KRON K CHEPAT T OLGULARINDA NTERFERON TEDAV YANITINDA DEM R DA ILIMI VE F BROZ S SKORUNUN ROLÜ

Transkript

1 TÜRK PATOLOJ DERG S 16 (1-2) (2000) 17 KRON K CHEPAT T OLGULARINDA NTERFERON TEDAV YANITINDA DEM R DA ILIMI VE F BROZ S SKORUNUN ROLÜ Dr. Çi dem Ataizi ÇEL KEL, Dr. Osman ÖZDO AN, Dr. Funda EREN, Dr. Erol AVfiAR ÖZET: Çal flmam zda, kronik C hepatit olgular nda interferon-a yan t n n belirlenmesinde yafl, cins, serum alanin aminotransferaz seviyesi, nekroinflamatuar skor, fibrozis skoru, ya lanma ve karaci erde demir da l m n n rolü, 40 olguda tedavi öncesi karaci er i ne biyopsileri göz önüne al narak de erlendirilmifltir. Her olgu 6 ay interferon-a tedavisi sonras en az 1 y l izlenmifltir. zlem süresinde serum alanin aminotransferaz de erine göre olgular tam yan t, k smi yan t, ve yan t yok fleklinde gruplanm flt r. Yaln z düflük fibrozis skoru ve düflük demir skoru, olgulardaki tam yan t belirlemede katk sa lam flt r. Bulgular m z C hepatit olgular nda, interferon-a uygulanacak hastalar n seçiminde, karaci er biyopsisinin önemli katk sa lad n göstermektedir. ANAHTAR KEL MELER: Kronik C hepatiti, interferon, demir, fibrozis. SUMMARY: HEPATIC IRON AND FIBROSIS SCORE AS PREDICTORS OF RESPONSE TO INTERFERON IN CHRONIC HEPATITIS C. The aim of this study was to assess the following variables as potential predictive factors of complete response to interferon-a in chronic hepatitis C patients: age, sex, serum aminotransferase level, necroinflammatory score, fibrosis score, steatosis and hepatic iron distribution. The influence of all these variables about complete response was studied in 40 patients. Each patient was treated for 6 months with interferon-a, and then followed up for at least 1 year. According to the improvement status of serum aminotransferase levels during this period, the patients were classified into complete responders, non responders and partial responders. Pretreatment biopsies from all patients were analyzed with no prior knowledge of the efficacy of the treatment. A complete response was predicted only by a low hepatic iron score and by a low fibrosis score. These data indicate that liver biopsy provides useful information for selection of patients with hepatitis C for interferon-a therapy. KEY WORDS: Chronic hepatitis C, interferon, iron, fibrosis. Hepatit C infeksiyonu, %70 oran nda kronik karaci er hastal ile sonlanmaktad r (1). Genellikle asemptomatik olmas na karfl n, olgular n %50 sinin progresyon gösterdi i ve %20 oran nda siroza dönüfltü ü bilinmektedir (2). Yap lan klinik çal flmalarda interferon-a (IFN-a ) n n kronik C hepatiti (KCH) tedavisinde etkili oldu u gösterilmifltir (3). IFN-a tedavisi ile olgular n % inde serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerinde önemli düzelme görülmesine karfl n, kal c yan t olgular n ancak %20-25 inde sa lanmaktad r (3). Yafl, rk, infeksiyon süresi, karaci er histopatolojisi, HCV RNA seviyesi ve HCV genotipi gibi faktörlerin tedaviye yan t aç s ndan belirleyici oldu u belirtilmektedir (4,5). Son y llarda yap lan çal flmalar, tedavi yan t nda karaci er demir skorunun (DS) önemini vurgulamaktad r (6-9). Çal flmam zda, 40 KCH olgusuna ait tedavi öncesi biyopsilerde izlenen histopatolojik parametreler ve karaci er demir da l m ile IFN-a tedavi yan t aras ndaki iliflkinin belirlenmesi ve histopatolojik parametrelerle, demir da l m aras ndaki iliflkinin de erlendirilmesi amaçlanm flt r. GEREÇ VE YÖNTEMLER Alt aydan uzun süren ALT yüksekli i, serolojik anti-hcv (2. jenerasyon ELISA) pozitifli i, HCV RNA pozitifli i ve karaci er biyopsisinde KCH morfolojisi nedeniyle, y llar aras nda, Marmara Üniversitesi T p Fakültesi (MÜTF) Gastroenteroloji Bilim Dal nda IFN-a tedavi endikasyonu konan 40 olgu çal flma kapsam na al nm flt r. Hiçbir olguda hemolitik anemi, s k kan transfüzyonu ve alkolizm öyküsü yoktur. Rutin test ve/veya karaci er biyopsi sonuçlar otoimmün hepatit, B hepatiti, Wilson hastal, hemokromatozis, a -1- antitripsin eksikli i düflündüren olgular çal flma d fl b rak lm flt r. Tüm olgulara 6 ay süresince, haftada 3 kez cilt alt 3 milyon ünite IFN-a tedavisi uygulanm flt r. IFN-a etkinli i, tedavi süresince ve tedavi sonras en az 1 y l hastalarda serum ALT seviyeleri izlenerek belirlenmifltir. Olgular serum ALT seviyeleri gözönüne al narak tam yan t (TY), k smi yan t (KY) Marmara Üniversitesi T p Fakültesi Patoloji Anabilim Dal Marmara Üniversitesi T p Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dal ve yan t yok (YY) olarak gruplanm flt r. TY: Tedavi sonras ALT seviyeleri normale dönen ve izlem süresince ALT seviyelerinde art fl saptanmayan olgular; KY: Tedavi sonras ALT seviyelerinde %50 den fazla azalma sa lanan ancak normal de erler elde edilemeyen olgular veya tedavi sonras ALT seviyeleri normale dönen ancak tedavi sonras izlem s ras nda ALT yükselmesi belirlenen olgular; YY: Tedavi süresince ve sonras nda ALT seviyesinde % 50 den az düflme saptanan olgular olarak belirlenmifltir. K rk olgunun tedavi öncesi biyopsilerine, rutin takip ifllemi sonras, hematoksilen-eosin, retikülin, PAS/dPAS, Masson trikrom ve Prusya mavisi boyalar uygulanm flt r. Biyopsilerde modifiye hepatik aktivite indeksine (10) göre, nekroinflamatuar skor (N S) ve fibrozis skoru (FS) de erlendirilmifltir. Bu skorlama yönteminde; güve yeni i nekrozu (GN), odaksal nekroz (ON) ve portal inflamasyon (PI) 0-4; köprüleflme nekrozu (KN) ise 0-6 olmak üzere semikantitatif olarak yap lm flt r. Fibrozis; fibrozis negatif=0, portal fibrozis=1, k sa fibröz septa formasyonu=3, portoportal fibrozis=4, portosantral fibrozis=5 ve siroz=6 olarak skorlanm flt r. Safra duktus hasar (SDH), lenfoid agregat (LA), ya lanma (Y), hepatosellüler displazi (HD) ve Mallory cisimci i benzeri yap (MCY) var/ yok fleklinde de erlendirilmifltir. DS u, demirin hücresel ve lobüler da l m n n heterojen olmas nedeniyle, Rappaport asinus konsepti gözönüne al narak, Deugnier in (11) önerdi i sistemin modifikasyonuna (7) göre yap lm flt r (Tablo 1). Gruplar aras nda histopatolojik parametreler ve demir skorlar aç s ndan farkl l k Kruskal-Wallis nonparametrik ANOVA kullan larak Dunn çoklu karfl laflt rma testi ile yap lm flt r. Histopatolojik parametreler ile demir da l m aras ndaki iliflkinin de erlendirmesinde Spearman korelasyonu, siroz olan/olmayan olgular n karfl laflt rmas nda efllefltirilmemifl t-testi kullan lm flt r. BULGULAR IFN-a tedavi yan t na göre, 10 (%25) olgu TY, 14 (%35) olgu KY, 16 (%40) olgu YY olarak gruplanm flt r. IFN-a tedavisine yan t ile yafl, cinsiyet ve tedavi öncesi ALT seviyesi

2 TÜRK PATOLOJ DERG S 16 (1-2) Demir da l m TABLO 1: KARAC ERDE DEM R DA ILIMI-H STOLOJ K SKORLAMA S STEM (7,11) Lokalizasyon Hepatoselüler demir skoru=hds (0-12) Hepatositlerde demir birikimi Zon-1 Zon-2 Zon-3 <1/3 zonda /3-2/3 zonda >2/3 zonda Tüm zonlarda Sinuzoidal demir skoru=sds (0-12) Kupffer hüc.de demir birikimi Zon-1 Zon-2 Zon-3 <1/ /3-2/3 zonda >2/3 zonda Tüm zonlarda Zonal demir skoru Zon-1DS (0-8) Zon-2 DS (0-8) Zon-3 DS (0-8) Portal demir skoru=pds (0-12) Portal triadda demir birikimi konnektif doku safra duktusu damar duvar <1/3 portal triadda /3-2/3 portal triadda >2/3 portal triadda Tüm portal triadlarda Total demir skoru=tds (0-36) TABLO 2: NTERFERON-a TEDAV YANITINA GÖRE GRUPLANDIRILAN HASTALARIN KL N K-LABORATUAR SONUÇLARININ KARfiILAfiTIRILMASI IFN-a n zlem (ay) Yafl Cinsiyet ALT seviyesi yan t ortalama da l m (E/K) ortalama±sh (ortalama) Tam yan t (50) 3/7 67.2±10.57 Kismi yan t (46.7) 6/ ±84.3 Yan t yok (60.5) 8/ ±132.6 IFN, interferon; N, say ; SH, standart hata. aras nda iliflki izlenmemifltir (Tablo 2). FS, TY al nan olgularda YY olgulardan anlaml olarak düflüktür (Tablo 3). Köprüleflme nekrozu YY olgularda daha yüksek olmas na karfl n di er N S komponentleri aç s ndan gruplar aras farkl l k yoktur (Tablo 3). SDH, LA, Y, HD ve MCY aç s ndan gruplar aras farkl l k saptanmam flt r. Prusya mavisi boyas nda 4 (%40) TY, 8 (%56.1) KY ve 12 (% 75) YY olguda demir birikimi izlenmifltir. Boyanma izlenen 24 olgu (% 60) nun %25 inde hepatositlerde, %66.7 sinde Kupffer hücrelerinde, %91.7 sinde portal alanda demir birikimi vard r. Portal alanda, portal ven dalc klar endotel hücrelerinde 21 olguda (%52.5) pozitiflik izlenmesine karfl n, safra duktus epitel hücrelerinde demir birikimi gözlenmemifltir (Resim 1, 2). TDS, YY olgularda TY ve KY gruplara oranla anlaml olarak yüksek bulunmufltur (fiekil 1). Ancak benzer farkl l k TY ve KY aras nda saptanmam flt r. PDS u, YY olgularda, TY olgulara göre anlaml olarak yüksektir (fiekil 1). Özellikle portal endotelyal demir skoru (PEDS) aç s ndan YY ile di er gruplar aras nda anlaml farkl l k göze çarpm flt r (fiekil 2). Zonal da l m aç s ndan, YY grupta her 3 zonda da demir da l m n n di er gruplara oranla yüksek bulunmas - na karfl n yaln z zon-1 de istatistiksel anlaml l k düzeyine ulaflm flt r (fiekil 2). Siroz, KY 2 (%14.3), YY 6 (%37.5) olguda izlenmifl, TY grupta saptanmam flt r. YY grupta, siroz ve siroz d fl olgular karfl laflt r ld zaman TDS ile zon 1 DS u siroz olgular nda anlaml olarak yüksektir (fiekil 3). GN ile PEDS aras nda anlaml iliflki olmas na karfl n N S ve N S i oluflturan komponentler ile HDS, PDS ve SDS aras nda iliflki yoktur. Ya lanma ile demir da - l m ve yo unlu u aras nda iliflki saptanmam flt r. TARTIfiMA IFN-a, direkt antiviral etkisini enfekte hücre içindeki 2-5 oligoadenilat sentetaz, protein kinaz P1 ve ribonukleaz L aktivitelerini artt rarak gösterir (12). ndirekt etkisini, viral proteinleri içeren hücrelerin yüzeyindeki MHC-klas I antijen ekspresyonunu artt rarak yapar ve bu hücrelerin immün sistemce tan nmas na ve ortadan kald r lmas na yol açar (12). IFN-a n n bu etkileri, enfekte kifli ve virüse ait çeflitli faktörlerin etkisi ile engellenebilir (4-9). Yaln z kifliye özgü faktörleri de erlendirdi imiz çal flmam zda; yafl, cins, tedavi öncesi ALT seviyesi ve total N S ile TABLO 3: NTERFERON-a TEDAV YANITINA GÖRE GRUPLANDIRILAN HASTALARDA H STOPATOLOJ K PARAMETLER N KARfiILAfiTIRMALI SONUÇLARI Histopatolojik Tam K smi Yan t parametreler yan t yan t yok Etkilenen % portal alan 89.0± ± ±13.2 Nekroinflamatuar skor 9.8±4.2 10±4.7 11±4.3 Güve yeni i nekrozu 2.4± ± ±1.4 Köprüleflme nekrozu 2.0± ± ±1.6 Odaksal nekroz 2.8± ± ±1.0 Portal inflamasyon 2.8± ± ±1.0 Fibrosiz skoru 2.0± ± ±1.7 (De erler=ortalama±standart hata). <0.05 (Kruskal-Wallis nonparametrik ANOVA testi). Resim 1: Yüksek nekroinflamatuar skoru olan kronik C hepatit olgusunda portal alanda venül endotel hücre sitoplazmalar nda yo un, konnektif dokuda ince granüler tarzda hemosiderin birikimi (Prusya mavisi; x100).

3 KRON K C HEPAT T OLGULARINDA NTERFERON TEDAV YANITINDA DEM R DA ILIMI VE F BROZ S SKORUNUN ROLÜ Resim 2: Güve yeni i nekroz skoru 2 olan kronik C hepatit olgusunda portal alanda venül endotel hücre sitoplazmalar nda yo un hemosiderin birikimi (Prusya mavisi x200). 0 PEDS KDDS zon-1 DS zon-2 DS zon-3 DS TY KY YY fiekil 2: nterferon-a tedavi yan t na göre grupland r lan hastalarda karaci erde demirin zonal ve portal alanda da l m n n karfl laflt rmal sonuçlar. p<0.001, p<0.05 (Kruskal-Wallis nonparametrik ANOVA testi). PEDS, portal endotelyal demir skoru; KDDS, konektif doku demir skoru; DS, demir skoru; TY, tam yan t; KY, k smi yan t; YY, yan t yok TDS HDS SDS PDS TY KY YY fiekil 1: nterferon-a tedavi yan t na göre grupland r lan hastalarda karaci erde demir da l m n n karfl laflt rmal sonuçlar. p<0.001, p<0.05 (Kruskal-Wallis nonparametrik ANOVA testi). TDS, total demir skoru; HDS, hepatik demir skoru; SDS, sinüzoidal demir skoru; PDS, portal demir skoru; TY, tam yan t; KY, k smi yan t; YY, yan t yok. IFN yan t aras nda iliflki saptanmam flt r. Köprüleflme nekrozu YY grupta yüksek olmas na karfl n istatistiksel anlaml l k düzeyine ulaflmam flt r. De Alava ve ark., Knodell skorunu baz ald klar çal flmada, IFN-a yan t nda periportal ve lobüler hasar n belirleyici oldu unu ileri sürmektedir (13). Uchida ve ark. n n çal flmas nda, N S ile yan t aras nda iliflki saptanmamas na karfl n, güve yeni i nekrozu yan ts z olgularda daha yüksek bulunmufltur (4). N S aç s ndan farkl metodoloji kullan lmas na karfl n, elde etti imiz bulgular bu çal flmalarla paralellik göstermektedir. Fibrozis skoru ile IFN yan t aras nda saptad m z iliflki, literatürle uyumluluk içindedir (4,13). Jouet ve ark. n n prospektif çal flmas nda, IFN-a tedavisine kal c yan t siroz olgular nda %5, siroz olmayan olgularda % 40 olarak bildirilmifltir (14). Çal flmam zda, siroz saptad m z 8 olgunun 2 si KY, 6 s ise YY grubundad r. Yap lan deneysel çal flmalarda IFN un diploid fibroblast hücre kültürlerinde kollajen sentezini azaltt ancak oluflmufl kollajen depolanmas n etkilemedi i bildirilmifltir (15). Siroz olgular nda IFN a yan t al nmamas na neden olarak virüs ile enfekte olma süresinin uzun olmas ve IFN a rezistan patojen virüslerin siroza progresyon gösteren karaci er hasar na yol açmalar gösterilmektedir (14). Siroza ba l vasküler organizasyon bozuklu unun IFN yararlan m - n azaltabilece i ileri sürülmektedir (9). KCH olgular nda karaci erde demir birikimi %33-73 oran nda bildirilmifltir (6,7,16). Olgular n % 60 nda demir birikimi gösterdi imiz çal flmam zda; hepatositlerde %15, Kupffer hücrelerinde %40 ve portal alanda % 55 olguda demir birikimi saptanm flt r. Ikura ve ark. n n 63 HCV olgusunda %73 oran nda karaci erde demir saptad klar çal flmalar nda, hepatositlerde %44, sinuzoidlerde %37 ve portal alanda % 51 oran nda da l m bildirmifllerdir (9). Borton (7) ve Beucher (16) in çal flmalar nda ise, bizim saptad m z gibi demir birikimi a rl kl olarak Kupffer hücrelerinde ve portal alanda izlenmifltir. Çal flmam zda portal alanda izlenen demir birikimi özellikle endotel hücrelerinde saptanm flt r. Kaji ve ark. n n çal flmas nda, bu oran %42 olarak bildirilmifl ve PEDS ile güve yeni i nekrozunun iliflkili oldu u vurgulanm flt r (17). Çal flmam zda da, N S u oluflturan komponentler ile TDS, PDS, HDS ve SDS u aras nda iliflki izlenmemesine karfl n, güve yeni i nekrozu ile PEDS aras nda anlaml iliflki saptanm flt r. Boucher (16) in çal flmas nda PDS, Ikura (9) n n çal flmas nda mezenkimal DS u ile N S aras nda korelasyon belirlenmifltir. Ancak bu çal flmalar n her ikisinde de PEDS ayr olarak de erlendirilmemifltir. PEDS a, güve yeni i nekrozunun neden oldu u periportal hepatoliz sonucu aç a ç kan demir ve demir ba layan proteinlerin portal alandaki endotel hücreleri taraf ndan al nmas n n neden oldu u ileri sürülmektedir (17). Bu kavram GN nun belirgin oldu u kronik hepatitlerde (viral, otoimmün) PEDS unun, kronik kolestatik hastal k ve alkolik hepatitlerde izlenenden daha yüksek olmas ile desteklenmektedir (17). Literatürde (9,16) ve çal flmam zda, N S ile demir birikimi aras nda kuvvetli bir iliflki saptanmamas, KCH de karaci erde demir birikiminin yaln z hepatosellüler hasar sonucu aç - a ç kan sitoplazmik demire ba l olmad n ortaya koymaktad r. Kronik karaci er hastal sonucu gastrointestinal sistemden demir emiliminin artmas ve effektif olmayan eritropoez sonucu demirin kullan m yerine de il, bir demir deposu olan karaci ere kaymas n n KCH de karaci erde demir birikimine yol açt kabul edilmektedir (8). Çal flmam zda FS ile, TDS ve zon1-ds aras nda anlaml iliflki saptanm flt r. Borton ve ark., HCV ye ba l siroz olgular nda PDS, SDS ve TDS de erlerinin siroz olmayan olgu-

4 TÜRK PATOLOJ DERG S 16 (1-2) zon -3 DS zon -2 DS zon -1 DS PEDS PDS SDS fiekil 3: nterferon-a tedavisine yan t al nm yan olgularda siroz saptanan ve siroz saptanmayan gruplarda zonal ve portal demir da l m n n karfl laflt rmal sonuçlar. p<0.05 (efllefltirilmemifl t-testi). TDS, total demir skoru; HDS, hepatik demir skoru; SDS, sinüzoidal demir skoru; PDS, portal demir skoru; PEDS, portal endotelyal demir skoru; DS, demir skoru. HDS TDS siroz ( + ) siroz ( - ) lara oranla yüksek oldu u bildirilmifllerdir (7). Ikura ve ark. n n çal flmas nda ise, yaln z PDS u ile FS aras nda anlaml iliflki saptanm flt r (9). Bu çal flmalarda, tüm olgular gözönüne al nd halde, bizim çal flmam zda kendi içinde homojen bir grup olmas amaçlanarak yaln z IFN a yan t al nmayan olgular de erlendirilmeye al nm flt r. Çal flmalar aras farkl l k bu nedenden kaynaklan yor olabilir. Kaji ve ark. n n çal flmas nda PEDS u ile FS aras nda korelasyon saptanm flt r (17). Ancak bu çal flmada HCV olgular d fl nda çal flma kapsam - na farkl kronik karaci er hastal klar al nm flt r. Karaci erde demir birikimi ile fibrozis riskinin art fl, demirin lipid peroksidasyonuna neden olmas na ba lanmaktad r (18). Lipid peroksidasyonu sonucu ortaya ç kan malondialdehid ve 4-hidroksinonenalin, Ito hücrelerini aktive etti i ve aktive Ito hücrelerinde kollajen yap m n artt rd bildirilmifltir (19). Literatürde, KCH olgular nda, IFN yan t ile karaci er demir miktar n n negatif iliflkide oldu u belirtilmektedir (6,7,9, 20-22). Hatta, demir kelasyon tedavisi ile IFN yan t n n artt - ileri sürülmektedir (23-25). Çal flmam zda; TDS, PDS, zon1-ds ve PEDS ile IFN yan t aras nda anlaml iliflki saptanm flt r. Barton ve ark. n n çal flmas nda, PDS nun yan s - ra SDS ve zon2-ds u ile yan t aras nda iliflki saptanm fl, PEDS u ayr olarak de erlendirilmemifltir (7). Ancak, bu çal flmada bizim çal flmam zdan farkl olarak, olgular tam yan t ve tam olmayan yan t olarak iki grupta incelenmifltir. Çal flmam zdaki k smi yan t olgular nda elde edilen de erlerin tam yan t al nan gruptaki de erlere daha yak n olmas, Barton ve ark. n n çal flmas nda (7) elde edilen sonucun tart flmaya aç k oldu unu düflündürmektedir. Ikura ve ark. n n çal flmas nda olgular bizim çal flmam zdaki gibi grupland r lm fl, ancak demir da l m derecelendirme yönteminde TDS komponentleri içinde HDS na daha anlaml l k kazand rabilecek bir yöntem kullan lm flt r (9). Bu nedenle Ikura ve ark. n n çal flmas nda, TDS nun anlaml olmamas ve yaln z PDS nun yan t ile iliflkili bulunmas aç klanabilir. Bulgular m z, KCH olgular nda IFN-a yan t n belirleme aç s ndan FS ve karaci er demir da l m n n önemli oldu unu göstermektedir. IFN yan t n belirlemede, serum demir ve ferritin seviyesinin yetersiz oldu u ve karaci er demir kapsam n n önemli oldu u bilinmektedir (7,21). IFN-a n n, karaci- er demir içeri inde düflme oluflturdu unu gösteren çal flmalar vard r (8,16). Ancak karaci er demir birikimi olan olgularda, IFN öncesi kelasyon tedavisi uygulanmas n n yan tta büyük katk sa lad belirtilmektedir (23-25). Bu do rultuda, tedavi öncesi karaci er biyopsi de erlendirmesinde demir da l m n n vurgulanmas, IFN yan t n belirleme ve hastaya uygulanacak tedavi flemas n n çizilmesinde önemli katk sa layacakt r. KAYNAKLAR 1. Alter MJ, Mast EE. The epidemiology of viral hepatitis in the United States. Gastroenterology Clinics of North America 1994; 23: Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K, Inoue O, et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1996; 23: Fried MW, Hoofnagle JH. Therapy of hepatitis C. Semin Liver Dis 1995; 15(1): , Uchida T, Taira M, Shikata T, Moriyama M, Tanaka N, Okuba H, et al. Histological difference between complete responders and non-responders to interferon therapy of the livers of patients with chronic hepatitis C. Acta Pathol J 1993; 43: Matsumoto A, Tanaka E, Suzuki T, Ogata H, Kiyosawa K. Viral and host factors that contribute to efficacy of a 2a-interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 1994; 39: Olynyk JK, Reddy KR, Di Bisceglie AM, Jeffers LJ, Parker TI, Radick JL, et al. Hepatic iron concentration as a predictor of response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis C. Gastroenterol 1995; 108: Barton AL, Banner BF, Cable EE, Bonkovsky HL. Distribution of iron in the liver predicts the response of chronic hepatitis C infection to interferon therapy. Am J Clin Pathol 1995; 103: Bacon BR. Iron and hepatitis C. Gut 1997; 41: Ikura Y, Morimoto H, Johmura H, Fukui M, Sakurai M. Relationship between hepatic iron deposits and response to interferon in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1996; 91(7): Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, de Groote J, Gudat F, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22: Deugnier YM, Loreal O, Turlin B, Guyader D, Jouanolle H, Moirand R, et al. Liver pathology in genetic hemochromatosis: A review of 135 homozygous cases and their bioclinical correlations. Gastroenterology 1992; 102: Sen GC, Lengyel P. The interferon system:a bird s eye view of its biochemistry. J Biol Chem 1992; 267: De Alava E, Camps J, Mindan JP, Granero MG, Munoz M, Sola J, et al. Histological outcome of chronic hepatitis C treated with a 12-month course of lymphoblastoid alfa interferon. Liver 1993; 13: Jouet P, Roudot-Thoraval F, Dhumeaux D, Metreau JM. Comparative efficacy of interferon alfa in cirrhotic and noncirrhotic patients with non-a, non-b, C hepatitis. Gastroenterology 1994; 106: Muriel P. Alpha-interferon prevents liver collagen deposition and damage induced by prolonged bile duct obstruction in the rat. J Hepatol 1996; 24: Boucher E, Bourienne A, Adams P, Turlin B, Brissot P, Deugnier Y. Liver iron concentration and distribution in chronic hepatitis C virus before and after interferon treatment. Gut 1997; 41: Kaji K, Nakanuma Y, Sasaki M, Unoura M, Kobayashi KI, Nonomura A. Hemosiderin deposition in portal endothelial cells: a novel hepatic hemosiderosis frequent in chronic viral hepatitis B and C. Hum Pathol 1995; 26: George DK, Goldwurm S, MacDonald GA, Cowley LL, Walker NI, Ward PJ, et al. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohe-

5 KRON K C HEPAT T OLGULARINDA NTERFERON TEDAV YANITINDA DEM R DA ILIMI VE F BROZ S SKORUNUN ROLÜ 21 patitis is associated with increased fibrosis. Gastroenterology 1998;114: Bedossa P, Houglum K, Trautwein C, Holstege A, Chojkier M. Stimulation of collagen 1 gene expression is associated with lipid peroxidation in hepatocellular injury: a link to tissue fibrosis? Hepatology 1994;19: Banner BF, Barton AL, Cable EE, Smith L, Bonkovsky HL. A detailed analysis of the Knodell score and other histologic parameters as predictors of response to interferon therapy in chronic hepatitis C. Mod Pathol 1995; 8(3): Van Thiel DH, Friedlander L, Fagiuoli S, Wright HI, Irish W, Gavaler JS. Response to interferon-a therapy is influenced by the iron content of the liver. J Hepatol 1994; 20: Kaserer K, Fiedler R, Steind P, Muller CH, Wrba F, Ferenci P. Liver biopsy is a useful predictor of response to interferon therapy in chronic hepatitis C. Histopathology 1998; 32(5): Hayashi H, Takikawa T, Nishimura N, Yano M, Isomura T, Sakamoto N. Improvement of serum aminotransferase levels after phlebotomy in patients with chronic active hepatitis C and excess hepatic iron. Am J Gastroenterol 1994; 89(7): Piperno A, Roff L, Pozzi M, D Alba R, Fargion S, Mandelli M, et al. Can iron depletion therapy ameliorate hepatocellular injury in anti HCV positive chronic hepatitis? [abstract]. Gastroenterology 1999; 102(4); A Bonkovsky HL, Israel J, Fontana R, Grace N, Levine R, LeClair P, et al. Iron reduction prior to or during interferon therapy of chronic hepatitis C: Initial results of a multicenter, randomised, controlled trial in previously untreated patients [abstract]. Gastroenterology 1999; 102(4); A1191.