Hepatit C de güncel tedavi. Yrd.Doç.Dr.Hava Yılmaz Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Samsun

Transkript

1 Hepatit C de güncel tedavi Yrd.Doç.Dr.Hava Yılmaz Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Samsun

2 Dünyada HCV Sıklığı WHO. Wkly Epidemiol Rec 2000; 75: Dünya da prevalans % 3 (1) Dünya ölçeğinde milyon kişi Hepatit C ile infekte (1) Türkiye de prevalans % (2,3) 1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection, ) TKAD ) VHSD 2010

3 HCV infeksiyonunun doğal seyri Primer infeksiyon Viral Klirens Kronik infeksiyon Asemptomatik %75 %75 Kronik Hepatit C %75-85 Siroz %20 %20 (20-30 (20-30 yıl) yıl) HCC HCC %1-4 (Sirozdan (Sirozdan sonra sonra her her yıl) yıl) Semptomatik %25 %25 %15-25 Chen ve Morgan Int J Med Sci 2006

4 Akut HCV enfeksiyonu Akut HCV infeksiyonu %50 90 oranlarında asemptomatik 2 12 hafta içinde kuşkulu HCV bulaşı ALT seviyesinde en az 10 kat ve üzeri artış Total bilirubin seviyesindeki artış +/ Anti HCV pozitif /negatif olabilir Anti HCV negatif iken pozitifleşmesi önemli Hepatit C kesin tanısı serumda HCV RNA pozitifliği ile konur

5 Akut HCV tedavi Semptomatik olgularda tedavi için 8-12 hafta beklenmeli spontan iyileşme oranı %15-25 Tedavi Pegile IFN-alfa 12. haftada HCV RNA seviyesinde 2 log azalma koşulu aranmaz Tedavi süresi en az 6 ay AASLD 2004

6 Kronik HCV enfeksiyonu: Tedavi >18 yaş HCV RNA > 50 IU/mL Kompanse karaciğer hastalığı Hematolojik ve biyokimyasal değerleri uygun Persiste normal ALT Önceki tedaviye yanıtsız/ relaps Bırakma isteği olan alkol / ilaç bağımlılığı HIV ile koinfeksiyon Kronik böbrek hastalığı Kompanse siroz K.c nakil adayları

7 Kronik HCV enfeksiyon: Tedavi uygunsuzluğu Kontrolsüz major depresyon Böbrek, kalp, akciğer nakil adayları INF ile alevlenebilecek hastalık (otoimmun hepatit, vb.) Tedavi edilemeyen hipertiroidi Gebelik ya da uygunsuz kontrasepsiyon Şiddetli Hipertansiyon Kalp yetmezliği Kontrolsüz diyabet KOAH HCV ilaçlarına bilinen aşırı duyarlılık Alkol bağımlılığı

8 Kronik HCV Standart tedavi Genotip 1,4,5,6 Peg int/rib Rib( mg/gün) 48 hafta Genotip 2,3 Peg İnt/Rib Rib (800 mg/gün) 24 hafta >KVY %80 KVY %40-5O

9 Genotip 1 için yanıt süresine göre tedavi HVR 4.hafta HCV RNA negatif HCV RNA pozitif (> IU/ML) 24 hafta tedavi EVR 12.hafta HCV RNA negatif >2 log azalma <2 log azalma 48 hafta tedavi Tedaviyi kes 24. hafta negatif pozitif hafta tedavi Tedaviyi kes

10 HCV genotip 1 hastalarının tedavisinde gelişmeler % SVR (%) % IFN % IFN + RBV % Peg IFN + RBV 2 4 DAA + Peg IFN + RBV 5,6 Gelecek? McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339: ; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347: Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140: Telaprevir EU SmPC; 6. Boceprevir EU SmPC

11 Proteaz İnhibitörleri Boceprevir (MSD) Telaprevir (Vertex) Geliştirme fazında TMC435350(Tibotec) ITMN-191/R7227 (Roche) MK7009 (MSD) B (Schering) BMS (BMS NS5A)

12 2) Soyunma 1) Virus Girişi 3) Protein Sentezi Proteaz Inhibisyonu Polimeraz Inhibisyonu 4) Ayrılma 8) Re infeksiyon 5) RNA Replikasyonu 6) Paketleme 7) Olgunlaşma

13 Direkt Etkili Antiviral (DAA) Inhibitör Hedefleri

14 Direkt-etkili antiviral (DAA) hedefleri Signal peptidaz NS3-NS4A proteaz NH 2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B COOH SPP NS2-NS3 proteaz NS3/4A proteaz inhibitörleri NS5A inhibitörleri Telaprevir BMS Boceprevir ABT 267 BI TMC435 Danoprevir (R7227/ITMN-191) GS 9256 BMS ACH 1625 ABT 450 NS5B polimeraz inhibitöleri Nucleoside Mericitabine (R7128) IDX-184 PSI-7977 Non-nucleoside ABT-333 ANA598 GS 9190 BI Filibuvir (PF ) ABT-072 VX-222 Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3: ; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536;

15 Direkt etkili antiviral ajanlar NS3/4A serin proteaz inhibisyonu Naif tedavi almış hastalarda etkin Boceprevir Genotip 1 Genotip 2 Genotip 3 Telaprevir Genotip 1 Genotip 2

16 DAA lı tedavilerde yeni tanımlar ervr Telaprevir HCV RNA tedavinin 4. ve 12. haftasında negatif ervr Boceprevir HCV RNA tedavinin 8. ve 24. haftasında negatif 8. Hafta cevabı Boceprevir tedavisi alan hastalarda HCV RNA tedavinin 8. haftasında negatif (4 hafta lead-in ve 4 hafta boceprevirli tedavi ) Lead-in RVR (HVY) HCV RNA tedavinin 4. haftasında (lead-in fazında) negatif

17 Telaprevir + pegifn/rbv Boceprevir ve Telaprevir (Faz III Klinik Çalışmalar) Boceprevir + pegifn/rbv ADVANCE: naif hastalar [3] ILLUMINATE: naif hastalar [4] REALIZE: tedavi deneyimli SPRINT 2: naif hastalar [1] RESPOND 2: Tedavi deneyimli hastalar [2] hastalar [5] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Sherman KE, et al AASLD. Abstract LB2. 5. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:

18 Faz III çalışmalarda hastaların bazal değerleri (naif hastalar) Note that there are inherent limitations of interpreting findings across different trials Data are shown for patients in the T12PR and PR arms from ADVANCE and ILLUMINATE 1 *Median; mean; **geometric mean 1. Sherman KE, et al. CROI Abstract Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:

19 ADVANCE (telaprevir): çal şma tasar m (N=1088) PR48 (kontrol) (n=361) Pbo + PR PR Takip SVR T12PR (n=363) TVR + PR PR ervr+ Takip ervr PR SVR Takip Takip SVR T8PR (n=364) TVR + PR Pbo + PR PR ervr+ ervr Takip PR SVR Takip Takip SVR Hafta Peg-IFN alfa-2a dozu: 180 µg/hafta; RBV dozu: 1000 ya da 1200 mg/gün ervr: 4. ve 12. haftada tespit edilemeyen HCV RNA seviyeleri mevcut olması Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:

20 ADVANCE (telaprevir)=sonuçlar Özellikler PR 48 % T 12 PR % Belirlenemeyen HCV RNA seviyeleri Tedavi süresine göre KVY oranları IL28B genotip ilişkisi KVY 4.Hafta(RVR) Hafta ve12.hafta (ervr) CC CT TT CC alt grubu hastaların %78, 24 hafta tedavi Kısa Süreli

21 ADVANCE (telaprevir)=sonuçlar T 12 PR 24 T 12 PR 48 T 12 PR 48 <20 hafta Tedavi süresine göre KVY oranları ervr (+) % ervr (+) % ervr ( ) % % Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:

22 SPRINT-2 (boceprevir): çalışma tasarımı (N=1097) PR48 Kontrol n=363 PR alıştırma PR + Pbo Takip SVR haftalarda HCV RNA tespit edilemeyen hastalar SVR Takip BOC RGT n=368 PR alıştırma PR + BOC 8. haftadan itibaren herhangi bir zamanda HCV RNA tespit edilebilen ancak 24. haftada HCV RNA tespit edilemeyen hastalar PR + Pbo Takip SVR BOC44/ PR48 n=366 PR alıştırma PR + BOC Takip SVR Hafta Peg-IFN alfa-2b dozu: 1.5 µg/kg/hafta RBV dozu: bölünmüş günlük doz halinde mg/gün Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:

23 SPRINT-2 (boceprevir) çal şma sonuçlar 8.hafta hafta Belirlenemeyen HCV RNA seviyesi PR 48 % BOC RGT 24 % BOC 44 /PR 48 % hafta KVY ILB28 genotiple ri ve KVY CC CT TT Uyarlandığı kaynak: Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

24 Faz III çalışmalarında DAA larla görülen relaps oranları Telaprevir bazlı tedavi Boceprevir bazlı tedavi Peg-IFN/RBV Çalışma Tedavi kolu Relaps oranı ADVANCE 1 T 12 PR %4 SPRINT-2 2 BOC RGT 24 / BOC 44 /PR 48 %9 ADVANCE 1 %26 PR48 SPRINT-2 2 %22 1.INCIVO (telaprevir) EU SmPC; 2. VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

25 Tedavisi güç olan hastalarda DAA larla elde edilen KVY oranı nedir?

26 Fibroz evresine göre KVY oranlar Telaprevir =ADVANCE PR 48 % T12 % Fibrozis yok veya minimal yada portal Köprüleşme fibrozu Siroz INCIVO (telaprevir) EU SmPC

27 ILLUMINATE: ervr elde eden hastalarda fibroz seviyesi ve tedavi süresine göre KVR oranlar T 12 PR 24 % T12 PR 48 % Fibrozis yok veya minimal yada portal Köprüleşme fibrozu Siroz INCIVO (telaprevir) EU SmPC

28 SPRINT-2 (boceprevir): Fibroz evresine göre KVR oranlar PR 48 % BOC RGT % BOC 44 /PR 48 % Fibrozis yok veya minimal yada portal (F0-3) Köprüleşme fibrozu veya siroz (F3-4) Uyarlandığı kaynak: Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:

29 Telaprevir (REALIZE)-Boceprevir (RESPOND-2) Önceki cevap türüne göre KVY oranlar TELAPREVİR 1 % BOCEPREVİR 2 % PR 48 T 12 PR 48 BOC RGT BOC 44 / PR 48 Relaps Parsiyel cevaplı Null cevaplı 5 31 Çalışmaya alınmamış 1.Telaprevir EU SmPC, 2.Boceprevir EU SmPC

30 Provide (Boceprevir): Tedavi Deneyimlilerde KVY ve Nüks Oranları Hastalar (%) Genel ortalama %59 KVY /47 53/78 5/9 3/22 9/62 1/6 KVY Nüks Tam yanıtsız Parsiyel yanıt Nüks Bronowicki JP ve ark. tarafından The International Liver Congress 2012, Nisan 2012 de Barcelona, İspanya da sunulmuştur. Abstrakt 204.

31 Telaprevir (REALIZE) - Boceprevirde relaps oranları (RESPOND-2) TELAPREVİR 1 % BOCEPREVİR 2 % PR 48 T 12 PR 48 BOC RGT BOC 44 / PR 48 Relaps Telaprevir EU SmPC, 2.Boceprevir EU SmPC

32 Telaprevir-yan etkiler En önemli yan etkiler telaprevir vs pegifn/rbv Döküntü, anemi ve anorektal semptomlar Yan etkiler, % Telaprevir + PegIFN/RBV (n = 1797) PegIFN/RBV (n = 493) Döküntü Anemi Anorektal semptomlar 29 7 Telaprevir

33 . Döküntü Hafif Orta Ciddi

34 Boceprevir - yan etkiler Boceprevir + pegifn/rbv vs pegifn/rbv tedavilerinde en önemli yan etkiler Anemi, nötropeni ve tat alma bozukluğu Yan etkiler, % Boceprevir + PegIFN/RBV PegIFN/RBV Naif hastalar Anemi Nötropeni Tat alma bozukluğu Tedavi deneyimli hastalar Anemi Tat alma bozukluğu (n = 1225) (n = 323) (n = 467) (n = 80) Boceprevir [package insert]. May 2011.

35 G1 HCV ile enfekte hastalarda telaprevir rejimi: Daha önce tedavi görmemiş sirozsuz hastalar Telaprevir Peg-IFN alfa + ribavirin 4. ya da 12. haftada tespit edilebilir düzeyler* mevcut olması halinde Peg IFN alfa + ribavirin Hafta HCV RNA: 4. ya da 12. haftada >1000 IU/mL olması durumunda: tüm ilaçları durdurun 24. ya da 36. haftada tespit edilebilir seviyelerde olması halinde: PR yi durdurun *Faz III çalışmalarında, HCV RNA seviyelerinin tespit edilebilir düzeylerde olup olmadığının belirlenmesi amacıyla ölçüm sınırı 25 IU/mL, tespit sınırı ise of IU/mL olan duyarlı bir gerçek zamanlı PCR testi kullanılmıştır. Tedavi süresinin yetersiz olmasına ve daha yüksek relaps oranlarına neden olabileceğinden, tedavi süresi konusunda karar verilirken, testin alt ölçüm sınırının altında olan tespit edilebilir HCV RNA değerleri tespit edilemeyen değerler yerine kullanılamaz. INCIVO (telaprevir) EU SmPC

36 G1 HCV ile enfekte hastalarda boceprevir rejimi: Daha önce tedavi görmemiş sirozsuz hastalar PR alıştırma fazı BOC + PR 8. ve 24. haftada tespit edilememesi halinde tedaviyi durdurun 8. haftada tespit edilebilir, ancak 24. haftada tespit edilemeyen seviyeler mevcut olması halinde: BOC + PR* PR* Hafta HCV RNA RGT kriteri için değerlendirme 100 IU/mL olması durumunda tüm ilaçları kesin Tespit edilebilir olması halinde tüm ilaçları kesin *Bu rejim yalnızca, önceki tedaviyle başarısızlık yaşamış ve geç yanıt vermiş olan hastalarda test edilmiştir. VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

37 Kompanse sirozlu tüm hastalarda doz uygulama süresi TVR + Peg IFN + RBV Peg IFN + RBV >1000 IU/mL: 3 ilacı kesin >1000 IU/mL: 3 ilacı kesin Tespit edilebilir: PR yi kesin Tespit edilebilir: PR yi kesin Peg-IFN + RBV BOC+ Peg-IFN + RBV 100 IU/mL: 3 ilacı kesin Tespit edilebilir: 3 ilacı kesin INCIVO (telaprevir) EU SmPC; VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

38 Kullanım Şekli Telaprevir Tüm hastalar 12 haftalık periyotta üçlü tedavi (telaprevir + pegifn/rbv) alır 750 mg günde üç kez, her 7 9 saatte bir Gıdalarla birlikte alınmalı (standart veya yüksek yağ içeren gıdalar) Standart yağlı öğün 21 g, peynir veya 1/2 bardak fındıkceviz Boceprevir Tüm hastalar 4 haftalık pegifn/rbv lead in fazını almalı Lead in fazından sonra Boceprevir PegIFN/RBV tedavisine eklenir 800 mg günde 3 dozda, her 7 9 saatte bir Gıdalarla alınmalıdır (hafif yemekler veya yemekle) Boceprevir. Mayıs Boceprevir. European Medicines Agency. Telaprevir 2011.

39 Kesme Kuralı Telaprevir 4. veya 12. haftasında HCV RNA > 1000 IU ise tüm tedaviler kesilir Boceprevir 12. haftasında HCV RNA > 100 IU ise tüm tedaviler kesilir 24. Haftada HCV RNA pozitif ise tüm tedaviler kesilir Negatif olan HVC RNA tedavi altında pozitifleşir ise tüm tedaviler kesilir Yan etkiler nedeni ile telaprevir veya boceprevir kesildi ise tekrar tedavi başlanmaz

40 İlaç İlaç Etkileşimleri Boceprevir Kontrendike Telaprevir Kontrendike Alfa -1 adrenoreseptör antagonisti Afluzocin Antikonvulzan Karbamazepin, fenobarbital,fenitoin N/A Afluzocin Antimikobakteriyal Rifampisin Rifampisin Oral Kontraseptifler Drospirenone N/A Neuroleptik Pimozide Pimozide Ergot deriveleri HMG Co A reduktaz inhibitorleri GIS motilite düzenleyici Dihidroergotamin, ergonovin,ergotamin, metilergonovin Lovastatin, simvastatin Sisaprid Dihidroergotamin, ergonovin,ergotamin,metile rgonovin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin Sisaprid Bitkisel ürünler Hypericum perforatum Hypericum perforatum

41 PI lı tedavi -Özet Faktör Genotip Fibrozis evresi Tedavi deneyimliler Fibrozis ve tedavi deneyimi kombine edilirse Özellik Boceprevir ve Telaprevir sadece genotip 1 HCV hastalarında ruhsatlı Hafif orta şiddette fibrozisi olan bireylerde KVY oranları ileri evre fibrozisli + sirozlu hastalara göre daha yüksek Sirozlu hastalarda KVR oranları PegIFN/RBV göre PI ile kombinasyonda daha yüksek Siroz da KVY oranları F0-F3 fibrozislilerden daha düşük Naif, relapslı ve parsiyel yanıtlı hastalarda PI lı kolda cevap oranları PegIFN/RBV bazlı tedaviye göre iyi Kısmi cevaplı ve null cevaplı hastalarda KVY oranları naif ve relapslı hastalardan daha düşük En düşük cevap oranı null cevaplılarda En yüksek KVR oranı naiflerde ve minimal fibrozisli relapslılarda En düşük KVR oranı sirozlu ve daha önceki tedavilere null cevaplı hastalarda

42 Tedavi yetersizliği ve direnci önleme stratejileri Boceprevir ve Telaprevir Monoterapi olarak kullanılmamalı Eğer pegifn/rbv kesilirse, PI da kesilmeli Doz azaltılmamalı Herhangi bir nedenle ilaç kesilmiş ise yeniden başlanmamalı Hastaya ilaç kullanımına uyumun önemi çok sıkı anlatılmalı Bir PI dan diğerine geçmekle ilgili yeterli veri yoktur

43 Teşekkürler.