Hepatit C Tedavisinin Gelişimi ve Güncel Terminoloji. Genotip 1 Hepatit C Tedavisi Çalıştayı 26 Ekim 2013, Istanbul

Transkript

1 Hepatit C Tedavisinin Gelişimi ve Güncel Terminoloji Prof. Dr. Cihan Yurdaydin Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Genotip 1 Hepatit C Tedavisi Çalıştayı 26 Ekim 2013, Istanbul

2 HCV tedavisi- tarihsel perspektif 70 70% IFN 24 hafta IFN 48 hafta IFN + RBV ,2 PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV + DAA , 5 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339: Poynard T et al. Lancet. 1998;352: Manns MP et al. Lancet. 2001;358: , 4..Jacobson et al, NEJM 2011; Poordad et al, NEJM 2011 Ankara U

3 Ankara U HCV tedavisi- tarihsel perspektif ve Gelecek IFN- 24 weeks IFN- 48 weeks IFN + RBV 1998 Peg-IFN + RBV 2002 Peg-IFN + RBV + DAA 2011 All DAA beyond 2013

4 Ankara U HCV tedavisi- tarihsel perspektif ve Gelecek IFN- 24 hafta IFN- 48 hafta IFN + RBV 1998 P/R 2002 P/R/DAA 2011 P/R/DAA 2014 Oral Kombo 2016

5 HCV tedavisi- Çok Yakın Ve Yakın Gelecek Çok yakın gelecek ( ): P/R + tek (veya az) doz oral ajan (Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, Faldaprevir) - yan etki az - daha yüksek KVC Yakın gelecek Oral kombo - IFN yok - yan etki az - yüksek KVC - tedavi süresi kısa Ankara Uni.

6 Direkt Etkili Antiviraller-Nomenklatur Proteaz inhibitorleri: previr 5A inhibitorleri: asvir Polimeraz inhibitorleri: buvir Ankara Uni.

7 KARŞILAŞTIRMA KOLLARI KONTROL SPRINT 2 Çalışma Dizaynı 0 Haftalar Peginterferonribavirin Öncü Tedavi Plasebo + Peginterferon-ribavirin 8 ve 24. haftalar arası negatif Takip Takip Peginterferonribavirin Boceprevir ve peginterferon-ribavirin 8 ve 24. haftalar arası pozitif Öncü Tedavi Plasebo ve peginterferon- ribavirin Takip Peginterferonribavirin Boceprevir ve peginterferon-ribavirin Takip Öncü Tedavi Poordad et al. NEJM 2011; 364: Peginterferon alfa-2b: 1,5mcg/kg/hafta Ribavirin: mg/gün Boceprevir: 800 mg/tid Ankara Uni.

8 Boceprevir: Duration of Therapy for Noncirrhotic Treatment-Naive Patients HCV RNA levels at Wks 8, 12, and 24 used as decision points HCV RNA assay should have 25 IU/mL limit of quantification HCV RNA Levels Wk 8 Wk 12 Wk 24 Action Undetectable < 100 IU/mL Undetectable Complete 3-drug regimen at Wk 28 Detectable < 100 IU/mL Undetectable Detectable/ undetectable 1) Continue all 3 drugs through Wk 36, then 2) continue pegifn/rbv through Wk IU/mL N/A Discontinue all 3 drugs at Wk 12 Boceprevir [package insert]. May Boceprevir. European Medicines Agency.

9 % KVY SPRINT Hafta Yanıtı ve KVY 8-24.Hafta HCV RNA pozitif 8-24.Hafta HCV RNA negatif 100 %93 %97 %12 %47 %96 RGT kolundaki hastaların %47 sine kısa süreli tedavi uygulanmıştır %44 80 %66 %74 % P/R BOC YDT BOC/PR48 Poordad et al. NEJM 2011; 364: Ankara Uni.

10 RESPOND-2: Boceprevir in GT1 Treatment-Experienced Patients Wk 8 Wk 36 Wk 48 Wk 72 If detectable at Wk 8 but undetectable at Wk 12 PR* Follow-up Treatmentexperienced patients with GT1 HCV (N = 403) PR* (n = 162) PR* (n = 161) PR* (n = 80) BOC + PR* BOC + PR* Placebo + PR* (n = 80) Follow-up Follow-up Follow-up *BOC 800 mg TID, pegifn alfa-2b 1.5 µg/kg/wk, weight-based RBV mg/day. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:

11 Boceprevir: Duration of Therapy for Previous Treatment-Experienced Patients FDA recommendations same for previous relapsers and partial nonresponders Initiate therapy with 4-wk pegifn/rbv lead-in phase After completion of lead-in phase, boceprevir should be added to continued pegifn/rbv HCV RNA Levels Wk 8 Wk 12 Wk 24 Action Undetectable < 100 IU/mL Undetectable Complete 3-drug regimen at Wk 36 Detectable < 100 IU/mL Undetectable 1) Continue all 3 drugs through Wk 36, then 2) continue pegifn/rbv through Wk 48 Detectable/ undetectable 100 IU/mL N/A Discontinue all 3 drugs at Wk 12 Boceprevir [package insert]. May 2011.

12 Boceprevir: Duration of Therapy for Previous Treatment-Experienced Patients EMA suggests fixed-duration approach in treatment-experienced patients Wk 8 HCV RNA Detectable/ undetectable Detectable/ undetectable Wk 12 HCV RNA Wk 24 HCV RNA Action < 100 IU/mL Undetectable 1) Continue all 3 drugs until Wk 36, then 2) continue pegifn/rbv until Wk IU/mL N/A Discontinue all 3 drugs at Wk 12 Boceprevir. European Medicines Agency. Ankara Uni.

13 ADVANCE: Telaprevir + PegIFN/RBV in GT1 Treatment-Naive Patients Wk 8 Wk 12 Wk 24 Wk 48 Wk 72 Treatment-naive patients with genotype 1 HCV (N = 1088) TVR + PR* (n = 364) TVR + PR* (n = 363) ervr : PR* PR* ervr : PR* PR* Follow-up Follow-up Follow-up Follow-up PR* (n = 361) Follow-up *TVR 750 mg q8h, pegifn alfa-2a 180 µg/wk, weight-based RBV mg/day. ervr: extended rapid virologic response = undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Ankara Uni.

14 SVR (%) Response-Guided Approach With TVR in Tx-Naive Patients Supported by 2 Studies ADVANCE: suggested 24 wks of therapy sufficient for patients with ervr Among patients in T12PR48 arm who achieved an ervr and received 24 wks therapy, SVR was 89% T12PR PR n/n = 189/ / 29 ervr Positive (TVR patients treated for 24 wks) Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: / / 332 ervr Negative (All treated for 48 wks) Ankara Uni.

15 ILLUMINATE: Response-Guided Telaprevir + PegIFN/RBV in GT1 Tx-Naive Patients Wk 12 Wk 20 Wk 24 Wk 48 Wk 72 Treatmentnaive patients with GT1 HCV (N = 540) TVR + PR* PR* ervr No ervr PR* (n = 162) Follow-up PR* (n = 160) PR* (n = 218) Follow-up Follow-up *TVR 750 mg q8h, pegifn alfa-2a 180 µg/wk, weight-based RBV mg/day. ervr: extended rapid virologic response = undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12. Sherman KE et al. AASLD Abstract LB2. Ankara Uni.

16 SVR (%) Response-Guided Approach With TVR in Tx-Naive Patients Supported by 2 Studies Robustness of response-guided therapy confirmed by ILLUMINATE 92% of those who received 24 wks of total therapy following ervr achieved SVR 4.5% (2-sided 95% CI: -2.1% to +11.1%) Sherman K, et al. AASLD Abstract LB2. 0 ITT ervr + ervr + T12PR24 T12PR48 ervr + T12PR48 Other Ankara Uni.

17 Telaprevir: Duration of Therapy for Treatment-Naive Patients After 12 wks, telaprevir should be discontinued and pegifn/rbv continued Cirrhotic patients with undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12 may nevertheless benefit from additional 36 wks of pegifn/rbv (48 wks total) rather than response-guided therapy HCV RNA Response-Guided Therapy Triple Therapy: TVR + PegIFN/RBV Dual Therapy: PegIFN/RBV Total Treatment Duration Undetectable at Wks 4 and 12 First 12 wks Additional 12 wks 24 wks Detectable (but 1000 IU/mL) at Wks 4 and/or 12 First 12 wks Additional 36 wks 48 wks Stopping Rules Time Point Criteria Action Wk 4 or 12 HCV RNA > 1000 IU/mL Discontinue all therapy Wk 24 HCV RNA detectable Discontinue pegifn/rbv Any Discontinuation of pegifn/rbv for any reason Discontinue TVR Telaprevir [package insert]

18 Telaprevir: Duration of Therapy for Treatment-Experienced Patients Recommendations differ for according to previous response category Previous relapsers: same as for treatment-naive patients Response-Guided Therapy Patient Group Triple Therapy: TVR + PegIFN/RBV Dual Therapy: PegIFN/RBV Total Treatment Duration All previous partial and null responders First 12 wks Additional 36 wks 48 wks Stopping Rules Time Point Criteria Action Wk 4 or 12 HCV RNA > 1000 IU/mL Discontinue all therapy Wk 24 HCV RNA detectable Discontinue pegifn/rbv Any Discontinuation of pegifn/rbv for any reason Discontinue TVR Telaprevir [package insert]

19 G1 naiv hastalarda simeprevir (TMC435) + pegli interferon + ribavirin: PILLAR çalışması 4. Haftada HCV RNA <25 IU/mL ve 12, 16 ve 20. haftalara negatif olanlarda tx 24. haftada kesildi Fried et al, Hepatology baskıda Ankara Uni.

20 G1 naiv hastalarda simeprevir (TMC435) + pegli interferon + ribavirin: PILLAR çalışması KVC oranı: hafta üçlü tedavilerde aynı Hastaların %79-86 si RGT a uygun Bu grupta KVC oranı %85-96 G1b de cevap daha iyi Ama yüksek dozda G1a ve G1b cevabi aynı Ankara Uni.

21 G1 naiv hastalarda danoprevir+ pegli interferon + ribavirin: ATLAS çalışması HaftaLlarda HCV RNA <15 IU/mL, yani negatif olanlarda tx 24. haftada kesildi Marcellin et al, Gastroenterology 2013 Ankara Uni.

22 G1 naiv hastalarda danoprevir+ pegli interferon + ribavirin: ATLAS çalışması KVC oranı: 300 mg D ile %68; 600mg ile %85; 900 mg ile %76 600mg (2x1) D alan hastaların %79 u RGT a uygun Bu grupta KVC oranı %96 G1b de cevap daha iyi 600mg, 2x1, ile KVC G1b de %93, G1a da %79 Marcellin et al, Gastroenterology 2013 Ankara Uni.

23 G1 naiv hastalarda faldaprevir+ pegli interferon + ribavirin: SILEN-C1 çalışması 4. Haftada HCV RNA <25 IU/mL ve 8. den 20. haftaya kadar negatif olanlarda tx 24. haftada kesildi (mvr) Sulkowski et al, Hepatology 2013 Ankara Uni.

24 G1 naiv hastalarda faldaprevir+ pegli interferon + ribavirin: SILEN-C1 çalışması KVC oranı: 120 mg F (+LI) ile %72; 240mg (+LI) ile %72; 240 mg F ile %84 Hastaların %78-87 si RGT a uygun Bu grupta KVC oranı %81 - %96 Sulkowski et al, Hepatology 2013 Ankara Uni.

25 G1, 4, 5, 6 naiv hastalarda 12 hafta sofosbuvir + pegli interferon + ribavirin: NEUTRINO çalışması 327 HASTA: %89 u G1; %9 G4; %2 G5 veya 6 2. Haftada hastalarin %91 inde HCV RNA: <25 IU/mL 4. Haftada hastalarin %99.6 sında HCV RNA: <25 IU/mL KVC: %90 G1 de %89 G1a: %92 G1b:%82 Lawitz et al, NEJM 2013 Ankara Uni.

26 SONUÇ RGT ile ilgili küçük farklılıklar var; zamanla bunlar hallolur Esas: %9o lar dönemine hoş geldiniz

27 TȘR EDM

28

29 Panel Recommendations: RGT Boceprevir RGT recommended for noncirrhotic treatment-naive patients Differing recommendations from FDA vs EMA for previous relapsers or nonresponders For previous null responders treated with boceprevir, fixed-duration 48-wk course of therapy recommended For previously treatment-naive patients with < 1 log reduction in HCV RNA after the lead-in phase, consideration should be given to 4-plus-44 wks regimen rather than RGT Cirrhotic patients should receive fixed-duration 48-wk course of therapy Telaprevir RGT recommended for treatment-naive patients and previous relapsers All previous partial or null responders and cirrhotic patients should receive a fixed-duration 48-wk course of therapy

30 Faz 2/3 Gelisim Programindaki Direkt Etkili Antiviraller (DEA) Ankara Uni.

31 Yeni Yıldızlar

32 SOFOSBUVIR (PSI-7977; GS-7977) Sofosbuvir bir on ilaç; aktif urun olan 2'-deoxy-2'-α-fluoro-β-C-methyluridine- 5'-monophosphate e çevrilerek etkili. RNA polimeraz inhibitörü bir NA udur Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ledipasvir (GS 5885) Sofosbuvir + Riba- G2/3 de (ELECTRON çalışması) Sofosbuvir + Ledipasvir + Riba ile G1 KHC de Naiv ve null responder larda Sofosbuvir + Ledipasvir ko-formulasyonu geliştirildi ± Riba ile deneniyor

33 SIMPEPREVIR (TMC-435) Proteaz inhibitoru Peg + Riba ile kombine faz III calismalarda IFN suz DAA kombinasyon calismalari: Simeprevir + Daclatasvir Simeprevir + Sofosbuvir ve baskalari

34 Faldaprevir BI Proteaz inhibitoru Peg/Riba ile kombine INF suz rejimlerde + BI Riba

35 ASUNAPREVIR BMS Proteaz inhibitoru Peg IFN/Riba ile kombine Interferonsuz rejimlerde, orn. Daclatasvir ile birlikte

36 DACLATASVIR BMS NS5A inhibitoru Peg/Riba ile denendi IFN suz rejimlerde + Asunaprevir + Sofosbuvir

37 ABT-450 Proteaz inhibitoru Ritonavir ile ko-formulasyon kan duzeyi artiyor Peg/Riba ile denendi IFN suz rejimler + ABT Riba

38 Nasıl yıldız olunuyor?

39 Viral cevap Sofosbuvir (NA) + GS-5885 (NS5A inh.) + Ribavirin: 12 hafta- naiv KHC-G1 Her grup: 25 kisi Gane et al, EASL 2012; #14 HVC TSVC KVC4 N:25 N:25 N:25

40 NAIV G1: ABT-450/r + ABT-267 (NS5A inh.)+ ABT-333 (NN-NS5B inh.) + Ribavirin:12-24 hafta KVC Kowdley et al, EASL 2013, #3 1a/1b > 7 vs < 7log F0-1/F2-3 Non-CC/CC Toplam 247 hasta (Null + Cevapsiz)

41 NULL-G1: ABT-450/r + ABT-267 (NS5A inh.) + ABT-333 (NN-NS5B inh.) + Ribavirin: KVC a/1b <7 vs. >7log F0-1/F2-3 Non-CC/CC Kowdley et al, EASL 2013, #3

42 Interferonsuz hatta Ribavirinsiz HCV tedavisi

43 Naiv G1: Daclatasvir + Asunaprevir + BMS KVC hafta 24 hafta N: 16 N: 16 Everson et al, EASL #1423

44 2025 e doğru Cogu HCV hastasi KHC si oldugundan habersiz ABD de CDC in tavsiyesi: arasi dogan herkese HCV taramasi Bu yapilirsa, pek cok yeni HCV hastasi tesbit edilecek Bunlarin hepsinin tedavi edilip edilmeyecegi uncertain Avrupa da olsa certain olurdu

45 2025 e doğru Mısır: Nüfus 84 milyon HCV prevalansi: ~ %14 Gecen sene 1 yilda tedavi olan hasta sayisi: Ucretsiz HCV ensidansinda hala dusme yok Ve 10 milyondan fazla HCV hastasi var Durum: ZOR

46 2025 e dogru- DEA Profilleri Rezistans profili Pan-GT etkinlik Etkinlik NS3* NS3** NS5A NA NS5B Non-NA NS5B Yan Etkiler * 1. jenerasyon ** 2. jenerasyon Iyi profil Orta profil Kotu profil Ankara Uni.

47 P/R/BOC veya TVR uclu tedaviye cevapsiz G1 hastalarinda Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin Viral Cevap (%) hafta 12 hafta N: 21 N: 20 HVC KVC4 Sulkowski et al, EASL 2013#1417 Liang & Ghany, NEJM 2013

48 Liang & Ghany, NEJM 2013

49 Liang & Ghany, NEJM 2013

50 TURKIYE DE ALKOL SORUNU

51 2025 e dogru Bir zamanlar Zagar & Evans diye bir grup vardı Onların da tek bir meşhur şarkıları vardı, adı: In the year 2525 idi Şarkı şöyle baslardı: In the year If men is still alive and if women can survive

52 2025 e dogru HCV gelişmiş ülkelerde önemli bir sağlık sorunu olmaktan çıkar, hastalar 12 haftalık tek bir hap ile tedavi edilir Bir türlü gelişememiş olan ülke sayısı artar Bu ülkeler oral kombinasyon tedavilerinin jenerikleri cıkmış olacağından kıyısından köşesinden gelişmelerden yararlanabilirler. Ama o zamana kadar interferon-ribavirin tedavisi daha çok kullanılır

53 Yeni ilaclarla ilgili son durum- firma bazinda Ilac Firma Faz NS3-4A Proteaz inhibitorleri TMC435 Janssen III B Boehringer Ingelheim III Danoprevir/r (RG 7227) Roche/Genentech II Vaniprevir (MK 7009) Merck II Narlapevir/r (SCH ) Merck II Asunaprevir (BMS ) BMS II GS-9256 Gilead II GS-9451 Gilead II ABT-450/r Abbott II ACH-1625 Achillion II ACH2684 Achillion Ib MK-5172 Merck II RNA polimeraz NI leri PSI-7977 (Sofosbuvir) Pharmasset/Gilead III Mericitabine (RG 7128) Roche/Genentech II IDX184 Idenix II PSI-938 Pharmasset/Gilead II INX-189 Inhibitex Ib Pawlotsky JM, F1000 Biology Reports, 01 March 2012 Ankara Uni.

54 Yeni ilaclarla ilgili son durum- firma bazinda-2 Ilac Firma Faz RNA Ploimeraz NNI ler Tegobuvir (GS-9190) Gilead II Filibuvir PS Pfizer II Setrobuvir (ANA 598) Roche/Genentech II BI Boehringer Ingelheim II ABT-333 Abottt II VX-222 Vertex II TMC Janssen Ib NS5A inhibotorleri Daclatasvir (BMS ) BMS II PPI-461 Presidio Ib GS-5885 Gilead Ib GSK GlaxoSmithKline Ib Siklofilin inhibitorleri Alisporivir Novartis III SCY-465 Scynexis II Pawlotsky JM, F1000 Biology Reports, 01 March 2012 Ankara Uni.

55 Yeni ilaclarla ilgili son durum- firma bazinda-2 Ilac Firma Faz RNA Ploimeraz NNI ler Tegobuvir (GS-9190) Gilead II Filibuvir PS Pfizer II Setrobuvir (ANA 598) Roche/Genentech II BI Boehringer Ingelheim II ABT-333 Abottt II VX-222 Vertex II TMC Janssen Ib NS5A inhibotorleri Daclatasvir (BMS ) BMS II PPI-461 Presidio Ib GS-5885 Gilead Ib GSK GlaxoSmithKline Ib Siklofilin inhibitorleri Alisporivir Novartis III SCY-465 Scynexis II Pawlotsky JM, F1000 Biology Reports, 01 March 2012 Ankara Uni.

56 Yeni ilaclarla ilgili son durum- firma bazinda-2 Ilac Firma Faz RNA Ploimeraz NNI ler Tegobuvir (GS-9190) Gilead II Filibuvir PS Pfizer II Setrobuvir (ANA 598) Roche/Genentech II BI Boehringer Ingelheim II ABT-333 Abottt II VX-222 Vertex II TMC Janssen Ib NS5A inhibotorleri Daclatasvir (BMS ) BMS II PPI-461 Presidio Ib GS-5885 Gilead Ib GSK GlaxoSmithKline Ib Siklofilin inhibitorleri Alisporivir Novartis III SCY-465 Scynexis II Filibuvir zaten iddiali degildi, Pfizer etkilenmedi Novartis sarsildi Pawlotsky JM, F1000 Biology Reports, 01 March 2012 Ankara Uni.

57 Yeni ilaclarla ilgili son durum- firma bazinda Ilac Firma Faz NS3-4A Proteaz inhibitorleri TMC435 Janssen III B Boehringer Ingelheim III Danoprevir/r (RG 7227) Roche/Genentech II Vaniprevir (MK 7009) Merck II Narlapevir/r (SCH ) Merck II Asunaprevir (BMS ) BMS II GS-9256 Gilead II GS-9451 Gilead II ABT-450/r Abbott II ACH-1625 Achillion II ACH2684 Achillion Ib MK-5172 Merck II RNA polimeraz NI leri PSI-7977 (Sofosbuvir) Pharmasset/Gilead III Mericitabine (RG 7128) Roche/Genentech II IDX184 Idenix II PSI-938 Pharmasset/Gilead II INX-189 Inhibitex Ib Pawlotsky JM, F1000 Biology Reports, 01 March 2012 Ankara Uni.