T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ PANĠK ATAK HASTALIĞI (PANĠK BOZUKLUK) VE FARMAKOLOJĠK TEDAVĠSĠ. Hazırlayan Emel YAVUZ ÖZTÜRK.

Transkript

1 1 T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ PANĠK ATAK HASTALIĞI (PANĠK BOZUKLUK) VE FARMAKOLOJĠK TEDAVĠSĠ Hazırlayan Emel YAVUZ ÖZTÜRK DanıĢman Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġġrvanli Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERĠ

2 2 T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ PANĠK ATAK HASTALIĞI (PANĠK BOZUKLUK) VE FARMAKOLOJĠK TEDAVĠSĠ Hazırlayan Emel YAVUZ ÖZTÜRK DanıĢman Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġġrvanli Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERĠ

3 i BĠLĠMSEL ETĠĞE UYGUNLUK Bu çalıģmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir Ģekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranıģların gerektirdiği gibi, bu çalıģmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Emel YAVUZ ÖZTÜRK

4 ii Panik Atak Hastalığı (Panik Bozukluk) Ve Farmakolojik Tedavisi adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmıģ ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiģtir. Tezi Hazırlayan Emel YAVUZ ÖZTÜRK DanıĢman Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD BaĢkanı Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıģtır.../../. Prof. Dr. Müberra KOġAR Dekan

5 iii TEġEKKÜR Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı nda yaptığım bitirme ödevi çalıģmalarım sırasında beni yönlendiren, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, hocam Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU na ve ArĢ. Gör. Pınar Atalay Dündar a, Ayrıca bugünlere gelmemde en büyük emeğin sahibi olan, hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen sevgili aileme sonsuz teģekkürler Emel YAVUZ ÖZTÜRK, Haziran 2014, KAYSERĠ

6 iv PANĠK ATAK HASTALIĞI (PANĠK BOZUKLUK) VE FARMAKOLOJĠK TEDAVĠSĠ Emel YAVUZ ÖZTÜRK Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Haziran 2014 DanıĢmanı: Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ÖZET Panik bozukluk (PB), yaygın, kalıcı ve zihni devre dıģı bırakan bir hastalıktır. Panik atak (PA), bedensel ve biliģsel belirtilerle ani ve kısa süreli oluģan anksiyete krizleri olarak tanımlanır. PB, yaygın olarak antidepresanlar ve psikolojik tedaviler ile tedavi edilir. Bu bozukluklar için Ģu anda kullanılan birincil farmakolojik tedaviler GABAerjik reseptör sistemi üzerine etkili benzodiazepinler ve monoamin sistemlerini modüle eden antidepresanlardır. Etkili farmakolojik tedaviler trisiklik antidepresanlar, manoamin oksidaz inhibitörleri, selektif serotonin reuptake inhibitörleri ve çeģitli benzodiazepinlerdir. BiliĢsel davranıģçı terapi (BDT) ve farmakoterapi ile elde edilen tedavi sonuçları karģılaģtırıldığında, biliģsel davranıģçı terapinin en az farmakoterapi gibi etkili olduğu kanıtlanır. BDT ile farmakoterapinin kombine edildiği tedavinin etkinliği, tek baģına antidepresanlarla farmakoterapi ya da tek baģına BDT nin etkinliğinden üstün olduğu bulunmuģtur, ancak yalnız akut faz tedavisinde böyledir. Bu tedavi yöntemleri dıģında alternatif ve tamamlayıcı tedavi amaçlı kullanılan bazı bitkiler ve bitkisel ürünler de mevcuttur. Bu bitkilerden bazılarının etkinliği kanıtlanmıģ ve standardizasyonu yapılmıģtır. Anahtar Kelimeler: Panik bozukluk, Panik atak, Panik bozukluk farmakolojik tedavisi

7 v PANIC ATTACK (PANIC DISOLDER) AND PHARMACOLOGICAL TREATMENT Emel YAVUZ ÖZTÜRK Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, June 2014 Advisor: Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġġrvanli ABSTRACT Panic disorder (PD) is a common, persistent and disabling mental disorder. Panic attacks (PA) are defined as sudden and shortlived anxiety spells with various somatic and cognitive symptoms. PD is commonly treated with antidepressants and psychological treatments. The primary pharmacological treatments currently utilized for these disorders include benzodiazepines, which act on the GABAergic receptor system, and antidepressants, which modulate the monamine systems. Effective pharmacological treatments include tricyclic antidepressants, monoamine oxidase inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors, and various benzodiazepines. Treatment results obtained with cognitive behavior therapy (CBT) compare well with pharmacotherapy, with evidence that CBT is at least as effective as pharmacotherapy. Combining pharmacotherapy with CBT has been found to be superior to antidepressant pharmacotherapy or CBT alone, but only in the acute-phaze treatment. Except that alternative and complementary methods of treatment of certain plants or plant products when used for therapeutic purposes are available. Proven effectiveness of some of these plants were made and standardization. Key Words: Panic disolder, Panic attacts, Panic disolder pharmacological theatment

8 vi ĠÇĠNDEKĠLER PANĠK ATAK HASTALIĞI (PANĠK BOZUKLUK) VE FARMAKOLOJĠK TEDAVĠSĠ BĠLĠMSEL ETĠĞE UYGUNLUK... i KABUL ONAY... ii TEġEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... v ĠÇĠNDEKĠLER... vi KISALTMALAR... viii ġekġller LĠSTESĠ...ix 1. GĠRĠġ VE AMAÇ GENEL BĠLGĠLER PANĠK ATAK HASTALIĞI NIN TANIMI VE TARĠHÇESĠ PANĠK ATAK HASTALIĞININ SEMPTOMLARI VE TANISI PANĠK ATAK HASTALIĞI NIN ELEKTROFĠZYOLOJĠSĠ PANĠK ATAK HASTALIĞI NIN EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ PANĠK ATAK HASTALIĞI NIN DĠĞER HASTALIKLARLA ĠLĠġKĠSĠ Agorafobi Panik Atak ĠliĢkisi Diğer Psikolojik Hastalıklar ile Panik Atak ĠliĢkisi PANĠK ATAK HASTALIĞI NIN TEDAVĠSĠ Panik Atak Hastalığı nın Farmakolojik Tedavisi Trisiklik Antidepresanlar (TCA) Ġmipramin... 9

9 vii Diğer Trisiklik Antidepresanlar TCA nın Doz AĢımı, Toksisitesi, Yan Etkileri, Kontrendikasyonları Monoamin Oksidaz Ġnhibitörleri (MAOI) Fenelzin Diğer MAOI Ġlaçlar Selektif Serotonin Reuptake Ġnhibitörleri (SSRI) Paroksetin Diğer SSRI ilaçlar Benzodiazepinler (BZD) Benzodiazepinlerin Yan Etki ve Komplikasyonları Psikiyatride Farmakolojik Tedavi Ġlkeleri Psikiyatride Akılcı Ġlaç Kullanımı Psikiyatrik Ġlaçlara Bağlı Kesilme Sendromu Psikiyatrik Ġlaçlarda Ġlaç EtkileĢimleri Farmakokinetik Ġlaç EtkileĢimleri Farmakodinamik Ġlaç EtkileĢimleri Psikiyatrik Ġlaçların Reçete Edilme Durumları Psikolojik Tedavi (BiliĢsel- DavranıĢçı Terapiler) Alternatif ve Tamamlayıcı Tedavi Yöntemleri SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMĠġ... 38

10 viii KISALTMALAR BDT BZD DSM-IV EEG GABA MAO MAOĠ OKB PA PB SSRI TCA : BiliĢsel DavranıĢçı Terapi : Benzodiazepinler : Mental Bozuklukların Tanısal Ve Sayımsal El Kitabı 4. Baskı : Elektroensefalografi : Gama Amino Bütirik Asit : Monoamin Oksidaz : Monoamin Oksidaz Ġnhibitörleri : Obsesif Kompulsif Bozukluk : Panik Atak : Panik Bozukluk : Selektif Serotonin Reuptake Ġnhibitörleri : Trisiklik Antidepresanlar

11 ix ġekġl LĠSTESĠ ġekil 2.1: Benzodiazepinlerin genel yapısı... 19

12 1 1. GĠRĠġ VE AMAÇ Panik atak (PA), endiģe ve korku (ölüm korkusu gibi) gibi sıkıntı duygularını içeren ve nöbetler Ģeklinde ortaya çıkan bir rahatsızlıktır. Psikolojik sorunlarla ya da bazı hastalıklarla birlikte görülebilir. Hasta ani bir nöbette tamamen korku içindedir. Öleceğini, kalbinde bir sorun olduğunu ya da kalp krizi geçireceğini düģünür. Çoğunlukla nedensiz bir Ģekilde ortaya çıkar. PA nın beyindeki kimyasal sinirsel aracıların düzensizliği ya da beynin yan kısmının fonksiyonunu yitirmesi sonucu ortaya çıktığı düģünülmektedir. Tek baģına ya da çeģitli hastalıklarla birlikte ortaya çıkabilir. PA tipik olarak; yoğun bir korku, endiģe ve kötü Ģeyler olacak korkusu ile ani olarak baģlar ve kısa sürede en yüksek düzeyine ulaģır. PA sırasında soluk alma güçlüğü, boğulma hissi, baģ dönmesi, baygınlık hissi, çarpıntı, kalp atım sayısında artma, titreme, bulantı, uyuģma, karıncalanma hissi, sıcak basması, ürperme, göğüs ağrısı gibi bedensel belirtiler ortaya çıkar. Bedensel belirtilerin yanı sıra ölüm korkusu, delirme ya da kontrolünü kaybetme korkusu gibi biliģsel belirtiler de görülebilir. Ayrıca kiģi kendini ya da çevresini gerçek dıģı olarak algılayabilir. PA geçiren kiģiler, bir felaket ile karģı karģıya olduğu duygusu içindedirler. Kalp atıģ sayısında artma, çarpıntı, göğüs ağrısı gibi belirtiler nedeniyle sıklıkla kalp krizi geçirdiklerini, öleceklerini düģünürler. PA nın genellikle on-on beģ dakika içerisinde yatıģtığı, bununla birlikte bu sürenin uzayabileceği de belirtilmektedir. Hastalık sürecinde atakların sayısı ve sıklığını da değiģebileceği ifade edilmektedir. Bu bitirme ödevinde, PA nöbetleri ve panik bozukluk hastalığı ve bu hastalığın farmakolojik tedavisi ile ilgili güncel literatür bilgisi araģtırılarak, bu alanda yapılmıģ olan güncel çalıģmalar hakkında bilgi sahibi olunması amaçlanmıģtır.

13 2 2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. PANĠK ATAK HASTALIĞININ TANIMI VE TARĠHÇESĠ Panik terimini tanımlarken üzerinde durulması gereken en önemli nokta, panik, korku ve kaygı arasındaki farklılıkları tanımlayabilmektir. Bu terimler, genellikle birbirine karıģtırılmaktadır. Bunlar arasında çok fazla ortak nokta olduğu için, bu terimlerin hangi yönlerden birbirine benzer veya birbirinden farklı olduğunu belirlemek önemlidir. Kaygı hafızada tutulan, yaygın bir olumsuz etkilenim olarak tanımlanmaktadır. Kaygı, negatif duyguların yoğun hissedildiği ve gelecekteki olayların kontrol edilemez ve tahmin edilemez olarak algılandığı geleceğe yönelik bir duygusal durum olarak nitelendirilmektedir. Korku ise bilinen potansiyel bir tehlikeden kaçmak için verilen bir alarm tepkisi olarak görülmektedir ve bu durumda organizma harekete geçmek için fiziksel ve biliģsel olarak seferber hale gelir. Gerçek bir korku unsuru olmadığı halde yoğun bir korku yaģandığında verilen korku tepkisine yanlıģ alarm veya panik atak (PA) denmektedir (1). Psikolojik faktörlerin, özellikle de biliģsel faktörlerin, PA ların ortaya çıkmasında önemli rol oynadığı konusunda birçok araģtırma bulunmaktadır. Panik hastalarının tehlikeye iliģkin aģırı derecede aktif biliģsel kalıplara sahip oldukları ve bu kalıpların, içsel ve dıģsal deneyimleri bir tehlike iģareti olarak algılanmasına neden olduğu düģünülmektedir (2). Anksiyete bozuklukları ilk olarak M.Ö. 4.yy da Hipokrat ın yazılarında tanımlanmıģtır. On dokuzuncu yy ın ilk yıllarında çarpıntı, göğüs ağrısı belirtileri yüzünden kardiyolojik bir hastalık olduğu düģünülmüģ, modern tanı yöntemlerinin olmaması nedeniyle ayırıcı tanı yapmakta zorlanılmıģtır. Da Costa (1871), irritabl kalp hastalığı adını verdiği, savaģan askerlerde, çarpıntı, taģikardi, baģ dönmesi, nefes darlığı, göğüs ağrısı gibi panik bozukluk (PB) belirtilerinin çoğunun tanı ölçütü olduğu PA hastalığını tanımlamıģtır. Sigmund Freud (1894), akut ve kronik, psiģik ve somatik belirtilerle iliģkili olan Anksiyete Nevrozu

14 3 kavramını ortaya atmıģtır (3). PB yi, anksiyete nevrozundan ayırarak ilk kez farklı bir tanı olarak tanımlayan kiģi Klein (1964) olmuģtur. Klein, daha sonra farmakolojik diseksiyon adını verdiği bir yaklaģımla, imipramine yanıt veren panik ataklarını, yanıt vermede baģarısız kalan yaygın anksiyeteden ayırmıģ ve bu ayrımdan sonra PB yi farklı bir anksiyete bozukluğu kategorisi olarak tanımlamıģtır (4) PANĠK ATAK HASTALIĞININ SEMPTOMLARI VE TANISI PA tanı ölçütleri, DSM-IV e göre belirlenmektedir. Buna göre PA hastalığı, aģağıdaki belirtilerden dördünün ya da daha fazlasının birlikte ve aniden baģladığı, 10 dakika içinde en yüksek düzeyine ulaģtığı ve ayrı bir yoğun korku ya da rahatsızlık duyma döneminin gerçekleģmesi Ģeklinde tanımlanmaktadır. Bu belirtiler (5); 1. Çarpıntı, kalp atımlarını duyumsama ya da kalp hızında artma olması, 2. Terleme, 3. Titreme ya da sarsılma, 4. Nefes darlığı ya da boğuluyor gibi olma hissi, 5. Soluğun kesilmesi, 6. Göğüs ağrısı ya da göğüste sıkıntı hissi, 7. Bulantı ya da karın ağrısı, 8. BaĢ dönmesi, sersemlik hissi, düģecekmiģ ya da bayılacakmıģ gibi olma, 9. Derealizasyon (gerçekdıģı duygular) ya da depersonalizasyon (benliğinden sıyrılmıģ olma), 10. Kontrolünü kaybedeceği ya da çıldıracağı kokusu,

15 4 11. Ölüm korkusu, 12. Parezteziler (uyuģma ya da karıncalanma hissi), 13. ÜĢüme, ürperme ya da ateģ basmaları Ģeklinde sıralanabilir. DSM-IV e göre PA tanısı için, atak sırasında toplam 13 bedensel ya da biliģsel belirtiden en az dördünün korku duygusuna eģlik etmesi gerekmektedir. Eğer PA sırasında dörtten daha az sayıda belirti ortaya çıkarsa bu durum sınırlı belirtili panik atak olarak tanımlanmaktadır. Genellikle hafif seyirli panik bozuklukta bu tür ataklarla karģılaģıldığı belirtilmektedir. PA ın gece uykuda da gerçekleģebileceği bildirilmektedir (nokturnal panik atak). Bazı hastaların uykudan büyük bir korkuyla uyanabildikleri ve tekrar uykuya dalmaktan korktukları için uyuma güçlüğü çekebildikleri belirtilmektedir (6). Atağın baģlangıcı ile durumsal tetikleyiciler arasındaki iliģkiye göre PA iki biçimde kendini gösterebilir (7); 1. Beklenmedik PA: PA, baģlangıcı durumsal bir tetkleyiciyle iliģkili değildir. Ataklar nedensiz ve spontan olduğu için hastalar atağın ne zaman ve nerede geleceğini bilemezler. 2. Durumsal PA: PA, durumsal bir tetikleyici ile karģılaģıldığında ya da karģılaģılacağı düģünüldüğünde ortaya çıkmaktadır. BaĢka bir ifade ile, bu atakların ne zaman ve nerede olacağı önceden kestirilebilir. Durumsal ataklar daha çok sosyal ve basit fobilerde görülebilmektedir. Agorafobi; PB nin bir komplikasyonu olarak ya da PB öyküsü olmadan da ortaya çıkabilen; PA ya da panik benzeri belirtilerin ortaya çıkması halinde kiģinin yalnız kalmaktan ve bu kriz durumunda yardımın gelemeyeceğinden korkarak topluma açık yerlerde bulunmaktan kaçınması Ģeklinde tanımlanmaktadır. KiĢi bu durumda topluma açık ve kalabalık yerlerden mümkün olduğunca kaçınmakta ve bu tür ortamlarla karģılaģtığında yoğun bir anksiyete ve kaçma isteği duymaktadır (7).

16 5 DSM-IV'e göre, agorafobinin (sosyal fobi) mevcut olup olmamasına göre PB nin iki farklı tanısı bulunmaktadır. 1. Agorafobi Olmadan PB 2. Agorafobi ile Birlikte PB Agorafobi olmadan panik bozukluğu için DSM-IV tanı ölçütleri (5): A. AĢağıdakilerden hem (1), hem de (2) nin görüldüğü durumlar: 1. Yineleyen beklenmedik panik atakları 2. Ataklardan en az birini, 1 ay süreyle ya da daha uzun bir süre ile aģağıdakilerden biri ya da daha fazlası izler: a) BaĢka atakların da olacağına iliģkin sürekli kaygı, b) Atağın yol açabilecekleri ya da sonuçlarıyla ilgili olarak üzüntü duyma (örn. kontrol kaybetme, kalp krizi geçirme, çıldırma) c) Ataklarla iliģkili olarak belirgin bir davranıģ değiģikliği gösterme. B. Agorafobinin olmaması C. PA nın bir maddenin (örn. kötüye kullanılabilen bir ilaç, tedavi için kullanılan bir ilaç) ya da genel tıbbi durumun (örn. hipertiroidizm) doğrudan fizyolojik etkilerine bağlı olmaması. D. PA nın sosyal fobi, özgül fobi, obsesif kompulsif bozukluk (OKB), travma sonrası stres bozukluğu ya da ayrılma anksiyetesi bozukluğu gibi baģka bir mental bozuklukla iliģkili olmaması (5).

17 PANĠK ATAK HASTALIĞININ ELEKTROFĠZYOLOJĠSĠ Pozitron emisyon tomografisi kullanılarak yapılan bir çalıģmada PA ya yatkın hastaların bir limbik lob yapısı olan parahipokampal girus larında kan akımında asimetri olduğu gösterilmiģtir. Bu anormalliklerin parahipokampal bölgeyi innerve eden terminal nöronal alanların muhtemel aktivitesini yansıttığı ve bunlardan hipokampus ve lokus seruleusun anksiyetenin nörobiyolojisinde rol oynadığı bildirilmiģtir. Nöroanatomik hipoteze göre PA, serotonerjik ve noradrenerjik transmisyonda rol alan beyinsapı yapılarından; beklenti anksiyetesi ise limbik bölge yapılarının uyarılmasındankaynaklanmaktadır (8). PB de elektroansefalografi (EEG), beyinsapı uyarılma potansiyeli ve olaya bağlı geç uyarılma potansiyeli çalıģmaları yapılmıģtır. ġimdiye kadar yapılan elektrofizyolojik çalıģmalar da PB nin oluģumunda beyinsapı ve limbik bölge yapılarının katkılarının bulunduğunu desteklemektedir. PB de topografik yaygın EEG bozukluklarının olduğu, ve bu bozuklukların tek bir özel bölgeye odaklanmadığı görülmüģtür. Bu nöroelektriksel bulguların kortikolimbik yapılardan kaynaklanmadığı ancak daha derin subkortikal bölgelerden, muhtemelen de beyin sapından kaynaklandığı ileri sürülmüģtür. Ancak PB de EEG çalıģmaları muhtemel beyin anormalliklerini göstermiģ olmasına rağmen PB oluģumuna tam olarak katılan beyin yapıları tespit edilememiģtir (8). PB nin patofizyolojisinde limbik bölge patolojisi önemli role sahiptir. PB un nöroanatomik modelleri, paniğin altında yatan nöropatolojik sürecin doğasının heterojenöz olabileceği ve bu sürece iki ya da daha fazla bağımsız ya da interaktif odağın katılabileceği ileri sürülmektedir (8) PANĠK ATAK HASTALIĞININ EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ ÇeĢitli ülkelerde yapılan epidemiyolojik çalıģmalar, PB prevalansının % arasında olduğunu göstermektedir (9-13). PB, birinci basamak sağlık kuruluģlarına baģvuran hastalar arasında daha sık görülmektedir. Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan ve ICD-10 (uluslararası hastalık sınıflaması) a göre tanı konulan bir çalıģmada, PB nin birinci basamak sağlık kurumlarına baģvuran hastalardaki prevalansı % 3.5 olarak bulunmuģtur.

18 7 PB hastaları çoğunlukla farklı uzmanlık alanı kliniklere de baģvurabilmektedir. Vestibüler bozukluk nedeniyle baģvuran hastaların % 15 inin, kardiyoloji polikliniğine baģvuran hastaların % 16 sının, hiperventilasyon belirtisi ile baģvuran hastaların ise % 35 inin PB hastası olduğu bildirilmiģtir. PB ile ilgili yapılan çeģitli epidemiyolojik çalıģmalar, genel populasyonda kadınlarda PB görülme oranının erkeklere göre 2.5 kat daha fazla olduğunu göstermektedir. BaĢlangıç yaģının özellikle kadınlarda, erken baģlangıçlı (15-34 yaģ) ve geç baģlangıçlı (45-54 yaģ) olarak bimodal yaģ dağılımı gösterdiği saptanmıģtır. Ayrıca cinsiyetler arasındaki oranlar yaģla artmaktadır: yaş arasında; kadınlarda % 2.5, erkeklerde % 1.3; yaş arasında; kadınlarda % 2.1 erkeklerde % 0.6 sıklığında görülmektedir. Evli olanlarda görülme sıklığı düģmektedir. Evlilere göre evli olmayanlarda PB görülme riski iki kat artmaktadır. PB Ģehirde yaģayanlarda, kırsal kesimde yaģayanlara göre kat daha fazla görülmektedir. Sıralanan epidemiyolojik veriler değiģik kültürlerde çok az farklılık göstermektedir (13). PB nin kadınlarda erkeklere göre daha fazla oranda görülmesi, kadınların erkeklere göre daha hassas olmaları, daha az aktif ve bağımsız olmalarıyla iliģkilendirilmiģtir. Otonomik ve biliģsel belirtiler, kadınlarda erkeklere göre daha fazla görülmektedir ( 14) PANĠK ATAK HASTALIĞININ DĠĞER HASTALIKLARLA ĠLĠġKĠSĠ PA hastalığının agorafobi ve diğer psikolojik hastalıklarla iliģkili olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle PA hastalarının tanı, tedavi ve takibinde diğer hastalıkların da göz önünde bulundurulması gerektiği belirtilmektedir Agorafobi Panik Atak ĠliĢkisi PA nın agorafobinin tanımlanmasında önemli olduğunu ileri süren araģtırmacılar agorafobiyi "korkudan korku" kavramı üzerine temellendirmiģlerdir. Korkudan korku kavramı ile, agorafobiklerin çeģitli ortamlarda kendi fizyolojik yanıtlarından korkmaları olarak ifade edilmiģ ve böylece agorafobinin yalnızca dıģ uyaranlardan kaynaklanan fobik bir korku olarak nitelendirilendirilmesi kavramından vazgeçilmiģtir (15).

19 8 DSM-IV'te PB öyküsü olmadan Agorafobi ayrı bir tanı olarak yer almaktadır (5) Diğer Psikolojik Hastalıklar Ġle Panik Atak ĠliĢkisi PA hastalarının % 91 inde ve agorafobi eģlik eden PA hastaların ise % 84 ünde en az bir tane ek psikiyatri tanısı bulunduğu belirtilmektedir. Depresyon, agorafobi, sosyal fobi, genelleģmiģ anksiyete bozukluğu, OKB, hipokondriazis, alkol ve madde kullanımı gibi tanıların da PA tanısına eģlik edebildiği bildirilmektedir (16-17). PA hastalarının % 35-91'inde major depresyon görülmektedir. Bu grup hastalarda, depresyonun hastaların üçte birinde PA dan önce, üçte ikisinde ise PA ile birlikte ya da PA dan sonra baģladığı saptanmıģtır (18). PA ile birlikte görülebilen ve eģlik ettiğinde bu hastalarda depresyon riskini arttıran bir diğer hastalık da OKB dir. ÇeĢitli çalıģmalarda, PA hastalarının yaklaģık beģte birine OKB eģtanısı konulduğu belirtilmiģtir (7). PB hastaları için önemli bir risk etkeni de Alkol kullanımı dır. PB hastaları baģlangıçta beklenti anksiyetelerini azaltmak için alkol içmeye baģlamakta, ancak zamanla alkolizm bir komplikasyon olarak ortaya çıkabilmektedir. Ġki çalıģmada, PB hastalarında alkolizm görülme oranı % 17 bulunmuģtur. PB nin alkolikler arasındaki görülme sıklığı, toplum içindeki görülme sıklığı ile karģılaģtırıldığında, daha yüksek olduğu görülmüģtür. Alkol kullanımı ve tekrarlayan yoksunluk sendromları, sempatik sinir sisteminin merkezi kontrolü üzerine etki ederek PA nın baģlamasına yol açabilmektedir (18,19). PB hastalarında önemli bir diğer risk etkeni de intihar düşünceleri ve girişimleri dir. Bir çalıģmada, PA hastalarının % 42'sinin yaģamlarının bir döneminde intihar giriģiminde bulunduğu bildirilmiģtir. PA hastalarında intihar giriģimlerinin çoğunlukla; eģlik eden psikopatoloji ve madde kullanımı ile iliģkili olduğu saptanmıģtır (20). PB hastalarında, bedensel duyumlarına yönelik bir dikkat artıģı ve bedensel değiģikliklere aģırı duyarlılık hali gözlenmektedir ve bu durum atakların olduğu dönemde daha sık gözlenmektedir. Ayrıca, PA hastalarının % 20 sinde, hastaların ciddi bir hastalığı olduğu inancı yani hipokondriyazis (hastalık hastalığı) görülebilmektedir (21).

20 PANĠK ATAK HASTALIĞI NIN TEDAVĠSĠ PA hastalığının tedavisi, esas olarak Psikolojik Tedavi ve Farmakolojik Tedavi olmak üzere iki ana tedavi yöntemiyle yapılmaktadır. Ancak bu tedavi Ģekillerine yardımcı olarak alternatif tedavi yöntemleri de önerilmektedir Panik Atak Hastalığı nın Farmakolojik Tedavisi PA hastalığının tedavisinde etkinliği kanıtlanmıģ baģlıca ilaç grupları: Trisiklik Antidepresanlar (TCA), Monoamin Oksidaz Ġnhibitörleri (MAOI), Selektif Serotonin Gerialım Ġnhibitörler (SSRI) ve Benzodiazepinler(BZD) dir Trisiklik Antidepresanlar (TCA) TCA lar yaklaģık 70 yılı aģkın bir süredir kullanımda olan, etkinlikleri kanıtlanmıģ ilaçlardır. Ġsimlerini üç halkalı yapılarından almakla birlikte, günümüzde bu grubun içinde monosiklik, bisiklik ve tetrasiklik yapıda olanların da bulunması nedeniyle trisiklik ifadesinin çok uygun olmadığı bildirilmektedir (22). TCA lar ağır depresyon tedavisinde kullanılan bileģiklerdir. TCA lar sadece antidepresan özellikte olmayıp, aynı zamanda anti-okb veya antipanik amaçlı olarak da kullanılmaktadırlar (23). TCA lar hem serotonin (5-HT), hem de noradrenalinin geri alımını engellerler. Ġlk dozla baģlarken etkilerinin görülmesi için iki-üç hafta gerekir (24) Ġmipramin Ġmipramin PB tedavisinde üzerinde en çok durulan TCA dır. Ġmipraminin PA ları önlediği fakat beklenti anksiyetesine ve fobik kaçınma davranıģına etkisinin çok az olduğu bir dizi

21 10 çalıģmada gösterilmiģtir (25). Fobik anksiyeteli hastalar üzerinde imipraminin davranıģsal etkilerinin araģtırıldığı bir çalıģmada, ilk kez bu ilacın antipanik yararlığından bahsedilmiģtir (4). Ġmipraminin plasebo ile karģılaģtırıldığı ve imipramin, fenelzin ve plasebo karģılaģtırmalı çalıģmalarda imipraminin antipanik etkinliği desteklenmiģtir. Bu çalıģmalarda Ġmipramine yanıtın, tedavinin birinci ya da ikinci haftasında ortaya çıkabileceği, fakat maksimum etkinin ancak haftalar arasında görülebileceği belirtilmektedir (26). Yapılan bir çalıģmada imipraminin tek baģına kullanıldığında, etkili bir antipanik ve antifobik etken olduğu gösterilmiģtir. Aynı çalıģmada doz-yanıt iliģkisi araģtırılmıģ ve üç ayrı doz Ģeklinde uygulanarak, yüksek doz alan ( 3 mg kg/gün, ortalama 200 mg/gün) grupla, orta miktarda doz alan (1.5mg /kg/gün, ortalama 100 mg/ gün) grup arasında, PA tedavisinde sağlanan iyileģme açısından önemli bir fark bulunamadığı belirtilmiģtir. Yüksek doz imipraminin yan etkileri dikkate alındığında, yüksek doz kullanımının PA tedavisinde gereksiz bir risk olduğu, 200 mg/gün gibi daha yüksek dozların ise PB nin agorafobik boyutunun tedavisi için gerekli olabileceği ileri sürülmüģtür (27). Bir baģka çalıģmada, tedaviye imipraminin mg/gün dozu ile baģlanmıģ, her 2-4 gün içerisinde imipramin dozu 25 mg artırılarak 200 mg/gün dozuna kadar çıkılmıģtır. Yanıt alınamadığı durumlarda imipramin ve desipraminin (desmetilimipramin) kandaki seviyeleri kontrol edilerek, kandaki seviyesi 120 ila 200 ng/ml ye ulaģıncaya kadar doz artırılmıģtır. Bu çalıģmanın sonucunda tedaviye 25 mg/gün imipramin ile baģlanması 2-4 haftada mg/gün dozuna çıkılması, yanıt alınamadığı hallerde dozun 400 mg/gün seviyesine kadar yükseltilmesi önerilmektedir (27). Bir baģka çalıģmada da yine Ġmipraminle tedaviye 25 mg/gün gibi düģük dozlarda baģlanması önerilmektedir. Genellikle mg/gün dozun etkili olduğu belirtilmektedir (28). Ġmipraminin PB ve multipl fobileri olan hastaların tedavisinde baģarılı bir Ģekilde uzun süredir kullanılıyor olmasına rağmen, hala net olarak yanıtlanamamıģ bazı sorular mevcuttur. Bunlardan en önemlileri, tedavide kaydedilen olumlu sonuçların, ikincil fobileri olmayan ve tekrarlayıcı PA ları olan hastalarda da gözlenip gözlenmeyeceği ve

22 11 imipraminle ortaya çıkan iyileģmenin hangi mekanizma üzerinden gerçekleģtiğidir (29) Diğer Trisiklik Antidepresanlar Bir trisiklik antedepresan olan klomipraminin, PA ve fobik belirtileri bastırmada oldukça etkili olduğu gösterilmiģtir. Bununla birlikte roxepin, amitriptilin, nortriptilin ve despraminin de PA tedavisinde kullanılabileceği belirtilmektedir. Ġmipraminin dıģındaki antidepresan dozlarının depresyonda kullanılan benzer doz sınırları içinde tutulması önerilmektedir (27) TCA nın Doz AĢımı, Toksisitesi, Yan Etkileri, Kontrendikasyonları TCA lar için terapötik kan düzeyleri ng/ml arasında değiģmektedir. YetiĢkinlerde ölümcül doz oldukça değiģken olup, bu dozun mg/kg arasında olduğu bildirilmektedir ng/ml ve üzeri serum düzeylerinde ise, belirgin kardiyotoksisite ve mortalitenin gözlendiği rapor edilmiģtir (30). TCA ların en belirgin yan etkileri, kardiyotoksisite, muskarinik reseptör blokajına bağlı antikolinerjik etkiler, α1-adrenerjik reseptör ve olası α2-adrenerjik reseptör blokajına bağlı ortostatik hipotansiyon, histamin reseptör blokajına bağlı sedasyon, sersemlik, kilo alma ve diğer etkiler olarak sıralanmaktadır (31,32). TCA ların en önemli yan etkileri mortaliteye neden olabilen kardiyak toksisitedir. Söz konusu kardiyotoksik etki; antikolinerjik etkilerin adrenerjik nöronlarda noradrenalin geri alımını önlemeleri nedeniyle sempatomimetik etkileri, membran stabilize edici etkileri ve/veya kinidin benzeri etkileri nedeniyle miyokardiyal kontraksiyonu/iletiyi azaltma, koroner kan akımını baskılama, kardiyak aritmiler ve pulmoner ödeme neden olmalarıyla açıklanmaktadır. Ayrıca, TCA ların oksidatif strese neden oldukları ve bu etkinin de kardiyak toksisiteye katkıda bulunduğu bildirilmiģtir (32). TCA lar hem impuls oluģumunu hem de iletimini bozar. Karakteristik intraventriküler ileti anomalisine neden oldukları ilk olarak 1966 yılında Frejavile tarafından gösterilmiģtir. Amitriptilin, doksepin, desipramin, imipramin ve klomipraminin QT aralığını uzattığı, dotiyepinin ise QT aralığını etkilemediği bilinmektedir. Elektrokardiyografi de QT zamanı

23 12 uzamasıyla beraber taģikardi, aritmi ve baģ dönmesi gözlenmekte ve bunlarla birlikte, hipotansiyon ve pulmoner ödem de geliģebilmektedir. Bunun nedeni ise, aģırı santral sinir sistemi uyarımına bağlı olarak kalpte noradrenalin miktarının artmasıdır (31). TCA lar, iskemik kalp hastalığı olan deprese hastalarda tüm kalp atım parametrelerini azaltır, bunların arasında parasempatik tonusun bir yansıması olan yüksek frekans değiģimi de vardır. Ġskemik kalp hastalığı olan deprese hastalarda nortriptilin ve paroksetinin etkisinin karģılaģtırıldığı bir çalıģmada, nortriptilinin kalp atım değiģimini ve yüksek frekans değiģimini belirgin bir Ģekilde azalttığı gösterilmiģtir. Buna karģın paroksetinin ise bu parametreleri etkilemediği belirlenmiģtir. Ayrıca, PA hastalarında nortriptilinin QT değiģimlerini belirgin bir Ģekilde artırdığı, paroksetinin ise herhangi bir değiģime neden olmadığı gösterilmiģtir. Bu nedenle bu hasta gruplarında TCA lar yerine SSRI nın kullanılması önerilmektedir (33). TCA lar geri dönüģümlü olarak karaciğer enzimlerinde yükselmeye ve allerjik tip kolestatik sarılığa neden olabilmektedirler (34). TCA lar, seksüel disfonksiyona, libido azalmasına, erektil disfonksiyona, anormal ejekülasyona ve anorgazma neden olabilmektedirler (35). TCA kullanımına bağlı olarak nadiren de olsa agranülositoz geliģebilmektedir. Bu nedenle kemik iliği depresyonu hikâyesi olan hastalarda TCA lar çok dikkatli kullanılmalıdır (36). TCA lar gastrointestinal yan etkilere de neden olabilmektedir. Ġmipraminin yüksek dozlarda toksik megakolona neden olabileceği bildirilmiģtir (33). Çocuklarda ve adölesanlarda TCA ların normal dozda etkin olmamaları, yüksek dozda ise toksisitelerinin fazla olması nedeniyle SSRI tedavisi önerilmektedir (37) Monoamin Oksidaz Ġnhibitörleri (MAOI) Monoamin oksidaz (MAO) enzimi MAO-A ve MAO-B adı verilen iki formda bulunmaktadır. A formu ana olarak norepinefrin ve serotoninin yıkımından sorumlu iken, B formu tercihen β-feniletilamin ve metilhistidin gibi substratları deamine etmektedir. Tiramin ise her iki form tarafından metabolize edilmektedir. Tiramin, bazı gıdalarda bulunan hipertansif etkileri olan tehlikeli bir vazopressör amindir. Beden savunma olarak oral alımı takiben barsaklarda tiramini MAO-A ile parçalar. Eğer bu yetersiz olursa B

24 13 formu devreye girerek yıkıma yardım eder. Yani B formu bir çeģit emniyet subabı olarak görülmektedir. Bu enzimleri seçici olmayan veya geri dönüģümsüz inhibe eden antidepresanların ölümcül olabilecek yan etkileri bu nedenlerle oluģabilmektedir (38). Fenelzin ve tranilsipromin tedavisi ile karģılaģılan çoğu problemlerin nedeni bu moleküllerin seçici olmaması ve geri dönüģümsüz farmakolojik özelliklerine bağlıdır. "Geri dönüģümsüz" terimi, ilacın MAO enzimine yapıģmasını ve güçlü bağlanmasını ifade eder. Bu bağlanma MAO molekülünün yaģam süresi (14-28 gün) kadardır. Substratın çok yüksek konsantrasyonları bile ilaç ve enzimi ayıramamaktadır. Bu nedenle normalde etkisi olamayan tiramin ve psödoefedrin gibi bazı vazopressörler, geri dönüģümsüz MAOI kullanıldığında ölümcül etkili olabilmektedirler. Bu vazopressörler çok yüksek konsantrasyonlara ulaģsa bile MAO enzimi ilaçtan ayrılamamakta ve vazopressörleri parçalayamamaktadır (38). Genel olarak MAOI tedavisi sonrası, reseptör sayısı ve duyarlılığı üzerinde gözlenen etkileri TCA ların etkilerine çok benzerdir. Seçici MAO-A inhibitörleri, seçici olmayan tüm MAOI ve TCA lar; α2 ve β1 adrenoreseptörlerde ve 5-HT2 reseptörlerinde down regulasyon oluģtururlar. MAOI ve TCA etkilerindeki benzerliklerin karģılaģtırmasında elektrofizyolojik alanda çeliģkili veriler olsa da net etki her iki tedavi biçiminde de serotonerjik transmisyonun artmasıdır (38). Seçici MAO-B inhibitörlerinde ise, seçici oldukları dozlarda uygulandığında, bu etki profili görülmemektedir. TCA ve MAOI, noradrenerjik sistemde de benzer etkiye sahiptirler. Norepinefrin çıktısında azalmaya ve noradrenerjik iģlevsellikte artmaya neden olurlar. Trisiklikler, dopamin dönüģümünde değiģmeye neden olmazken MAO-A inhibitörleri dopamin dönüģümünü azaltır, seçici olmayan MAOI ve seçici MAO-B inhibitörleri dopamin turnover'ını arttırırlar (38) Fenelzin Önemli ilaç etkileģimleri ve ağır yan etkileri nedeniyle, geri dönüģümsüz bir MAOI olan fenelzin in, ancak diğer ilaçlar yetersiz kaldığında denenebileceği belirtilmektedir. MAOI etkisinden dolayı bu gruptaki ilaçların dopamin, serotonin ve norepinefrin artıģına neden olduğu bilinmektedir ancak fenelzinin özellikle kaudat-putamen ve nucleus accumbens te

25 14 gama amino bütirik asit (GABA) artıģına da neden olduğu gösterilmiģtir. Anksiyolitik özelliğinde GABAerjik etkilerin de önemli olduğu düģünülmektedir (29). Fenelzin, akut ya da kronik uygulamada beyin GABA konsantrasyonlarını arttırmaktadır. GABA yıkımında rol alan GABA transaminaz kofaktör olarak pridoksal fosfata ihtiyaç göstermektedir. Fenelzinin hidrazin grubuna bağlanan pridoksal fosfat nedeni ile GABA yıkımında rol alan enzim aktive olamamakta ve GABA beyinde artmaktadır. GABA sisteminin ve özellikle GABA-A reseptörü aracılığı ile olan iletiģimin anksiyete bozukluklarında ve duygu-durum bozukluklarında önemli olduğu düģünülmektedir. Fenelzinin anksiyete giderici etkisi bu Ģekilde açıklanabilmekle beraber, nonhidrazin MAOI uygulanması ile beyin GABA miktarında artıģ saptanmadığı belirtilmektedir (38) Diğer MAOI Ġlaçlar Geri dönüģlü bir MAO inhibitörü olan ancak ülkemizde bulunmayan braforamin ile yapılan çalıģmalarda hastalardaki panik belirtilerinin ve agorafobik kaçınmanın azaldığı gözlenmiģtir (39) Selektif Serotonin Reuptake Ġnhibitörleri (SSRI) Seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSGĠ) ilk olarak 1987 yılında fluoksetinin keģfiyle kullanılmaya baģlanmıģ ve halen hekimler tarafından sıkça önerilen antidepresan sınıfı ilaçlardır. Ortak farmakolojik özellikleri, serotonin gerialımını selektif ve güçlü bir Ģekilde inhibe etmeleridir. Bu özellik antidepresan etkinlik için önemlidir. SSGĠ etkileri, noradrenalin gerialımı, alfa 1 ve histamin reseptörleri ile muskarinik kolinerjik reseptörler üzerindeki etkilerinden çok daha güçlüdür (40). SSGĠ, klinik pratikte oldukça yaygın olarak kullanılmaktadır. SSGĠ lerin yan etkilerinin sıklığı ve ciddiyeti diğer antidepresan gruplarına nazaran daha azdır. Bu nedenle de depresyon baģta olmak üzere, anksiyete bozuklukları, yeme bozuklukları, dürtü kontrol bozuklukları gibi çeģitli ruhsal bozuklukların tedavisinde genellikle ilk tercih edilen ilaçlardır (41).

26 15 Yapısal olarak heterojen bir grup olmakla birlikte farmakolojik olarak birbirlerine benzemektedirler. Antikolinerjik etkileri ve kadiyotoksisiteleri yoktur. Bu nedenle hastaların tedaviye uyumları daha kolay olmaktadır. Ayrıca, farmakolojik olarak serotonin reseptörlerine spesifik olmaları nedeniyle de yan etki riskleri azalmaktadır (40). Etkinlik açısından TCA lardan çok farklı olmamakla birlikte daha güvenilir yan etki profiline sahip olmaları PB tedavisinde SSRI ları ilk tercih edilen ilaç konumuna getirmiģtir. Tedavinin baģında anksiyete belirtilerinde artıģa neden olabilmeleri, kullanımlarının düģük dozlarla baģlanmasını gerektirmektedir. Anksiyete belirtilerinin artmasında postsinaptik 5-HT reseptörlerindeki duyarlılık artıģının sorumlu olabileceği düģünülmektedir (42) Paroksetin Paroksetin PB de üzerinde en çok çalıģma yapılmıģ SSRI lardan biridir. Plasebo kontrollü çalıģmalardan birinde PB hastalarına 10 hafta boyunca 10, 20, 30 ve 40 mg/gün dozlarında paroksetin ve plasebo verilmiģ ve çalıģma sonunda 40 mg/gün paroksetin kullanımının plaseboya göre üstün olduğu belirtilmiģtir. Bir diğer plasebo kontrollü çalıģmada 3 hafta plasebo kullanımının ardından 12 hafta boyunca plasebo ya da paroksetin (20, 40, 60 mg/gün dozlarda) ile çalıģmaya devam edilmiģ, sonuçta paroksetinle PA sayısında azalma izlendiği ve tüm dozlarda iyi tolere edildiği belirtilmiģtir (43). Watanabe ve ark. (2006) tedavinin baģlangıç evresinde paroksetin plazma düzeyleri ile anksiyete belirtilerindeki iyileģme düzeyi arasındaki iliģkiyi araģtırmıģlardır. 10 mg/gün paroksetin ile 2 haftalık tedavinin sonunda serum paroksetin konsantrasyonu 20 ng/ml nin üzerinde olan hastaların hiç birinde PB semptom skorlarında azalma izlenmediği, plazma düzeyi 20 ng/ml nin altında olan hastalarda ise skorlarda anlamlı ölçüde azalma olduğu belirtilmiģtir. ÇalıĢmada, paroksetin tedavisinin baģlangıcında kan düzeyi için üst sınırın 25 ng/ml yi aģmaması ve tedaviye düģük dozlarda baģlanması gerektiği vurgulanmıģtır (44). Etkinlik açısından bakıldığında diğer antidepresanlarla yapılan karģılaģtırma çalıģmaları dikkat çekmektedir. Klomipramin ve plasebo grubuyla paroksetin kullanan hastaların karģılaģtırıldığı bir çalıģmada, panik atakların kontrolünde paroksetinin plaseboya göre

27 16 üstün olduğu, etki süresinin klomipramine göre daha hızlı baģladığı ancak genel etkinlik düzeyi anlamında klomipraminle benzedikleri belirtilmiģtir. Yan etkiler nedeniyle yaģanan tolerans sorunlarına klomipramin grubunda paroksetin grubuna göre daha fazla rastlanmaktadır (45). PB hastalarında kardiyak hastalıklar da sık görülmekte olup, iki hastalık arasında doğrudan bir iliģki bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. TCA ların PB de etkili oldukları bilinmekle birlikte yan etkileri nedeniyle yaygın kullanımlarından kaçınılmaktadır. Nortriptilin ve paroksetinin kardiyak etkilerinin karģılaģtırıldığı bir çalıģmada mevcut kardiyak sorunları olan hastalarda paroksetinin daha iyi bir seçim olduğu belirtilmiģtir (46). Bununla birlikte 3 aylık paroksetin tedavisinden (40 ve 60 mg/gün dozlarda) önce ve sonra hastaların serum kolesterol, LDL-C (düģük dansiteli lipoprotein kolesterol) ve HDL-C (yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol) düzeylerinin ölçüldüğü bir çalıģmada, çalıģmayı tamamlayan hastaların tümünde her üç düzeyde de yükselme tespit edildiği belirtilmiģtir. Hastaların beden kitle indekslerinde ve kilolarında belirgin bir değiģiklik olmamakla birlikte kolesterol düzeylerinde izlenen yükselmenin nasıl bir mekanizma üzerinden gerçekleģtiği tam olarak bilinmemektedir. HDL-C yüksekliği aterojeneze karģı koruyucu bir etken olarak görülse de LDL-C nin de yükselmesi ve PB nin kendisinin de kardiyak hastalıklar açısından artmıģ risk taģıması, mevcut kardiyak sorunları olan hastalarda paroksetin kullanılırken dikkatli olunması gerektiği sonucunu doğurmaktadır. Bununla birlikte bu değiģimlerin tedaviyle nasıl seyrettiğinin ve PB dıģındaki hastalıklarda da geliģip geliģmediğinin belirlenmesi için daha uzun süreli farklı izlem çalıģmalarına gereksinim duyulmaktadır (47). SSRI kullanımının ardından tedavinin sonlandırılmasıyla bazı kesilme sendromu belirtilerinin ortaya çıktığı gözlenmiģtir. Serotonin 5-HT2 reseptör yoğunluğunda azalma ile 5-HT1A ve 5-HT2 reseptör inaktivasyonunun bu durumun altında yatan mekanizmalar olduğu öne sürülmüģtür. Paroksetin vücutta sitokrom (CYP) 2D6 enzimini inhibe eder. Bu nedenle paroksetin kesildiğinde enzim üzerindeki inhibisyon ortadan kalkmakta ve dolaģımdaki ilaç hızla yıkılarak idrarla atılmaktadır. Bu özelliklerinden dolayı paroksetin ve fluvoksamin vücuttan en hızlı atılan SSRI lardır ve kesilme sendromu görülme oranları

28 17 diğerlerine göre yüksektir (48) Diğer SSRI ilaçlar SSRI ların karģılaģtırmalı çalıģmalarında, bu ilaçların birbirlerine üstünlükleri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu ilaçlardan birine yanıt vermeyen bir olgu diğerine yanıt verebilmektedir. Diğer ilaçlarla etkileģimleri aynı Ģekilde değiģkenlik göstermektedir (40). Bu gruptaki ilaçların her birinin genel olarak birbirine yakın etkinlikte olduğu belirtilmektedir (49). Literatürde, paroksetinin PB deki kullanımının kendi grubundaki diğer ilaçlarla karģılaģtırıldığı çalıģmalar bulunmaktadır. Bu çalıģmalardan birinde, 12 haftalık sertralin ( mg/gün) ve paroksetin (40-60 mg/gün) kullanan hastalar karģılaģtırılmıģ ve çalıģmada etkinlik açısından iki ilaç arasında bir fark bulunmadığı bildirilmiģtir (50). Ancak sertralinin paroksetine göre daha iyi tolere edildiği, kilo artıģı yan etkisinin daha az olduğu ve ilaç dozunun azaltılması evresinde klinik kötüleģmenin sertralinle daha az izlendiği bildirilmiģtir (50). Sitalopramla paroksetinin karģılaģtırıldığı bir baģka çalıģmada ise, her iki ilacın etkinlik ve tolerabilite açısından benzer nitelikte olduğu belirtilmiģtir (51). Pollack ve ark. (2007) yaptıkları randomize, çift kör plasebo çalıģmasında PB hastalarında uzamıģ salınımlı venlafaksin ve paroksetinin etkinliğini karģılaģtırmıģlardır. Venlafaksinin 75 ya da 150 mg/gün, paroksetinin ise 40 mg/gün kullanıldığı bir çalıģmada PB de her iki ilacın da plaseboya göre üstün olduğu, birbirlerine göre etkinlik açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermedikleri bulunmuģtur (52). SSRI lar yan etkiler açısından iyi tolere edilen ilaçlar olarak bilinmekle birlikte, bu ilaçlarla tedavinin baģlangıç döneminde anksiyete belirtilerine benzer etkiler görülebilmekte ve bu durum da özellikle PB hastalarında tedavi uyumunu bozabilmektedir (44). Sık görülen yan etkiler; anksiyete, diyare, sinirlilik, titreme, uyku hali, terleme ve baģ ağrısıdır. Fluvoksamin ile sedasyon, fluoksetin ile huzursuzluk, anoreksi ve uyku sorunları olabilmektedir. SSGĠ lere bağlı akatizi ve ekstrapiramidal sistem belirtileri bildirilmiģtir. Bu yan etki sıklıkla fluoksetin ve fluvoksamin de gözlenmiģtir. Fluoksetinle distoni,

29 18 Parkinson rigiditesi, beyin omurilik sıvısında HVA azalması, serum prolaktininde artma olmuģtur. Kadınlarda orgazmın gecikmesi ya da olmaması, erkelerde retarde ejekülasyon ve ereksiyon problemleri gibi cinsel iģlev bozuklukları SSGĠ lerin beklenen potansiyel yan etkilerindendir. Dozun azaltılması yan etkinin hafiflemesine ya da yok olmasına sebep olabilmektedir (40). SSGĠ ler de çeģitli dermatolojik yan etkiler gözlenebilmektedir. Paroksetinin preklinik çalıģmalarda vazodilatasyona bağlı deride kızarıklık yaptığı gösterilmiģtir. Fluoksetinde döküntü % 4 oranında gözlenirken sertralinde bu oran % 3 olarak bulunmuģ, fluvoksamin alan hastaların küçük bir kısmında terleme artıģı gözlenirken, sertralinde plaseboya oranla 3 kat daha fazla terleme artıģı saptanmıģtır. SSGĠ lerinde bu dermatolojik yan etkilerinin yanında alopesiye kadar gidebilen saç kaybı gözlenmiģtir (40). SSRI' lara bağlı kesilme belirtileri, ilk olarak Cooper (1988) tarafından fluoksetine bağlı olarak bildirilmiģtir. Tüm SSRI'lara bağlı olarak kesilme sendromları görülebilmektedir. Paroksetine bağlı ortaya çıkan kesilme sendromu sıklığı diğerlerine oranla belirgin Ģekilde fazladır yılına kadar literatürde yayınlanmıģ olgular üzerinde yapılan bir meta analizde; SSRI kesilme sendromu bulunan 46 hastadan 30'unun paroksetine, 8'inin sertraline, 5'inin fluoksetine, 3'ünün fluvoksamine bağlı olarak bu sendromu geliģtirdikleri saptanmıģtır. Yine baģka bir çalıģmada paroksetin ve fluvoksamin gibi yarı ömrü kısa olan SSRI'larda kesilme sendromu görülme sıklığını % 17.2 olarak, sertralin ve fluoksetin gibi yarı ömrü daha uzun olan SSRI'larda % 2.2 olarak bildirilmiģtir. Yapılan bir çalıģmada, SSRI'lara bağlı kesilme belirtisinin görülme sıklığı, paroksetinde, sertralin ve fluvoksamine göre 10 kat, fluoksetine göre 100 kat daha sık olduğunu bildirilmiģtir. BaĢka bir çalıģmada, fluoksetine bağlı kesilme sendromu geliģme insidansının (% 14), sertralin (% 60) ve paroksetinle (% 66) tedavi edilmiģ hastalara göre anlamlı ölçüde düģük olduğu görülmüģtür. Aynı çalıģmada paroksetin ve sertralin arasında anlamlı bir farklılık olmadığı gözlenmiģtir (41) Benzodiazepinler (BZD) 1960 lı yıllarda kullanılmaya baģlanmaları ile benzodiazepinler (BZD) anksiyete

30 19 bozukluklarının tedavisinde anksiyolitik etkiyi barbituratlara göre daha az yan etki sağlayarak gerçekleģtirir. Anksiyete bozuklukları ve depresyonda sık kullanılmalarına rağmen, BZD tedavisinin baģlıca düzenleme endikasyonları; alkol çekilme sendromu, kas spazmı, epilepsi ve cerrahi veya invaziv giriģim öncesinde ön tedavi, akut ajitasyon ve akut mani dir (53). BZD, karbon ve hidrojen atomlarından oluģan yedi üyeli diazepin halkasının altı yerinde yapılan birtakım yerine kayma (substitüsyon) Ģeklinde değiģikliklerle türetilmiģlerdir. Moleküllerinde heterosiklik halka içinde azot atomları 1 ve 4 numaralı yerde bulunur (Ģekil:2.1) (54). ġekil 2.1: Benzodiazepinlerin genel yapısı BZD lerin anksiyete giderici etkileri, uyku verici etkilerinden daha yüksektir. Ayrıca BZD ler merkezi sinir sisteminin limbik lob gibi yalnız belirli bir kısmını etkiledikleri halde özellikle barbituratlar olmak üzere öteki anskiyete giderici ilaçlar bütün beyni etkilerler (54). BZD lere özel reseptörler beyinde en çok cerebral ve cerebellar kortekste, limbik alanlarda bulunur. Bu reseptörlerin yoğun olarak bulundukları yerler ile ilacın bazı klinik etkileri arasında bir beraberlik olabileceği düģünülmektedir. BZD reseptörleri ile anksiyolitik etki veya serebellar kortekste yer alan BZD reseptörleri ile ataksi ve incordination etkisi ya da serebral korteks ile limbik alandaki reseptörler ile antikonvülzif etki arasındaki iliģki olduğu varsayılmaktadır (54). BZD reseptörleri iģlev bakımından GABA reseptörlerine ve bir klorür iyon kanalına bağlıdırlar. GABA çok geniģ dağılımı olan bastırıcı bir sinir ileticisidir (inhibitör nörotransmitter). GABA klorür iyon kanalını açarak, hücre içine daha fazla klorür

31 20 iyonunun girmesine sebep olur, hücrenin hiperpolarize olmasını sağlayarak ve dolayısıyla nöron ateģleme oranını azaltarak inhibisyon iģlevini yerine getirmektedir. BZD ler GABA'nın bu iģlevlerini daha ileri götürmektedir (54). BZD ler son derece önemli bağımlılık yaratma potansiyelleri; sersemlik, denge bozukluğu gibi yan etkileri ve oldukça rahatsız edici boyutlara varabilen kesilme belirtileri nedeniyle dikkatli kullanılması gereken ilaçlardır. Bununla birlikte uygun süre ve dozlarda, hekimin önerdiği Ģekilde kullanıldıklarında güçlü anksiyolitik etkileri, bu ilaçları PB tedavisinde önemli bir seçenek haline getirmektedir. Alprazolam, klonazepam, lorazepam ve diazepam bu grupta yer almaktadır. Alprazolam kısa etkili bir BZD olup PB tedavisinde tek baģına kullanıldığında 5-6 mg/gün dozda önerilmektedir, bölünmüģ dozlarla verilmesi daha uygundur. Ġdame tedavide ise önerilmemektedir. Klonazepam bir diğer yüksek potensli BZD olup PB tedavisinde 1-2 mg/gün kullanılması önerilmektedir (55). BZD lerin yarı ömürleri normalde yaģa bağlı olarak değiģir. Prematürede ilk 8-81 günlerde saat, 3-7 yaģlarındaki çocuklarda saat, erginlerde saat, 80 yaģlarında ise 90 saattir. YaĢlılarda yarı ömür uzamasının nedeni karaciğer fonksiyon bozukluğu veya proteine bağlanma mekanizması değil, ilacın daha geniģ alana yayılması ve kas kitlesinin azalmasıdır. Wilkinson'un 1978'de yaptığı bir araģtırmaya göre diazepam ve klordiazopoksid'in yarı ömrü 60 yaģından yukarı olanlarda 30 yaģından aģağı olanlara göre 3-6 kez daha uzundur. Bu nedenle yaģlılarda doz 1/2 veya 1/3 oranında kullanılmalıdır. Sirozlu hastalarda yarı ömür 2-3 kat uzar, akut viral hepatitlerde daha az bir uzama görülür. Bir BZD bileģiğinin veya metabolitinin uzun yarı ömürlü olmasının klinikteki önemi, bu ilacın veya metabolitinin vücuttan yavaģ yavaģ azalarak atılması ve dolayısıyla yoksunluk sendromuna engel olması veya azaltılması ve geri tepme uykusuzluğunun (rebound insomnia) görülmemesidir (54) Benzodiazepinlerin Yan Etki ve Komplikasyonları Artık etki: Uzun etki süreli hipnotik BZD leri gece tek doz halinde alan hastalarda ertesi sabah uyandıklarında saatlerce devam eden sedasyon ve uyuģukluk hali görülür. Bu durum kiģinin belleğini ve günlük iģindeki performansını azaltır. Artık etki ve buna bağlı ertesi

32 21 günkü psikomotor performans bozukluğunun nitrazepamın tek dozundan sonra bile ve geç vakalarda da oluģabileceği bildirilmiģtir. AĢırı bir uykulu sakinleģme hali en sık görülen yan etkidir. Dikkat, muhakeme, zihinden hesap yapma, gibi entelektüel yeteneklerde ve psikomotor aktivitede yavaģlama, kendinden geçme, baģ ağrısı, hipotansiyon, öfori ve kendine gereğinden fazla güvenme duygusu oluģturabilirler. Bu ilaçları özellikle yüksek dozda alan kimselerin motorlu taģıt ve tehlike yaratabilen diğer makineleri kullanmamaları önerilir. Yapılan bir araģtırmada günde mg Klordiazepoksid alan taksi Ģoförleri 90 gün süre ile izlenmiģ ve bu süre içinde ortalama kaza oranının 10 kat arttığı saptanmıģtır (54). Geritepme uykusuzluğu (rebound insomnia): Bir süre kullandıktan sonra ilacın kesilmesi sonucu ortaya çıkan ve hafif bir yoksunluk sendromu olarak kabul edilebilen bir durumdur. Rebound fenomenine bağlı olarak, uykusuzluk belirmesi ve uykunun niteliğinin kötüleģmesi, orta ve kısa etki süreli hipnotik BZD leri kullananlarda gözlemlenebilir. Flurazepam ve diazepam gibi uzun etkili ilaçlar kullanıldığında bu durum görülmez. Rebound uykusuzluk hem hastayı rahatsız etmesi nedeniyle hem de ilacın devamlı kullanımı sonucu bağımlılığa yol açması nedeniyle sorun oluģturur (54). Beklenmeyen saldırganlık (paradoksik eksitasyon): BZD tedavisi sırasında görülen bir yan etki de saldırganlık, düģmanlık ataklarının görülmesidir. Bu ataklar aynen alkol etkisi altında olduğu gibi bir kiģilik özelliğinin baskı altından kurtulup serbest hale geçmiģ Ģekli olarak düģünülebilir (54). Depresyon görülmesi: BZD lerin farmakolojik olarak depresyon oluģturucu bir özellikleri yoktur. Ancak altta yatan depresyon eğilimini ortaya çıkarma Ģeklinde etki edebilir. (54). Teratojenik etki: Gebeliğin ilk 3 ayında diazepam, klordiazepoksid veya okzazepam kullanan kadınlardan doğan bebeklerde yarık dudak ve yarık damak oluģtuğu görülmüģtür. Bunun ilaçla iliģkisi kanıtlanamamıģtır. Ancak deney hayvanlarında BZD lerin insandaki dozların katı dozlarda kaburga anomalisi yaptığı görülmüģtür. Bu nedenle gebeliğin ilk 3 ayında BZD alınması tavsiye edilmez. Doğumdan önceki 15 saat içinde 30 mg veya daha fazla IV. diazepam verilmesi yenidoğanda depresyon, apne ve hipotermi oluģturabilir,

33 22 emme refleksini inhibe edebilir. BZD ler süte geçerler, bu yüzden günde 10 mg ın üstünde diazepam alan annelerin emzirdiği bebeklerde depresyon belirtileri oluģabilir (54). Bağımlılık sorunu: 1978 öncesi literatür incelendiğinde özellikle diazem ve librium'un mutad dozlarının çok üstündeki dozlarda ( mg/gün) ve belirli bir süre alınması ile bağımlılık oluģtuğu görülmüģtür. BZD lerin uyku verici etkisine karģı direnç çabuk geliģtiği halde anksiete giderici etkisine karģı çok yavaģ ve az geliģir. 1983'te yapılan bir araģtırmaya göre 22 haftalık süreçte, günde mg diazem ağızdan verilerek, hastalarda anksiolitik etkiye karģı direnç geliģmediği bulunmuģtur. 8 ay diazem alanların % 5' inde, 8 aydan fazla diazem alanların ise % oranında bağımlılık oluģtığu görülmüģtür. Yine 1981'de yapılan baģka bir araģtırmaya göre ABD, Ġngiltere ve Batı Almanya'da BZD bağımlılığı insidensi milyon hasta/ay olarak bulunmuģtur. BZD lerin uzun yıllardan beri geliģi güzel denebilecek bir Ģekilde kullanılmalarına karģın, literatürde bildirilen bağımlılık vakalarının azlığı ve yoksunluk sendromu tablolarının pek Ģiddetli olmaması bir çeliģki gibi görülmekte ise de Ģu noktalara dikkati çekmek gerekmektedir; yoksunluk belirtileri ilacı bıraktıktan genellikle 3-4 gün sonra ortaya çıkar. Bu belirtiler mevcut psikiyatrik bozukluk iģaretleriyle karıģtırıldığı için birey ya yeniden ilacı almakta veya baģka bir sakinleģtirici ya da alkol kullanmaktadır. Özellikle diazem gibi 30 saatten fazla etki süresi olanların yokluklarında ilaç vücuttan yavaģ yavaģ atıldığı için klinik tablo fazla Ģiddetli olmamaktadır. Esasen hiçbir tedavi yapılmasa bir hafta içinde yoksunluk belirtileri kaybolduğundan bir dereceye kadar maskelenebilmektedir. Oxazepam, lorazepamda ise ilaç plazmadan 6-24 saat içinde kaybolduğundan yoksunluk sendromu Ģiddetli Ģekilde görülmektedir (54). Diğer yan etkiler: Karaciğer, böbrek, üzerine toksik bir etkisi görülmemiģtir. Kemikiliği depresyonu yapabilirler. Diazepam bazı hastalarda iģtah arttırır ve kilo aldırabilir. Klordiazepoksid kadın ve erkekte libidoyu azaltabilir. Erkeklerde impotans, kadınlarda menstrüel bozukluklar yapabilir (54) Psikiyatride Farmakolojik Tedavi Ġlkeleri Psikiyatride farmakolojik tedavi ilkeleri baģlıca aģağıdaki gibi sıralanabilir;