen 59 KBH li çocukta hastalığın orta vadedeki prognozu incelenmiştir (28,29). Tedavi sonrası 5 yıl izlem sonunda tedavi edilen ve edilmeyenlerdeki kalıcı HBeAg klirensi her iki grupta da aynı bulunmuştur. Bu sonuç, en azından Avrupa lı çocuklarda, IFN tedavisinin basit olarak spontan HBeAg klirensini hızlandırdığını göstermektedir. Ancak tedavi edilen çocuklarda HBsAg kaybı, tedavi edilmeyenlere oranla anlamlı olarak fazla bulunmuş olup IFN tedavisinin HBV enfeksiyonunu eradike etmede daha etkili olduğunu göstermektedir. Kronik B hepatitli çocuklarda tedavi öncesi yüksek ALT değerleri ve HBV-DNA düzeyinin düşük olmasının tedaviye yanıtla anlamlı olarak ilişkisi olduğu bildirilmektedir (19). Yapılan çalışmalar normal ALT değerleri olan Çin li çocukların IFN tedavisine yanıtının çok zayıf olduğunu göstermiştir (20,21). Sokal ve ark. (28) dişi cinsiyetin cevabı istatiksel olarak etkileyen tek parametre olduğunu belirtmişlerdir. Ancak Comanor (30) istatiksel bir model geliştirerek Sokal ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya uygulamış ve IFN tedavisine yanıt şansının dişi cinsiyet, IFN dozu ve düşük HBV-DNA düzeyi ile, spontan anti-hbe serokonversiyonunun ise yüksek ALT düzeyi ile arttığını öne sürmüştür. Ruiz-Moreno ve ark. (31) ise kendi kliniklerinde tedavi edilen 50 KBH li çocukta IFN tedavisine yanıtı etkileyen faktörlerin yüksek ALT düzeyi, düşük HBV-DNA düzeyi ve yüksek histolojik aktivite indeksi (HAİ) olduğunu bildirmişlerdir. Kendi kliniğimizde edindiğimiz deneyim de yüksek ALT düzeyi ve yüksek HAİ nin tedaviye yanıttaki en değerli parametreler olduğunu destekler şekildedir. Günümüzde yüksek doz IFN nin (10 MU/m 2 ) standart dozdan (5 MU/m 2 ) daha etkili olduğu veya tedavi uzatılmasının cevabı arttırdığı sonucuna varabilecek yeterli veri yoktur. Bu konuda yurdumuzda birkaç çalışma yapılmıştır. Bunlardan birincisinde Özen ve ark. (32) IFN tedavisine yanıt vermeyen KBH li 24 çocuğu ikinci kez 24 hafta süreyle 10MU/m 2 IFN ile tedavi etmişler ve tedavi sonunda % 33.3, izlem süresi sonunda ise % 45.8 oranında anti-

4 HBe serokonversiyonu geliştiğini gözlemlemişlerdir. Ertem ve ark. da (33) 46 KBH li çocuğu yüksek doz IFN ile 6 ay tedavi etmişler ve 1 yıl izlem sonrasında olguların % 48.7 sinde HBeAg nin kaybolduğu, % 19.5 inde de anti-hbs oluştuğunu bildirmişlerdir. Kontrol grubu olmayan bu iki çalışmadan başka bir çalışmada ise Gürakan ve ark. (34) yüksek doz IFN (10 MU/m 2 ) ve standart doz IFN (5 MU/m 2 ) ile 6 ay tedavi edilen ve tedavi sonrasında en az 6 ay izlenen 30 KBH li çocukta elde edilen sonuçları karşılaştırmışlardır. Tedavi bitiminde yüksek doz IFN alanlarda HBeAg kaybı % 53, standart doz alanlarda ise % 7 oranında bulunmuştur. İzlem süresi sonunda her iki grupta da kalıcı yanıt oranlarının sırasıyla % 60 ve % 33 olduğu gözlenmiş ancak aradaki fark anlamlı bulunmamıştır (p>0.05). Standart IFN ye yanıt alınamayan veya hiç tedavi edilmemiş KBH li çocuklarda IFN beta ve gamma kullanımı ve IFN/levamizol kombinasyonlarının etkili olduğu gösterilememiştir (35-37). Kortikosteroid kullanımı Kronik B hepatitli hastalara IFN tedavisi öncesinde veya IFN tedavisi ile aynı anda uygulanan prednizolonun başarı şansını arttırıp arttırmadığı çok sayıda erişkin hastada araştırılmıştır (38-45). Bu tedavi yönteminin özellikle immuntoleran fazdaki normal ALT düzeyi olan hastalarda ALT düzeyini arttırarak IFN tedavisine yanıtı arttıracağı düşünülmüştür. Ancak varılan sonuçlar çelişkilidir. Lok ve ark. (40) IFN öncesi uygulanan prednizolon tedavisinin, tedavi öncesi yüksek ALT düzeyi olan hastalarda, tek başına uygulanan IFN tedavisine göre sınırda bir yarar sağladığını, ancak normal ALT düzeyi olan hastalarda yarar sağlamadığını bildirmiştir. Cohard ve ark. (43) ise bu konuda yayınlanmış çok sayıda çalışmayı meta-analiz yoluyla değerlendirmişler ve tedavi öncesi yüksek ALT düzeyi olan erişkin hastalarda IFN tedavisine eklenen prednizolonun tedavi yanıtını anlamlı olarak arttırmadığı sonucuna varmışlardır. Çok sayıda KBH li erişkin hasta içeren çok merkezli bir çalışmada ise, tedavi öncesi prednizolon uygulanmasının, özellikle ALT düzeyi yüksek hastalarda, IFN tedavisinin başarısını anlamlı olarak arttırdığı gösterilmiştir (45). Bu tedavi yöntemi az sayıda çalışmada KBH li çocuklarda da denenmiş olup elde edilen sonuçlar birbiriyle çelişmekte ve prednizolon tedavisinin her zaman IFN cevabını arttırmadığı şeklindedir (21,27,46-49). Günümüzde KBH tedavisinde prednizolon kullanılmamaktadır. İnterferona yanıtsız hastalar İnterferon tedavisine yanıtsız olguların tekrar IFN ile tedavisinin etkisiz olduğu kontrollu bir çalışmada gösterilmiştir (50). Ancak bu hastalarda tedavi süresinin uzatılması veya daha yüksek dozda IFN ile ikinci kez tedavi edilmelerinin yanıt oranını arttırdığı şeklinde yayınlar da vardır (32,51). İnterferon tedavisine yanıt, tedavi bitimini takip eden ilk

5 6-12 aydan sonra da ortaya çıkabileceği için yanıtsız denilmeden önce özellikle ALT düzeyi yüksek hastaların izlem süresini arttırmak gerekli olabilir. Tedaviye yanıtsız hastaların Lamivudin (LAM), LAM/IFN kombinasyonu veya çocuklarda kullanıma girmesi beklenen yeni ilaçlarla da (pegile-interferon (pegifn), adefovir gibi) tedavisi denenebilir (52-55). Hastanın ikinci kez tedavi edilmeden önce iyi yanıt kriterlerine (yüksek ALT düzeyi gibi) uyduğunun kontrolu tedavi başarısını arttıracaktır. İnterferon tedavisinin yan etkileri Çocuklarda, erişkinlere benzer biçimde, IFN tedavisi sırasında sık olarak yan etkiler görülmesine rağmen, nadiren tedaviyi kesmeyi gerektirecek kadar ciddi düzeydedir (Tablo 2). Interferon tedavisi gören çocuklarda yorgunluk, kas ağrısı, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enjeksiyon yerinde ağrı, ateş, irritabilite, depresyon, kemik iliği baskılanması ve saç dökülmesi görülebilir. En sık görülen yan etki olguların % 80 inden fazlasında tedavinin ilk bir haftasında görülen ateş ve soğuk algınlığı benzeri tablodur. Bu yan etkiler hafif-orta derecede olup tedavi edilebilir bozukluklardır. İlk enjeksiyonlardan sonra ve ilk hafta içinde bu belirtiler oldukça şiddetli olup daha sonra şiddeti azalır. Parasetamol verilmesinin ateş ve kas ağrısını azaltmada yararı olabilir (56). İnterferonun kemik iliğini baskılayıcı özellikleri vardır. Tedavi öncesinde kemik iliği baskılanması veya trombositopeni (<75000/mm3), nötropeni (<1000/mm3) varlığı bilinen hastalar sık kan sayımı yapılarak çok dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Nötropeni doz azaltılmasını gerektiren en önemli yan etkidir (18,19,56). Tedavi sırasında beslenme durumunun bozulduğu, iştahsızlık ve kilo kaybının ortaya çıktığı da gösterilmiştir. Ancak tedavi bitiminden kısa süre sonra ağırlık normale dönmektedir (57,58). Comanor ve ark. (59) KBH li çocuklarda IFN tedavisi sırasında büyümenin geçici olarak durduğunu göstermişlerdir. Uzun süren tedavi sonrasında konvülsiyon, irritabilite, anksiyete, kişilik değişiklikleri, depresyon, intihar veya akut psikoz ortaya çıkabilir. Tedavi öncesinde psikiyatrik veya nörolojik sorunları olan hastalarda bu yan etkiler daha kolay ortaya çıkar. Bu nedenle bu tür yakınmaları olan hastalara tedavi endikasyonu çok dikkatli bir şekilde konmalıdır. Psikiyatrik belirtiler genelde tedavinin bitmesinden 2-4 hafta sonra yok olur (60-62). İnterferon tedavisi sonrasında hastalarda otoantikorlar ortaya çıkabilir. Özellikle yatkınlığı olan kişilerde haftalık tedavi sonrasında hastaların yaklaşık % 2 sinde otoimmun hastalıklar gelişebilir veya bilinen bir otoimmun hastalık (romatoid artrit veya psoriazis) alevlenebilir (18,63).

6 İnterferon tedavisinin fiyat-yarar analizi İnterferon pahalı bir tedavidir. Jacques ve Olson (64) IFN ile 2, 12 ve 25 yaşında tedavi edilmiş hastalarda her yıl için kurtarılan hayatın maliyetini hesaplamış ve özellikle küçük çocukları tedavi etmenin daha düşük doz kullanılması ve geride daha uzun bir ömür bulunması nedeniyle harcanan cost-efektif olduğunu göstermişlerdir. Pegile-interferon İnterferon tedavisinin haftada 3 enjeksiyon şeklinde uygulanması ve yan etkileri yanında pahalı olması kullanımını kısıtlayan faktörlerdir. Son yıllarda kronik C hepatiti (KCH) tedavisinde standart IFN un yerini pegifn almış ve tedaviye yanıt oranı da artmıştır (65,66). Bu gelişme sonrasında PegiFN KBH li hastalara da denenmiştir (54,55). Bir çalışmada KBH li ve daha önce tedavi edilmemiş 194 erişkin hasta randomize edilerek haftada bir kez 90, 180 veya 170 mikrogram pegifn alfa-2a (40 kda) ve 4.5 MU standart IFN alfa-2a ile haftada 3 kez 24 hafta boyunca tedavi edilmiş ve 24 hafta izlenmiştir. İzlem süresi sonunda pegifn grubunda elde edilen ortalama cevap (ALT normalleşmesi, HBV-DNA kaybı ve HBsAg nin kaybolması) % 24, standart IFN grubunda ise % 12 olarak saptanmıştır (p=0.036) (54). Muhtemelen yakın bir gelecekte, KCH de olduğu gibi, KBH tedavisinde de hem erişkin hem de çocuklarda pegifn ilk seçilecek tedavi yöntemi olacaktır. Lamivudin Lamivudin bir nukleosid analogu olup HBV-DNA replikasyonunu inhibe etmektedir. Oral yoldan verilen bu ilaç çok iyi tolere edilmektedir. Erişkinlerde yapılan kontrollu çalışmalarda 100 mg/gün dozunda kullanılması ile bir yıl sonunda % arasında değişen oranda HBeAg serokonversiyonu sağladığı bildirilmiştir (67-69). Tedavinin 5 yıla uzatılması ile bu oranın arttığı gösterilmiştir (70,71). Lamivudin cccdna üzerine etki etmediği için tedavi kesildikten sonra, eğer anti-hbe serokonversiyonu oluşmaz ise, virüs replikasyonu yeniden başlar ve HBV DNA serumda tekrar pozitifleşir (72). Uzun süreli LAM tedavisi sonrasında HBV polimeraz üzerinde YMDD mutasyonları ortaya çıkar ve viral rezistans gelişir (73). Bunun sonucunda virüs replikasyonu aktifleşir ve tedaviye rağmen ALT artışı görülür. Lamivudin yakın bir geçmişte HBeAg pozitif çocuklarda da kullanılmaya başlanmıştır. Daha önce uygulanan IFN tedavisine yanıt vermeyen KBH li çocuklardan başka naif hastalara da çeşitli merkezlerde LAM veya LAM/IFN kombinasyonu denenmiştir. Bu çalışmalarda İFN tedavisine eklenen LAM in tek başına uygulanan IFN tedavisine üstün olup

7 olmadığı da araştırılmıştır. Dünya literatüründe çocuk yaş grubunda yer alan bu çalışmaların önemli bir kısmının ülkemizden bildirilmiş olması sevindiricidir (74-84). Sokal ve ark. (74) tarafından 2-12 yaşlar arasındaki 53 KBH li çocukta gerçekleştirilen bir doz çalışması sonucunda LAM in çocuklarda 3 mg/kg/gün dozunda kullanılmasının yeterli olduğu bildirilmiştir. Geniş uluslararası kontrollu ve randomize başka bir çalışmada ise bir yıl boyunca 3 mg/kg/gün dozunda LAM ile tedavi edilen KBH li 191 çocuk ve plasebo alan 97 çocuk karşılaştırılmış ve tedavi sonunda HBeAg kaybı LAM alan grupta % 23, plasebo alan grupta ise % 13 olarak bulunmuştur (75). Tedavi öncesi ALT düzeyleri normalin üst sınırının 2 katı üzerinde olan çocuklarda HBeAg kaybı % 34 iken, normalin 2 katının altında ALT değerleri olan çocuklarda bu oran % 16 olarak tespit edilmiştir. Tedavi sonunda olguların % 19 unda YMDD mutasyonu gelişmiştir. Tedavinin önemli bir yan etkisi gözlenmemiştir. Bu çok merkezli çalışmanın verileri değerlendirilerek HBeAg serokonversiyonuna etki eden en önemli parametrelerin tedavi öncesi yüksek ALT düzeyi ve yüksek HAI olduğu gösterilmiştir (85). Yaş, etnik köken ve diğer faktörlerin tedavi yanıtına etkisi olmadığı bildirilmiştir. Selimoğlu ve ark. (77) tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada KBH'li çocuklarda İFN tedavisine eklenen Lam'in tedavi yanıtını arttırıp arttırmadığı araştırılmıştır. Bu amaçla 47 olguya 5 MU/m 2 /haftada 3 kez/6 ay IFN-alfa ile beraber 4 mg/kg LAM tedavisi 12 ay boyunca uygulanmış ve tek başına 6 ay boyunca IFN uygulanan 30 hasta ile karşılaştırılmıştır. Birinci grupta elde edilen kalıcı yanıt oranı % 40.4 olup ikinci grupta elde edilen % 43.3 oranından farklı bulunmamıştır. Dikici ve ark. (78) tarafından yapılan başka bir çalışmada da IFN tedavisine eklenen LAM'in tedavi başarısını arttırmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada 27 hastaya IFN-alfa 2b 10 MU/m 2 /haftada 3 kez ile birlikte LAM 4 mg/kg 1 yıl boyunca birlikte uygulanmış olup aynı doz ve sürede tek başına IFN uygulanan 13 hasta ile karşılaştırılmış ve tedavi bitiminden 6 ay sonra kalıcı yanıt oranı her iki grupta sırasıyla % 37 ile % 30.7 olarak bulunmuş olup aradaki farkın anlamsız olduğu belirtilmiştir. Tarafımızdan (79) gerçekleştirilen çok merkezli bir çalışmada KBH li ve daha önce tedavi edilmemiş 156 çocuk değerlendirilmiş olup IFN tedavisine eklenen LAM ın tedavi yanıtını arttırıp artırmadığı araştırılmıştır. Bu çalışmada 93 çocuk tek başına IFN 5 MU/m 2 /haftada 3 kez ile 6 ay tedavi edilmiş olup 63 başka çocuğa aynı doz ve sürede IFN ye ilave olarak IFN tedavisinden 3 ay önce başlatılan 4 mg/kg/gün dozunda LAM 1 yıl süre ile verilmiştir. Her iki grupta da tedavi bitiminde ve 1 yıl takip sonrasında sonuçlar değerlendirilmiştir. Tedavi bitiminde 1. ve 2. gruplarda HBeAg serokonversiyonu sırasıyla

8 olguların % 16.1 ve % 27 sinde bulunurken (p=0.09) 1 yıl takip sonrasında 1. grupta serokonversiyon sıklığı % 30.1 e çıkmış ancak 2. grupta değişmemiştir (p=0.673). Bu sonuçlar IFN tedavisine eklenen LAM nin HBeAg serokonversiyonunu hızlandırdığını ancak 1 yıl izlem sonrasında arada fark kalmadığını göstermektedir. Dikici ve ark. (76) tarafından gerçekleştirilen başka bir çalışmada ise IFN 10 MU/m 2 /haftada 3 kez ile kombine olarak 4 mg/kg LAM tedavisini 6 ay boyunca alan 30 hasta ile 12 ay boyunca alan 27 hasta karşılaştırılmış olup tedavi sonunda ve 6 aylık izlem süresi sonunda HBeAg kaybı birinci grupta sırasıyla % 33 ve % 37, ikinci grupta ise % 59 ve % 56 olarak tespit edilmiştir. Yüksek doz interferon ile kombine edilen LAM tedavisinin 6 aydan 12 aya çıkarılması ile kalıcı yanıt oranının arttığı ancak aradaki farkın istatiksel olarak anlamlı olmadığı sonucuna varılmıştır. Başka bir çalışmada da IFN tedavisine eklenen LAM'nin IFN ile beraber veya birbirinin peşi sıra kullanımının tedaviye yanıtı etkileyip etkilemediği de araştırılmış olup bu amaçla 10 MU/m 2 IFN ve 4 mg/kg/gün LAM alan KBH'li 32 hasta 2 gruba bölünmüştür (80). Birinci grupta IFN ve LAM aynı anda başlanıp, 6. aydan sonra tek başına LAM tedavisi 1 yıla tamamlanmıştır. İkinci grupta ilk 2 ay tek başına LAM, sonraki 6 ay ilave olarak IFN ve son 4 ay tek başına LAM ile tedavi sürdürülmüş olup tedavi bitiminden 6 ay sonra yapılan değerlendirmede anti-hbe serokonversiyonunun her iki grupta da sırasıyla % 47 ve % 46 olduğu ve farkın anlamsız olduğu görülmüştür. Çok merkezli bir çalışmada IFN-alfa ve LAM kombinasyon tedavisinin iki değişik IFN ile yapılmasının tedavi sonucu üzerine etkisi araştırılmış olup 4 mg/kg/gün dozunda LAM ye eklenen 5 MU/m 2 IFN-alfa 2a ve IFN-alfa 2b karşılaştırılmıştır. Özgenç ve ark. (81) tarafından gerçekleştirilen bu çalışmada IFN 6 ay, LAM bir yıl kullanılmış olup tedavi sonu anti-hbe serokonversiyonu her iki grupta da farklı olarak bulunmamıştır (% 42.9 versus % 45.7). Yapılmış olan bu çalışmalara rağmen çocuklarda LAM kullanımı süresi, etkinliği ve yan etkileri ile ilgili bilgiler kesin bir sonuca varabilecek düzeye ulaşmamıştır. Bir yıl LAM kullanımı sonrasında elde edilen yanıt 6 ay IFN tedavisi ile elde edilenden daha fazla değildir. Türkiye ve diğer ülkelerde yapılan çalışmalar sonrasında naif KBH li hastalarda LAM monoterapisinin ilk aşamada tercih edilmemesi gerektiği, ancak özel durumlarda gerekli olduğu (siroz, karaciğer nakli gibi ), IFN tedavisine eklenen LAM nin serokonversiyonu çabuklaştırdığı ancak uzun dönemde aradaki farkın yok olduğu sonucuna varılmıştır. İnterferon gibi LAM tedavisi de yüksek ALT düzeyleri olan hastalarda daha etkilidir. Bu nedenle LAM tedavisini şimdilik yüksek ALT düzeyi ve ciddi histolojik lezyonları olan ve

9 IFN ye yanıtsız veya IFN ile tedavi edilemeyen hastalarda, LAM monoterapisi veya IFN/LAM kombinasyonu şeklinde kullanmak daha mantıklı gibi gözükmektedir. Kendi gözlemlerimize göre IFN monoterapisine yanıt alınamayan hastalara uygulanan LAM/IFN kombinasyonunun yararlı olduğu ve naif hastalardakine benzer serokonversiyon yanıtı alındığı görülmüştür. Uzun süreli LAM tedavisi sonrasında YMDD mutasyonu gelişmesi nedeniyle bu olguların dikkatli olarak izlenmesi gereklidir. Adefovir dipivoxil Erişkinlerde KHB tedavisinde kullanılmaya başlanan adefovir dipivoxil bir nükleotid analogu olup çocuklarda kullanımı için henüz ruhsatı yoktur. Erişkin KBH li hastalarda adefovir tedavisinin LAM ye benzer oranda HBeAg serokonversiyonu oluşturmasına rağmen mutant suşların gelişme riskinin çok daha az olduğu bildirilmiştir (52,53,86). Yapılan geniş bir çalışmada 48 hafta boyunca 10 mg/gün (172 olgu) ve 30 mg/gün (173 olgu) adefovir kullanan KBH li erişkin hastalar plasebo verilen olgularla (170 olgu) karşılaştırılmış olup HBV-DNA kaybı olguların sırasıyla % 21, % 39 ve % 0 ında, ALT normalleşmesi % 48, % 55 ve % 16 sında, HBeAg serokonversiyonu % 12, % 14 ve % 6 sında elde edilmiş olup adefovir kullanan hastalarda mutasyon gelişmesine rastlanmamıştır (52). Bu sonuçlara göre 10 mg/gün dozunun plasebodan daha fazla yan etkisi olmadığı ve ideal doz olduğu sonucuna varılmıştır. Adefovirin, LAM ye rezistans gelişen KBH li hastalarda da LAM ile kombine edilerek veya monoterapi biçiminde kullanılmasının etkili olduğu bildirilmiştir (86). Çocuklarda henüz adefovir ile yapılmış ve yayınlanmış çalışma bulunmamaktadır. Ancak yakın bir gelecekte kullanılmaya başlanmasını umuyoruz. Timozin alfa Timozin alfa timustan elde edilen immunomodülatör bir peptid olup kronik hepatit tedavisinde denenmiştir. Haftada 2 kez uygulanması ve yan etkilerinin IFN tedavisine kıyasla pek olmaması nedeniyle değişik çalışmalarda KBH üzerine etkinliği araştırılmıştır (87,88). Şu anda ülkemizde bulunmayan bu ilacın çok pahalı olması önemli bir dezavantajını oluşturmaktadır Mutchnik ve ark. (87) tarafından gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, kontrollu bir çalışmada KBH li 49 erişkin hastaya timozin alfa 1.6 mg dozunda haftada 2 kez 6 ay boyunca uygulanmış olup 48 hastaya ise plasebo verilmiştir. Tedavi bitiminden 6 ay sonra yapılan kontrolda tedavi grubunda HBV-DNA ve HBeAg kaybı % 14, plasebo grubunda ise % 4 olarak bulunmuştur (p=0.084). Tedaviden 12 ay sonra tedavi grubunda yanıt oranı % 25 e plasebo grubunda % 13 e çıkmış olup aradaki farkın anlamlı olmadığı görülmüştür

10 (p<0.11). Bazı hastalarda timozin alfa/ifn kombinasyonu da uygulanmıştır (89,90). Çocuklarda bu konuda yayınlanmış bir çalışma bulunmamaktadır. İmmunoterapi Pol (91) tarafından gerçekleştirilen bir çalışma sonrasında Hepatit B aşısı uygulanan HBV enfeksiyonlu erişkin hastalarda HBV replikasyonunun baskılandığı bildirilmiştir. Ancak daha sonra yapılan çalışmaların sonuçları bunu tam olarak doğrular nitelikte değildir. Aynı yazar ve ark. tarafından gerçekleştirilen başka bir çalışmada daha önce tedavi edilmemiş 46 erişkin KBH li hastaya 20 mikrogram pres2/s içeren hepatit B aşısı (Genhevac B, Pasteur- Merieux), 34 başka hastaya S antijeni içeren başka bir rekombinan hepatit B aşısı (Recombivax, Merck) 0, 1, 2, 6, 9 ve 12. aylarda uygulanmış, 37 olgu ise kontrol grubu olarak alınmıştır. İzlem süresi sonunda aşılanmış ve aşılanmamış hastalarda HBV-DNA negatifleşmesi birbirinden farklı olarak bulunmamıştır. HBeAg serokonversiyonu ise aşılanmış olanlarda % 13.3 aşılanmamış olanlarda ise % 3.6 olarak saptanmış olup aradaki fark anlamlı değildir (92). Yurdumuzdan yapılan başka bir çalışmanın sonuçları da immuntoleran fazdaki erişkin hastalara uygulanan hepatit B aşısının yararlı olmadığını göstermektedir (93). Çocuklarda bu konuda yapılan ve yayınlanan tek çalışma Dikici ve ark. (94) tarafından gerçekleştirilmiştir. Bu çok merkezli çalışmada KBH li olup daha önceden tedavi edilmemiş ve hepatit B aşısı yapılmamış immuntoleran fazdaki 84 çocuk 2 gruba ayrılmış ve 43 çocuğa 30 gün arayla 3 standart doz hepatit B aşısı yapılmış, diğer 31 çocuk kontrol grubu olarak izleme alınmıştır. İlk enjeksiyondan 6 ve 12 ay sonra her 2 grupta değerlendirilmiş ve aşı sonrasında anlamlı düzeyde HBV-DNA kaybı veya HBeAg serokonversiyonu gözlenmemiştir. KRONİK DELTA HEPATİTİ TEDAVİSİ Hepatit delta virusu (HDV) 1977 yılında İtalya da bulunmuş olup (95) defektif bir RNA virusudur. Enfeksiyon oluşturabilmesi için HBV enfeksiyonuna eşlik etmesi gerekmektedir (96). En az rastlanan kronik viral hepatit nedeni olmasına rağmen en hızlı siroza ilerleyen hepatotrop virus olma özelliğine sahiptir (97,98). Yapılan taramalar sonucunda HBsAg pozitif (asemptomatik taşıyıcı, kronik hepatit ve/veya siroz) çocuklarda % 0.5 ile % 14 arasında değişen oranlarda HDV enfeksiyonu varlığı gösterilmiştir. İtalya da gerçekleştirilen bir çalışmada 3-15 yaş arasındaki kronik delta hepatitli (KDH) 23 çocuk 5-12 yıl arasında değişen bir süre izlenmiştir. Olguların ilk başvuru sırasında % 83 ünde kronik aktif hepatit, % 26 sında ise siroz varlığına rağmen izlem süresince klinik ve biyokimyasal

11 göstergelerin pek değişmediği gözlenmiş ve biyopsi izlemi yapılabilen 14 hastanın sadece 2 sinde histolojik bulguların kötüleştiği gösterilmiştir (99). İzlem süresi içinde önemli bir bozulma gözlenmese de olguların ¼ ünün daha ilk tanı sırasında sirotik olması enfeksiyonun ciddiyetini göstermekte olup etkin bir tedavinin gerekliliği de ortaya çıkmaktadır. Erişkinlerde yapılan tedavi denemeleri sonucunda kronik delta hepatiti tedavisinde kabul edilmiş tek tedavi yönteminin en az bir yıl süreyle kullanılan yüksek doz IFN olduğu bildirilmektedir (100). Ancak bu tedavinin çok etkin olmadığı ve çoğunlukla da geçici bir transaminaz azalması sağladığı bilinmektedir. Kronik delta hepatitinin tedavisi HBsAg nin kaybı ile sağlanabilmekte olup bu durum da hastaların çok azında gelişmektedir. Yakın bir geçmişte KBH tedavisinde kullanıma giren LAM ve famsiklovir gibi diğer nukleosid analoglarının, LAM/IFN kombinasyonunun ve timozin alfanın da KDH tedavisinde etkili olmadığı gösterilmiştir ( ). Çocuklarda KDH tedavisi ile ilgili olarak yayınlanmış az sayıda çalışma vardır ( ). Bu çalışmalarda kısa veya uzun süre kullanılan IFN tedavisi, erişkinlerde elde edilen sonuçlara benzer şekilde, karaciğerdeki enflamasyonun azalmasına paralel olarak ALT değerlerinde düşmeye ve histolojik aktivite indeksinde azalmaya yol açsa da HDV enfeksiyonu üzerine pek etkili gibi gözükmemektedir. Toplam 5 hastadan oluşan kendi serimizde de uzun süreli LAM/IFN tedavisine yanıt alınamamıştır. Her ne kadar hepatit B aşılaması ile HBV enfeksiyonu, dolayısıyla birlikte görülebilen HDV enfeksiyonu sıklığı azalsa da, çok ciddi seyretmesi ve klasik tedaviye yanıtının çok az olması nedeniyle KDH için yeni tedavi protokollerine ihtiyaç vardır. KRONİK C HEPATİTİ TEDAVİSİ Dünya üzerinde yaklaşık 500 milyon kişinin kronik hepatit C virus (HCV) enfeksiyonuna tutulmuş olduğu tahmin edilmektedir (108,109). Türkiye de yapılan çalışmalarda anti-hcv sıklığı, yaklaşık % 0.3 ile % 1.8 arasında bulunmuş olup, gelişmiş ülkelerden pek farklı değildir ( ). Eskişehir yöresinde yapılan bir çalışmada çocuklarda anti-hcv sıklığı % 0.5 olarak saptanmıştır (113). Bu değer erişkinlerde bulunandan farklı değildir. Hepatit C virusu genomik değişiklikler gösterir ve genetik benzerlik gözönüne alınarak tip 1-6 arasında sınıflandırılmıştır. Ayrıca a, b, c olarak belirlenen subtipleri de vardır. Genotiplerin tanısal değil epidemiyolojik önemi vardır (114). Kronik C hepatitinde tedaviye yanıt tipler arasında değişiklik gösterir. Erişkinlerde KCH nin doğal seyrinin ve IFN tedavisine yanıtın bazı genotiplerle ilişkisi araştırılmış olup tip 1b nin varlığında yanıtın daha

12 kötü olduğu gösterilmiştir (115). İtalya da Bortolotti ve ark. (116) tarafından KCH li çocuklarda yapılan bir çalışmada tip 1b % 55 oranında saptanmış ancak hastalığın seyrini ağırlaştırmadığı görülmüştür. Kronik C hepatiti olduğu düşünülen, HCV-RNA pozitif, serum ALT düzeyi yüksek ve karaciğer biyopsisinde kronik hepatit saptanan hastalara, eğer bir kontrendikasyon yoksa tedavi önerilmelidir. Bu hastalarda tedavinin amacı HCV-RNA yı negatifleştirmek, serum ALT düzeyini normale getirmek, karaciğerde varolan enflamasyonu geriletmek, fibrozise engel olmak ve uzun vadede HSK ya engel olmak şeklinde özetlenebilir. Genel olarak, dekompanse sirozlu hastalar, normal ALT düzeyi olanlar, solid organ nakli yapılmış kişiler ve IFN monoterapisi veya ribavirin (RBV) ile kombine tedaviye kontrendikasyon bulunan hastaların tedavi edilmemesi önerilmektedir (117). İnterferon alfa Rekombinan veya lenfoblastoid IFN, KCH tedavisinde etkili olduğu kabul edilen ve en yaygın olarak kullanılan ilk ilaçtır. Interferon alfa viral enfeksiyonlara yanıt olarak organizma tarafından üretilen ve doğal antiviral etkisi olan bir proteindir. Günümüzde rekombinan formları (IFN alfa-2a, alfa-2b, konsensus IFN) üretilmiş olup KCH tedavisinde kullanılmaktadır (115,118,119). Son yıllarda standart IFN nin yerini hızla pegifn almaktadır ( ). Çocuklarda KCH tedavisinin IFN ile tedavisi ile ilgili olarak yapılmış çalışmaların sayısı erişkinlere göre azdır (116, ). Ancak tedavi endikasyonları ve tedaviye iyi yanıt kriterleri erişkinlerden pek farklı değildir. Genel olarak genotip 2 veya 3 ile enfekte olan, viral yükü düşük olan, portal fibrozu olmayan veya minimal olan, dişi cinsiyette, şişman olmayan ve 40 yaşın altındaki KCH li hastaların tedaviye iyi yanıt verdiği kabul edilir (117,118). Tedavinin erken başlanmasından çocuklar da fayda görür (134). Genellikle, erişkinlerdeki gibi tedavinin ilk 3 ayı içinde yanıt ortaya çıkar. Haftada 3 kez 3 MU IFN ile 6-12 boyunca tedavi edilen KCH li erişkinlerde kalıcı yanıt oranı % arasında değişmektedir (115,118). Çocuklarda kullanılmış olan IFN dozu 6-12 ay boyunca haftada 3 kez 3-5 MU/m 2 olup KCH li çocuklarda yapılan değişik dozlarda ve sürelerdeki IFN tedavileri sonucunda ortaya çıkan kalıcı virolojik yanıtın % 33 ile % 45 arasında değiştiği ve erişkinlerden daha yüksek olduğu bildirilmiştir (135,136). Jacobson ve ark. (135) tarafından IFN monoterapisi ile ilgili 12 yayın ve 3 özetin incelendiği bir çalışmada 366 KCH li çocuk ve 105 kontrol olgusunun tedavi sonuçları değerlendirilmiştir. Bu araştırmanın sonucuna göre çocuklarda IFN monoterapisi sonucunda elde edilen ortalama

13 kalıcı virolojik yanıt % 36 olarak bulunmuştur. Kalıcı viral yanıtın genotipe göre değiştiği ve tip 1 de % 27, diğerlerinde ise % 70 olduğu da bu araştırmanın sonucunda görülmüştür. Tarafımızdan yapılan bir ön araştırmanın sonuçlarına göre (her merkezin gönderdiği sonuçların yazar tarafından değerlendirilmesi ile) Türkiye de çeşitli pediatrik gastroenteroloji merkezlerinde 3-10 MU/m 2 arasında değişen dozlarda IFN monoterapisi ile 6 ay ile 1.5 yıl arasında değişen sürelerde tedavi edilen 85 KCH li çocukta kalıcı yanıt oranı yaklaşık % 47 olarak saptanmıştır (yayınlanmamış veriler). Her merkezde genotip tayini yapılamadığı için genotipe göre değerlendirme yapılamamıştır. İnterferon alfa/ribavirin kombinasyonu Ribavirin oral bir antiviral ajan olup çok sayıda virusa karşı etkilidir. Ribavirinin HCV ye karşı tek başına önemli bir etkisi olmamasına rağmen erişkin KCH li hastalarda IFN tedavisine eklendiği zaman kalıcı yanıt oranını 2-3 kat arttırdığı gösterilmiştir ( ). Bu nedenle günümüzde KCH tedavisinde kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir. İnterferon monoterapisi sadece RBV nin kullanılamadığı bazı durumlarda uygulanmaktadır (140). Ribavirinin erişkinlerdeki standard dozu ağırlığı 75 kg altında olan hastalara mg/gün, üstündekilere ise mg/gün olup oral yoldan 2 doza bölünerek verilir. Optimal RBV dozu genotipe göre de değişir. Genotip 2 veya 3 için günde 800 mg RBV yeterli olurken, genotip 1 de kiloya göre değişmek üzere günde veya mg RBV gereklidir ( ). Ribavirinin çocuklarda 15 mg/kg/gün dozunda kullanılması önerilmektedir (141,142). Poynard ve ark. (115) tarafından yapılan bir araştırmada KCH li 832 erişkin naif hastaya sırasıyla IFN alfa 2b (3 MU/haftada 3 kez) ve plasebo 48 hafta, IFN alfa 2b (3 MU/haftada 3 kez) ve RBV ( mg/gün) 24 hafta, IFN alfa 2b (3 MU/haftada 3 kez) ve RBV ( mg/gün) 48 hafta süreyle verilmiş ve kalıcı virolojik yanıtın sırayla % 19, % 35 ve % 43 olduğu görülmüştür. Çocuklarda bu konuda yayınlanmış sadece 5 makale bulunmakta olup bu çalışmalarda toplam 89 KCH li çocuk ve adolesan IFN (3-5 MU/m 2 ) ve RBV (15 mg/kg/gün) kombinasyonu ile 6-12 ay boyunca tedavi edilmiş olup kalıcı virolojik yanıt oranı % 41.7 ile % 64 arasında değişmektedir (134, ). Bu çalışmalardan biri yurdumuzda Süoğlu ve ark. (144) tarafından gerçekleştirilmiş olup IFN alfa (3 MU/m 2 ) monoterapisi alan 10 çocuk ile IFN alfa (3 MU/m 2 ) ve RBV (15 mg/kg) kombinasyonu ile 12 ay tedavi edilen 12 çocuk karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada kombinasyon tedavisi alan grupta kalıcı yanıt oranı % 41.7, monoterapi alan grupta ise % 30 olarak saptanmıştır. Tarafımızdan yapılan araştırmada yurdumuzdaki değişik merkezlerde IFN (3-10 MU/m 2 ) ve RBV (15 mg/kg/gün) kombinasyonu 60 KCH li çocuk hastaya 1-4 yıl arasında değişen sürelerde

14 uygulanmış olup kalıcı yanıt oranı ortalama % 68.3 olarak bulunmuştur (yayınlanmamış veriler). Pegile interferon/ribavirin kombinasyonu Pegile interferon polietilen glikol isimli bir molekül eklenmesiyle kimyasal değişikliğe uğrayan bir IFN dir. Bu değişiklik sonrasında PegIFN nin yarı ömrü uzamakta ve haftada bir kez kullanılması ile sabit bir kan düzeyi sağlanabilmektedir (54,55,145). Standart IFN de ise kan düzeyi haftada 3 kez yapılan enjeksiyonlara bağlı olarak oynamalar göstermektedir. Bu nedenle pegifn HCV inhibisyonunda daha etkili olup tedavi sonrası kalıcı yanıtı da arttırmaktadır (120,146). Kullanım kolaylığı ve daha etkili olması nedeni ile pegifn hem monoterapi hem de kombinasyon tedavisinde standart IFN nin yerini almıştır. Günümüzde iki değişik pegifn geliştirilmiş ve geniş hasta serilerinde denenmiştir: pegifn alfa-2a (Pegasys, Hoffman La Roche) ve pegifn alfa-2b (Pegintron, Schering-Plough Corporation). Bu iki ürünün etkisi birbirine çok yakın olsa da değişik dozlarda kullanılırlar. PegIFN alfa-2a erişkinlere subkutan yoldan haftada 180 mikrogram, pegifn alfa-2b ise yine subkutan yoldan haftada 1.5 mcg/kg (haftada mcg arasında) dozunda kullanılır (55, ,145). Optimal tedavi süresi IFN monoterapisi veya kombinasyon tedavisi oluşuna göre değişebileceği gibi HCV genotipi ile de ilgilidir. Pegile IFN monoterapisi uygulanan hastalara, HCV genotipi ne olursa olsun, 48 haftalık süre önerilmektedir. Kombinasyon tedavisi uygulanan hastalara önerilen optimal tedavi süresi ise virusun genotipine göre değişir. Bu nedenle kombinasyon tedavisi uygulanacak hastalarda tedavi süresini belirlemek amacıyla HCV genotipi araştırılması önerilir (117, ). Erişkin KCH li hastalarda Fried ve ark. (120) tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada 48 hafta uygulanan standart IFN/RBV kombinasyonu ile pegifn/rbv kombinasyonu karşılaştırılmış olup kalıcı virolojik yanıtın pegifn kullanılmasıyla % 44 ten % 56 ya çıktığı görülmüştür. Yine bu çalışmada genotip 2 veya 3 ile enfekte hastalarda pegifn/rbv kombinasyonu ile kalıcı yanıtın % 76 ya ulaştığı bildirilmiştir. Hadziyannis ve ark. (121) genotip 2 veya 3 ile enfekte KCH li erişkin hastalarda pegifn/rbv (800 mg/gün) kombinasyonu ile 24 haftalık tedavinin yeterli olduğunu ve bu hastalarda % 84 oranında kalıcı yanıt oluştuğunu belirtmişlerdir. Yine aynı çalışmada genotip 1 ile enfekte KCH li erişkin hastaların pegifn/rbv ( mg/gün) kombinasyonu ile 48 hafta tedavi edilmeleri sonucunda % 52 oranında kalıcı yanıt elde edilmiştir. Diago ve ark. (147) ise genotip 4 ile enfekte hastaların pegifn/rbv kombinasyon ile 48 hafta tedavi edilmeleri sonucunda % 79 oranında yanıt elde edildiğini bildirmişlerdir.

15 Pegile IFN henüz çocuklarda kullanım için ruhsat almamıştır. Bu nedenle sadece kontrollu klinik çalışmalarda denenmektedir. Ribavirinin çocuklarda kullanımı Amerika Birleşik Devletleri nde FDA tarafından onaylanmış olup şurup biçiminde de satılmaktadır. Yurdumuzda henüz çocuklarda kullanımı için ruhsat alınmamıştır. Kronik C hepatitli çocuklarda kombinasyon tedavisi ile ilgili çok az bilgi vardır, ancak yapılan çalışmalar monoterapiye oranla başarı oranını arttırdığını göstermiştir. Kendi kişisel deneyimlerimize göre standart IFN veya pegifn ye eklenen RBV nin tedavinin yan etkilerini IFN monoterapisine göre çok arttırmadığı ancak başarı oranını 2 kat arttırdığı görülmüştür. Kimler tedavi edilmelidir? Anti-HCV ve HCV-RNA pozitif, serum ALT düzeyleri yüksek olan ve karaciğer biyopsisinde kronik hepatit saptanan hastalara eğer kontrendikasyon yoksa alfa IFN ve RBV kombinasyon tedavisi önerilmelidir. The National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel sonucunda KCH tedavisinin sadece histolojik olarak ilerleyici karaciğer hastalığı olanlara yapılması önerilmiştir. Buna göre karaciğer biyopsisinde fibrozis veya ılımlı-ağır arasında enflamasyon ve nekroz saptanan olguların tedavi edilmesi ve histolojik olarak daha hafif lezyon saptanan hastaların tedavisinde ise her hastanın diğer özelliklerine göre karar verilmesi önerilmiştir. Hastaların tedavi için seçilmesinde semptom varlığı ya da yokluğuna, bulaş yoluna, HCV RNA genotipine veya serum HCV RNA düzeyine göre karar verilmemelidir ( ,136). Karaciğer biyopsisi sonucunda siroz tespit edilen hastalara eğer asit, sarılık, varis kanaması veya hepatik ansefalopati gibi dekompansasyon belirtileri yoksa tedavi önerilebilir. Ancak sirozlu hastalarda IFN veya kombinasyon tedavisinin hastaların sağkalım oranını arttırdığı gösterilememiştir (121). Hepatit C virusu ve HIV (Human immunodeficiency virus) enfeksiyonu birlikte olan kişilere kontrendikasyon olmadığı sürece tedavi önerilmelidir. Böyle hastalarda hepatit C daha ciddi ve hızla ilerleyici olup son dönem karaciğer hastalığına bağlı ölüm sıktır. Bu nedenle HIV pozitif C hepatitli hastalara erken dönemde ve hafif seyirli hastalıkta bile tedavi uygulanmalıdır (148). HIV enfeksiyonu ilerlerse tedavi komplikasyonları daha ağır olduğu gibi cevap oranı da azalır. Ribavirinin diğer antiretroviral ilaçlarla ciddi etkileşimlere girebileceği unutulmamalıdır. Kesin karar verilemediği durumlarda tedavi edip etmeme kararı belirli aralarla gözden geçirilmelidir çünkü günümüzdeki hızlı gelişmelerin ışığında yakın gelecekte daha etkili bir tedavi söz konusu olabilir.

16 Kimler tedavi edilmemeli? Kontrollu klinik çalışmalar haricinde, KCH ye bağlı dekompanse siroz, normal transaminaz değerleri olan hastalar, solid organ transplantasyonu olmuş olanlar, monoterapi veya kombine tedaviye karşı kontrendikasyon bulunan hastalar tedavi edilmemelidir (117). İnterferon tedavisinin kontrendikasyonları arasında ağır depresyon, nöropsikiyatrik sendromlar, ilaç veya alkol alışkanlığı, iyi tedavi edilememiş otoimmun hastalıklar (romatoid artrit, lupus eritematozus veya psoriazis) ve kemik iliği yetersizliği de sayılabilir. Ribavirin kullanımının kontrendikasyonları arasında belirgin anemi, böbrek yetersizliği ve koroner veya serebrovasküler hastalıklar sayılabilir (117). Ribavirin tüm hastalarda eritrositlerde değişik derecelerde hemolize yol açar. Bu nedenle daha önceden anemi veya hemoliz varlığı bilinen hastalarda RBV kullanılmamalıdır. Kombinasyon tedavisi sırasında sitopeni saptanan hastalarda eritropoetin veya granülosit stimüle edici faktörlerin kullanımının yararlı olduğu bildirilmiştir. Ribavirin çoğunlukla böbrekler yoluyla atılır. Böbrek hastalığı olan hastalarda tedavi sırasında hemoliz gelişebilir ve bu durum hayatı tehdit edebilir. Bu nedenle serum kreatinin düzeyi 2 mg/dl üzerinde olan hastalar RBV ile tedavi edilmemelidir. Tedavinin yan etkileri Kronik C hepatitli hastaların IFN veya pegifn ile tedavisi sırasında ortaya çıkan yan etkiler KBH tedavisi sırasında görülenlerden farklı değildir. Kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda RBV nin de yan etkileri nedeniyle kombinasyon tedavisi IFN monoterapisinden daha zor tolere edilir. Ribavirinin en sık yan etkileri anemi, yorgunluk, irritabilite, kaşıntı, deri döküntüsü, burun tıkanıklığı, sinüzit ve öksürüktür. Ribavirin eritrositlerde doza bağlı olarak hemoliz yapar ve kombinasyon tedavisi ile hemoglobin değeri 2-3 g/dl, hematokrit ise % 5-10 arasında düşüş gösterir. Bu düşüş tedavinin 1 ile 4. haftaları arasında başlar ve hızlı seyredebilir. Bazı hastalarda anemiye bağlı olarak yorgunluk, nefes darlığı, çarpıntı ve başağrısı görülebilir. Bu belirtiler hastaların % sinde görülür. Bu belirtilerin RBV ile ilişkisi iyi araştırılmalıdır çünkü doz azaltılmasını veya tedavinin erken dönemde kesilmesini gerektirebilirler (117). Çok nadir görülen bir yan etki ise hastalığın alevlenmesidir. Bu durumun nedeni tam olarak bilinmeyen bir şekilde otoimmun hepatit oluşması ile ortaya çıktığı kabul edilmektedir. Bu olasılık nedeni ile transaminaz değerleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Eğer ALT değerleri başlangıç değerlerinin 2 katını aşarsa tedavi sonlandırılmalıdır. Bu hastaların bir kısmı kortikosteroid tedaviden yarar görebilir.

17 Tedaviye yanıt vermeyen hastalar için seçenekler Tedaviye cevap vermeyen veya verdikten sonra relaps gelişen hastalar için az sayıda seçenek vardır. İnterferon monoterapisinden sonra relaps gelişen hastalar için (özellikle tedavi sırasında HCV-RNA negatifleşmiş ve tedavi süresince değişmemişse) kombinasyon tedavisi seçeneği uygundur (149). Tedaviye yanıtsız veya relaps gelişen hastalar için tedavi dozları, süresi ve tedaviye yanıt yüzdeleri henüz çok netleşmemiştir. Tedaviye yanıt vermeyen hastalar için deneysel bir seçenek uzun süreli IFN kullanımıdır. Bu tedavi eğer pegifn daha önce iyi tolere edilmiş ve ALT düzeyleri veya karaciğer histolojisinde belirgin iyileşme sağlamışsa (HCV-RNA üzerine etkili olmasa da) yararlı olabilir. Yeni tedaviler KCH tedavisinde amantadin gibi antiviral ilaçlar denenmiş ve IFN yanıtsız hastalarda % 18 oranında kalıcı yanıt oluşturduğu gösterilmiştir (147). Diğer taraftan slimarinin de kronik hepatitli hastalarda yararlı olduğuna dair yayınlar vardır. Ancak bu ilaçların etkisinin kontrollu çalışmalarla gösterilmesi gerekmektedir. Timozin alfa da KCH tedavisinde erişkinlerde tek başına veya alfa IFN ile kombine edilerek kullanılmıştır (148). Haftada 2 enjeksiyon şeklinde kullanılır ve yan etkisi neredeyse hiç yoktur. Ancak çok pahalı bir tedavi yöntemi olup yaygın olarak kullanıma geçememiştir. İnterferona yanıtsız hastalarda bir alternatif oluşturabilir. Kronik C hepatiti tedavisinde HCV nin proteaz, helikaz, polimeraz inhibitörü gibi çeşitli enzimlerininin spesifik inhibitörlerinin kullanılması gelecekte umut vadeden tedavilerdendir. Hepatit C virusu replikasyonunun diğer aşamalarını inhibe eden ilaçlar, RNA dan HCV antijenlerinin yapımını bloke ederek (IRES inhibitörleri), HCV proteinlerinin normal işlemesine engel olarak (glikozilasyon inhibitörleri) veya HCV nin hücre içine girmesini bloke ederek (reseptörünü inhibe ederek) C hepatiti tedavisinde etkili olabilir. İlave olarak nonspesifik sitoprotektif ajanlar HCV tarafından oluşturulan hücre hasarına engel olarak hepatit C tedavisinde yardımcı olabilir. Diğer taraftan ribozimler ve antisens oligonükleotidler kullanılarak viral replikasyonu engellemeye yönelik çalışmalar deneysel düzeyde devam etmektedir.

18 KAYNAKLAR 1. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med 1997;336: Beasley RP, Hwang LY. Overwiew on the epidemiology of hepatocellular carcinoma. In: Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H (eds). Viral hepatitis and liver disease. Baltimore, MD: Williamand Wilkins; 1991: Bortolotti F, Calzia R, Cadrobbi P, et al. Liver cirrhosis associated withy chronic hepatitis B virus infection in childhood. J Pediatr 1986;108: Barbera C, Calvo P, Coscia A, et al. Precore mutant hepatitis B virus and outcome of chronic infection and hepatitis B e antigen positive children. Pediatr Res 1994;36: Chung T, Tong MJ, Hwang B, Lee SD, Hu MM. Primary hepatocellular carcinoma and hepatitis B infection during childhood. Hepatology 1987;7: Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-term follow-up of HBeAg positive patients treated with interferon alpha for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996;334: Lau DY, Everhat J, Kleiner DE, et al. Long-term outcome of patients with hepatitis B treated with interferon alpha. Gastroeneeterology 1997;113: Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Interferon decreases hepatocellular carcinogenesis in patients with cirrhosis caused by the hepatitis B virus. Cancer 1998;82: Huang J, Rosenthal P. Is interferon therapy in pediatric chronic hepatitis B infection warrented? J Pediatr Gastroenterol Nutr2000;31: Roberts EA. Why to treat chronic hepatitis B in childhood with interferon? Gut 2000;46: Greenberg HB, Pollard RB, Lutwick LI, Gregory PB, Robinson WS, Merigan TC.

19 Effect of human leukocyte interferon on hepatitis B virus infection in patients with chronic active hepatitis. N Engl J Med 1976:295: Kingham JG, Ganguly NK, Shaari ZD, et al. Treatment of HBsAg-positive chronic active hepatitis with human fibroblast interferon. Gut 1978;19: Dooley JS, Davis GL, Peters M, Waggoner JG, Goodman Z, Hoofnagle JH. Pilot study of recombinant human alpha-interferon for chronic type B hepatitis. Gastroenterology 1986;90: Lok AS, Lai CL, Wu PC. Interferon therapy of chronic hepatitis B virus infection in Chinese. J Hepatol 1986;3 (Suppl 2):S Lai CL, Lok AS, Lin HJ, Wu PC, Yeoh EK, Yeung CY. Placebo controlled trial of recombinant alpha 2 interferon in Chinese HBsAg carrier children. Lancet 1987;2: Bruguera M, Amat L, Garcia O, Lambruschini N, Carnicer J, Bergada A, Martin Orte E, Costa J, Sanchez-Tapias JM, Rodes J. Treatment of chronic hepatitis B in children with recombinant alfa interferon. Different response according to age at infection. J Clin Gastroenterol 1993;17: Çullu F, Tumay GT, Kutlu T, Erkan T, Ozbay G, Badur S. Traitement de l hépatite chronique à virus B de l enfant par des doses moderées d interferon alpha. Gastroenterol Clin Biol 1995;19: Jara P, Bortolotti F. Interferon alpha treatment of chronic hepatitis B in childhood: a consensus advice based on experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29:163: Bortolotti F. Treatment of chronic hepatitis B in children. J Hepatol 2003;39(suppl):200-5

20 20. Lai CL, Lok AS, Lin HJ, Wu PC, Yeoh EK, Yeung CY. Placebo-controlled trial of recombinant alpha 2-interferon in Chinese HBsAg-carrier children. Lancet. 1987;2: Lai CL, Lin HJ, Lau JN, et al. Effect of recombinant alpha 2 interferon with or without prednisone in Chinese HBsAg carrier children. Q J Med 1991;78(286): hangisi doğru? 22. Ruiz Moreno M, Jimenez J, Porres JC, Bartolome J, Moreno A, Carreno V. A controlled trial of recombinant interferon-alpha in Caucasian children with chronic hepatitis B. Digestion 1990;45: Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Molina J, et al. Prospective, randomized controlled trial of interferon-alpha in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1991;13: Utili R, Sagnelli E, Galanti B, et al. Prolonged treatment of children with chronic hepatitis B with recombinant alpha-2a interferon: a controlled, randomized study. Am J Gastroenterol 1991;86: Barbera C, Bortolotti F, Crivellaro C, et al. Recombinant interferon-alfa 2a hastens the rate of HBeAg clearence in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1994;20: Vajro P, Tedesco M, Fontanella A, et al. Prolonged and high dose recombinant interferon alpha 2b alone or after pednisolone priming accelerates termination of active viral replication in children with chronic hepatitis b infection. Pediatr Infect Dis 1996;15: Gregorio GV, Jara P, Hierro L, et al-vergani G. Lymphoblastoid interferon alfa with or without steroid pretreatment in children with chronic hepatitis B: a multicenter controlled trial. Hepatology 1996;23: Sokal ME, Conjeeveram HS, Roberts EA, et al. Interferon alpha therapy for chronic hepatitis B in children: a multinational randomized controlled trial. Gastroenterology 1998;114: Bortolotti F, Jara P, Barbera C, et al. Long-term effect of alpha-interferon in children with chronic hepatitis B. Gut 2000;46:715-8