KASTRASYONA DĠRENÇLĠ PROSTAT KANSERĠ TEDAVĠSĠ. Dr. Kamil ÇAM Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD

Transkript

1 KASTRASYONA DĠRENÇLĠ PROSTAT KANSERĠ TEDAVĠSĠ Dr. Kamil ÇAM Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD

2 KASTRASYONA DĠRENÇLĠ PROSTAT KANSERĠ TEDAVĠSĠ TANIM DÜN Prednizon Mitoxantrone BUGÜN Docetaxel Bone targeted terapi Zoledronic Acid YARIN Abiraterone MDV3100 Cabazitaxel Satraplatin Sipuleucel-T Radium-223 Bone targeted terapi Denosumab UZAK GELECEK

3 KASTRASYONA DĠRENÇLĠ PROSTAT KANSERĠ PSA KDPCa BAġARISIZ KÜRATĠF Tx METASTATĠK HASTALIK HORMONAL TEDAVĠ METASTAZLAR BĠOKĠMYASAL ASEMPRTOMATĠK SEMPTOMATĠK Mo M+ M+ 24+ AY MORTALĠTE AY 6-24 AY

4 TANIM HT LHRH agonistleri LHRH antagonisti OrĢiektomi Nonsteroidal antiandrojenler T AR signalling devam

5 Androjen Rezistans

6 AR Signalling Scher, H. I. et al. J Clin Oncol; 23: Copyright American Society of Clinical Oncology

7 TANIM AR signalling AR Gen amplifikasyonu ile AR upregülasyonu Mutasyonlar Tümöral T sentezi Bazı enzimlerin ekspresyonu P-450c17 (CYP17) Diğer

8 TANIM EAU Guidelines, 2011

9 DÜN Prednizon %40 ağrı PALYASYON Mitoxantrone-Prednizon Faz III RCT n = 161 Ġlk klinik etkinliği gösterilen Palyasyon FDA 1996

10 DÜN Mitoxantrone - Prednizon P (n=81) M+P (n=80) p Value Palyatif yanıt 12% 29% 0.01 Yanıt süresi 18 wks 43 wks PSA ( %50 ) 22% 33% 0.11 Sürvi 10.3m 10.3m 0.27 GEÇMĠġTE STANDART

11 BUGÜN SÜRVĠ Docetaxel Ġlk sağkalım avantajı gösterilen Bisfosfonatlar Zoledronic Asit

12 Docetaxel TAX 327 Tannock et al. N Eng J Med 2004;351: SWOG Petrylak et al. N Eng J Med 2004;351:

13 TAX-327 n=1.006 R A N D O M Ġ Z A S Y O N Docetaxel 75 mg/m 2 q3 hft + Prednizon 5 mg bid Docetaxel 30 mg/m 2 hft 5 of 6 hft + Prednizon 5 mg bid Mitoxantrone 12 mg/m 2 q3 hft + Prednizon 5 mg bid Tannock IF. N Engl J Med 2004;351:

14 TAX-327 M (n=337) TAX qw (n=334) TAX q3w (n=335) p Value PSA % Ağrı kontrolü % QoL %

15 Probability of Surviving TAX-327 Sürvi Docetaxel 3 wkly Mitoxantrone Median survival Hazard (mos) ratio p-value Combined: D 3 wkly: Mitoxantrone Months

16 SWOG 9916 KD Pca n=770 patients R A N D O M I Z A T I O N Docetaxel 60 mg/m 2 d2 + Estramustine 280 mg tid d1-5 q3 weekly Mitoxantrone 12 mg/m 2 d1 + Prednisone 5 mg bid d1-21 q3 weekly Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

17 TAX SWOG 9916 Docetaxel x 3 hft ĠLK KEZ SAĞKALIM UZAMASI Ort. Sağkalım 2,5 ay QoL Ağrı yanıtı PSA yanıtı Tannock IF. N Engl J Med 2004;351: Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

18 BUGÜN SÜRVĠ STANDART KEMOTERAPĠ Docetaxel 75 mg/m2 q3 hft + Prednizon 5 mg bid

19 BUGÜN Bisfosfonatlar Osteoclast-mediated kemik rezorpsiyon inhibitörü Zoledronic asit Prostat kanserinde etkinliği gösterilen ilk ajan

20 Zoledronic Asit R A N D O M I Z E D n=214 zoledronic acid 4 mg q 3 wk n=221 zoledronic acid 8 mg q 3 wk n= 208 placebo q 3 wk + daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg 0 15 months Core analysis 24 months Final analysis

21 Percent of patients Zoledronic asit Ġskelet Sistemi Komplikasyonları p= Zoledronic acid 4 mg (n=214) Placebo (n=208) Saad F. J Natl Cancer Inst 2004;96(11):

22 Percent of patients without event Zoledronic asit Ġskelet Sistemi Komplikasyonları OluĢma Zamanı Median, days p value Zoledr. 4 mg Placebo Days n n n n n n n Zol 4 mg Placebo Saad F. J Natl Cancer Inst (11):

23 BUGÜN SÜRVĠ STANDART KEMOTERAPĠ Docetaxel 75 mg/m2 q3 hft + Prednizon 5 mg bid + Kemik metastazları (+)----- Zoledronic asit

24 YARIN Post-Docetaxel Pre-Docetaxel Docetaxel ile kombine Alternatif daha etkin

25 YARIN Abiraterone MDV3100 Cabazitaxel Satraplatin Sipuleucel-T (Provenge) Radium-223 Bone targeted therapy Denosumab

26 SAĞKALIM AVANTAJI

27 Abiraterone Androjen biyosentez inhibitörü cytochrome P450 CYP-17 enzim Testesteron ve estrodiol sentezini bloke

28

29 COU-AA-301 Patients 1195 patients with progressive, mcrpc Failed 1 or 2 chemotherapies, one of which contained docetaxel R A N D O M I Z E D 2:1 Abiraterone 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID N=797 Placebo daily Prednisone 5 mg BID n=398 Efficacy endpoints (ITT) Primary end point: OS (25% improvement; HR 0.8; 12 mo vs 15 mo) Secondary end points (ITT): TTPP rpfs PSA response QoL (FACT-P, EORTC-QLQ-C30) de Bono et al. NEJM 2011 May;364:

30 COU-AA-301 ESMO October 2010 Ġnterim analiz OS (p< ) Plasebo kolu iptal

31 Survival (%) OS (ESMO 2010) HR = ( ) P < Abiraterone acetate: 14.8 months (95%CI: 14.1, 15.4) Placebo: 10.9 months (95%CI: 10.2, 12.0) 2 Prior Chemo OS: 1 Prior Chemo OS 14.0 mos AA vs 10.3 mos placebo 15.4 mos AA vs 11.5 mos placebo Days from Randomization

32 ASCO 2011 Takip = 20.2 ay Median OS (Abst. 4517) 15.8 vs 11.2 (4.6 ay) p Palyasyon (Abst. 4520) % 44.4 vs. %27 p=0.0002

33 MDV3100 Potent androgen receptör antagonisti DHT --x AR Nüklear translokasyonu DNA bağlanmasını

34

35 Phase II Results Scher et al. Lancet, 2010 April;375:

36 Faz III AFFIRM Hastalar mcrpca Failed 1 or 2 prior chemotherapies, one of which was docetaxel R A N D O M I Z E D 2:1 MDV mg p.o. qd + Prednisone Placebo + Prednisone Efficacy Endpoints Overall survival n=1680

37 Faz III AFFIRM Kapandı Sonuçlar

38 Cabazitaxel Taxane Tubulin bağlanma Docetaxel rezistant tumors FDA 2010

39 Faz III TROPIC Docetaxel altında progresyon (N=755) cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles (n=378) mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles (n=377) de Bono et al. Lancet 2010 October;376:

40 TROPIC Mitoxantrone Cabazitaxel p Value OS 12.7m 15.1m PSA %17.8 % Ağrı % 7.7 %

41 OS Proportion of OS (%) Median OS (months) Hazard Ratio 95% CI MP CBZP P-value < months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 months

42 Satraplatin Oral 3. jenerasyon sisplatin SPARC Plasebo kontrollü, double-blind n=950 Satraplatin + prednizon vs prednizon PFS 11 vs 9.7 hft (p<0.05) OS farklı değil 61.3 vs 61.4 hft

43 Sipuleucel-T (Provenge) Hücresel ümminite Kanser aģısı Otolog PBMC (APC) APC (bir protein (PA2024) ile aktive) PA2024 Prostate antigen Prostatic asit fosfataz GMCSF (immün hücre aktivatörü) Lökoferez ve infuzyon

44 Sipuleucel-T I- RCT, plasebo-kontrollü, double-blind n = 127 OS p = 0.01 Small et al. JCO 2006;24: II- RCT, plasebo-kontrollü n = 98 sürvi Higano et al. Cancer 2009;115:3670-9

45 Faz III IMPACT RCT double-blind plasebo-kontrollü n = 512

46 IMPACT Sipuleucel-T Plasebo p Value OS 25.8 ay 21.7 ay 0.03 PSA Yanıtı %2.6 %1.3 NS

47 IMPACT OS (NEJM 2010)

48 Radium-223 Radiofarmasötik (alfa) Faz II n=64 Radium-223 vs plasebo OS= 65 vs 46 hft Faz III ALSYMPCA Interim analiz: sağkalım avantajı

49 Denosumab Ġnsan monoklonal antikor RANK ligand Osteoclast formasyon ve fonksiyonunda bir mediatör

50 Denosumab Phase III RCT plasebo-kontrollü double-blind n = 1901 Fizazi et al. Lancet 2011 March;377:

51 Sonuçlar Denosumab Zoledronic Acid p Value n Ġlk SRE 20.7m ( ) 17.1m ( ) Inferiority Superiority SRE sayısı 341 (%36) 386 (%41) Rx 177 (%19) 203 (%21) Patolojik Kırık 137 (%14) 143 (%15) Spinal Cord Kompresyonu 26 (%3) 36 (%4) Operasyon 1 ( %1) 4 ( %1)

52 ÖZET Pre-2004 Mitoxantrone+Prednizon Antiandrojen withdrawal Docetaxel +/- Zoledronic asit Abiraterone MDV3100 Cabazitaxel Sipuleucel-T Denosumab GELECEK YENĠ YAKLAġIMLAR YENĠ ĠLAÇLAR

53

54 YENĠ YAKLAġIMLAR Pre-Docetaxel Abiraterone MDV3100 Docetaxel yerine Docetaxel vs Cabazitaxel

55 GELECEK Pre-Kemoterapi Ipilimumab (CTLA4) Orteronel (TAK-700), (AR) Tasquinimod (angiogenesis) PROSTVAC (poxiviral vaccine) EMD (integrin inhibitor) + Kemoterapi Docetaxel Lenalidomide (immunovaccine) Docetaxel OGX-011 (apoptosis) Docetaxel Zibotentan (Endothelin-A Receptor Antagonist) Post-Kemoterapi Orteronel Ipilimumab

56 GELECEK HEDEFE YÖNELĠK TEDAVĠLER

57 B: Bevacizumab I: Imatinib A: Atrasentan Z: Zoledronic Acid L: Lapatinib R: Rapamycin S: Satraplatin Tax: Docetaxel VDR: Vit D Receptor AR: Androgen Receptor H/n: HER2/neu receptor OB: osteoblast OC: osteoclast ET A : Endothelin A Receptor MT: Microtubules Mendiratta, Armstrong et al. Rev Urol;9 Suppl 1: S9-S19, 2007

58 Atrasentan Prostate Kanser Hücresi Endothelin A receptor Büyüme + atrasentan endothelin

59 ASCO 2011 Cabozantinib (Abstract 4516) TKI (MET ve VEGFR) Faz II % 75 kemik sintigrafisinde düzelme % 67 ağrı

60 Docetaxel Kombine Faz III DN101 (Yükek doz Vitamin D) Scher et al. J Clin Oncol 2011 June;29: Bevacizumab Kelley et al. ASCO 2010 (Abstract 4511) Sunitinib ASCO 2011 (Abstract 4515) Risedronate ASCO 2011 (Abstract 4518)

61

62

63 DEVAM EDEN FAZ-III ÇALIġMALAR

64

65