Hepatit C ile enfekte diyaliz hastalarında kür mümkün mü? Ulus Salih Akarca

Transkript

1 Hepatit C ile enfekte diyaliz hastalarında kür mümkün mü? Ulus Salih Akarca

2 Genel Bilgiler

3 Hepatit C nin önemi Dünyada 170 milyon hepatit C hastası vardır. Her yıl 1 milyon kişi hepatit C ye bağlı karaciğer komplikasyonlarından ölmektedir. Dünyada hepatit C prevalansı %3 civarındadır. Ülkemizde % Hepatit C infeksiyonuna sahip hastaların %10-15 inde siroz gelişmektedir Siroz hastalarının yılda %2-4 ünde HCC gelişir. Siroz hastalarının %30 u 5-10 yılda dekompanse olur

4

5

6 HCV İnfeksiyonu Akut infeksiyon (%20-30 semptomatik) %15-25 iyileşme Fulminan hepatit çok nadir %75-85 kronik infeksiyon Ekstrahepatik belirtiler (%1-2) Aslında en az %60 Kronik aktif hepatit Siroz (20 yılda %10-20) Dekompansasyon (Yılda %5) HCC (Yılda %1-4)

7 HCV ekstrahepatik bozukluklara neden olabilir İnsülin direnci ve diyabetes mellitus Kriyoglobulinemi Glomerülonefritler Vaskülitler Otoimmün bazı hastalıklar Tiroidit gibi Lenfoproliferatif hastalıklar

8 Hepatit C ile ilgili temel bilgiler Hepatit C bir RNA virusudur. Sadece insanlarda ve yüksek primatlarda infeksiyon yapabilir. Hepatositlerin çekirdeğine ve genomuna girmez. Bu nedenle insan vücudundan tam olarak temizlenebilir.

9

10 Hepatit C ile ilgili temel bilgiler Hepatit C bir RNA virusudur. Sadece insanlarda ve yüksek primatlarda infeksiyon yapabilir. Hepatositlerin çekirdeğine ve genomuna girmez. Bu nedenle insan vücudundan tam olarak temizlenebilir. Tedavi bittikten 3-6 ay sonra HCV negatif ise hastalık kür olmuş demektir (KVY). Anti-HCV her zaman pozitif olarak kalır.

11 Hepatit C ile ilgili temel bilgiler Parenteral yolla bulaşır. Eşten eşe bulaşma riski, ömür boyu %1-2 Ülkemizdeki en önemli bulaşma yolları Cerrahi ve tıbbi müdahalelerdir Batı ülkelerinde iv ilaç alışkanlığı ve ortak enjektör kullanımıdır. Akut hepatit çok sessiz seyreder. %80 e varan oranda kronikleşir.

12 Türkiye de hepatit C nin durumu Yaşa göre prevelans % Bruggmann P et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepat May;21 Suppl 1:5-33.

13 Total Viremic Infections Viremic Infections (by Stage) Total Viremic Infections Total Viremic Infection Viremic Infections (by Total Viremic Infection Viremic Infections (by Stag 16,000 40,000 7,000 14,000 35,000 6,000 12,000 30,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 10,000 25, ,000 20, HCV ye 6,000 bağlı komplikasyonların 15,000 yıllara göre 200 4,000 10, ,000 5, değişimi 100 Viremic Infections (by Stag F0 F1 F2 F3 Cirrhosis Decomp Cirrhosis HCC Decomp Cirrhosis Total Infected HCC - Decomp Cirrhosis HCC Viremic Infections (by Stage) 2,000 1,800 1,600 1,400 1,200 1, , , , , , ,000 50,000 - Switzerland Turkey 700, , , , , , ,000 - Viremic Infections (by Stage) 10,000 9,000 8,000 7,000 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 - Turkey F0 Decomp Cirrhosis F1 HCC F2 F3 Cirrhosis Decomp Cirrhosis HCC Total Infected Decomp Cirrhosis HCC

14 HCV RNA pozitif her hasta tedavi adayıdır Tam kür sağlanabildiği için, karaciğer hastalığının derecesi ne olursa olsun, HCV ile infekte her hasta tedavi adayıdır.

15 Kalıcı virolojik yanıt oranı (%) Hepatit C tedavisinde gelişmeler 100 İnterferon çağı (Karanlık çağ) IFN 24 hafta IFN 48 hafta IFN+RBV 24 hafta IFN+RBV 48 hafta IFN+RBV 48 hafta optimum kullanım PegIFN+RBV 48 hafta Proteaz inh+ PegIFN+RBV İnterferonsuz rejimler >2014

16 KVY (%) Hepatit C tedavisinde mutlu son %100 %96 Hayalovir Hayalmisin

17

18 Hepatit C hemodiyaliz hastaları için önemli bir risk oluşturur

19 HCV prevalansı, % Böbrek hastalığında hepatit C prevalansı artar Avrupa dan 308 merkez, 8615 hasta 38,9% 29,4% 22,5% 51.0% 58,3% ,3% 9,4% 13,3% 14,2% 0 <0.25 < >23 Hemodiyaliz yılı

20 Böbrek hastalığında hepatit C prevalansı artar Akpolat T; Turkish Multicentre CAPD Study Group (TULIP). CAPD: a control strategy to prevent spread of HCV infection in end-stage renal disease. PeritDial Int Jan-Feb;21(1):77-9

21 Anti-HCV seroprevalansı (%) Hemodiyaliz hastalarında anti-hcv pozitifliği oranı , ,7 26, ,3 13,2 8,5 6, Yıllar

22 Hepatit C böbreği olumsuz etkiler mi?

23 HCV ekstrahepatik bozukluklara neden olabilir İnsülin direnci ve diyabetes mellitus Kriyoglobulinemi Glomerülonefritler Vaskülitler Otoimmün bazı hastalıklar Tiroidit gibi Lenfoproliferatif hastalıklar

24 Hepatit C Kronik böbrek hastalığı HCV infeksiyonu immün aracılıklı hasar yapabilir Membranoproliferatif glomerulonefrit TLR3 aracılıklı, diğer immün mekanizmalar Kriyoglobulinemi Vaskülit HCV-Ab immün kompleks nefriti Amiloidozis İmmün aracılık olmadan hasar yapabilir HCV, CD81, SR-B1 reseptörleri aracılığıyla renal parankim hücrelerine girip mesangial hücre harabiyeti yapabilir. İnsülin direnci üzerinden

25 hepatit C hastası HCV ile infekte olmayan karşılaştırılabilir kişi HCV infeksiyonu KBY riskini %23 artırmaktadır

26 HCV HCV kişi karşılaştırılıyor: 2.2 kat fazla ölüm riski %15 fazla böbrek fonksiyon bozukluğu %98 fazla son dönem böbrek yetmezliği

27 Hepatit C, karaciğer dışı mortalitelerde de artışa neden olmaktadır

28 Hepatit C hemodiyaliz hastalarının prognozunu olumsuz etkiler mi?

29 2014 yılında ölen hastaların ölüm nedenleri

30 Hemodiyaliz hastasında hepatit C Hepatit C, hemodiyaliz hastalarında daha selim seyreder. Yeterli immün atak olmaması Diyalizin bazı antiviral sitokin sistemlerini uyarması Beklenen ALT yüksekliği çoğunlukla olmaz Vit B6 eksikliği Üremik toksinler Kanda UV absorbe eden maddeler ALT düzeyi ile karaciğer hasarı korele olmaz

31 Diyaliz hastalarında HCV ye bağlı karaciğer bozukluğu HCV (+) HCV (-) p AST 23.8 ( ) 17.1 ( ) ALT 14.4 ( ) 9.8 ( ) Alk fosf GGT Alb 3.68 ± ±

32 RR %95 CI Bütün sebeplere bağlı ölümler Karaciğer hastalığına bağlı ölümler Kardiyovasküler ölümler

33 Bu durumda hepatit C ile ilgili bişeyler yapmak gerekir

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44 Hemodiyaliz hastalarında hepatit C tedavisi Her hasta tedavi açısından değerlendirilmelidir. Yakın gelecekte nakil olasılığı görünmüyorsa tedavi mutlaka verilmelidir. Mortaliteyi azaltmak Bulaşı engellemek Nakil olacaklarda tedavi, nakil sonrasına ertelenebilir.

45 İnterferon çağındaki tedaviden uzak durma stratejisi değiştirilmelidir Neden öyleydi? Yüksek yan etki Düşük etki (%20-30) Hemodiyaliz hastalarının yaşam beklentisinin hepatit C hastalığının yaşam beklentisinden kısa olması Böbrek naklinden sonra tedavi imkansız ve hastalık daha hızlı seyirli olduğu için ancak nakil olacaklarda tedavi denenirdi.

46 Şimdi niçin tedaviye sıcak bakılmaktadır Yan etki olmaması Yüksek etki oranı (%100) Bulaş kaynağının kolayca temizleniyor olması Hepatit C nin hemodiyaliz hastalarında mortaliteyi artırması

47 Nedir bu yeni doğrudan etkili antiviraller?

48

49 Scheel TK and Rice CM. Nat Med 2013;19:837-49

50

51 Glecaprevir Ombitasvir Ledipasvir Dasabuvir Paritaprevir Grazoprevir Voxilaprevir Pibrentasvir Elbasvir Beclabuvir Radalbuvir

52 Türkiye Kılavuzunda KBY GFR 30 ml/dk/1.73m 2 olan hastalar diğer hastalar gibi tedavi edilirler. GFR <30 ml/dk/1.73 m2 olan veya hemodiyalize giren hastalarda zamanı belirlenebilen böbrek nakli planlanıyorsa, tedavi nakil sonrasına ertelenebilir. Bu tedaviler tecrübeli merkezlerde yapılmalıdır. G1a ile infekte olan hastalar Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir+Dasabuvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta Grazoprevir+Elbasvir 12 hafta Hb <10 g/dl veya tedavi sırasında <8.5 g/dl olursa ribavirin kullanılmamalı, tedavi 24 haftaya uzatılmalıdır. Genotip 1b ile infekte hastalar Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir+Dasabuvir 12 hafta Grazoprevir+Elbasvir 12 hafta Daclatasvir+Asunaprevir 24 hafta Genotip 4 ile infekte hastalar Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta Hb <10 g/dl veya tedavi sırasında <8.5 g/dl olursa ribavirin kullanılmamalı, tedavi 24 haftaya uzatılmalıdır. Grazoprevir+Elbasvir 12 hafta

53 Türkiye Kılavuzunda KBY Genotip 2 ile infekte hastalar Peginterferon+Ribavirin (200 mg/gün) 24 hafta Ribavirin çok ihtiyatla kullanılmalı. Hb <8.5 olmasına müsaade edilmemeli. Hastalar eritropoetin ile desteklenmelidir. Hb uygun oldukça doz artırılması denenmelidir. ALTERNATİF Sofosbuvir+Daclatasvir 12 hafta Sofosbuvir+Velpatasvir 12 hafta Sofosbuvirin ileri dönem böbrek yetmezliklerinde kullanımının emniyeti hakkında yeterli veri olmadığı için bu hastalar böbrek fonksiyonları açısından çok yakından takip edilmelidirler. Hastanın genel durumunda bozulma olursa tedavi sonlandırılır. Genotip 3 ile infekte hastalar Peginterferon+Ribavirin (200 mg/gün) hafta Ribavirin çok ihtiyatla kullanılmalı. Hb <8.5 olmasına müsaade edilmemeli. Hastalar eritropoetin ile desteklenmelidir. Hb uygun oldukça doz artırılması denenmelidir. ALTERNATİF Sofosbuvir+Daclatasvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta Sofosbuvir+Velpatasvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta Hb <10 g/dl veya tedavi sırasında <8.5 g/dl olursa ribavirin kullanılmamalı, tedavi 24 haftaya uzatılmalıdır. Sofosbuvirin ileri dönem böbrek yetmezliklerinde kullanımının emniyeti hakkında yeterli veri olmadığı için bu hastalar böbrek fonksiyonları açısından çok yakından takip edilmelidirler. Hastanın genel durumunda bozulma olursa tedavi sonlandırılır.

54

55

56 Çalışmalarda KVY oranları

57 0 12hf 24hf 111 Grazoprevir 100 mg Elbasvir 50 mg KVY Plasebo Grazoprevir 100 mg Elbasvir 50 mg KVY12

58

59

60 KVY 12 KVY ,3 99, ITT mitt

61 Yan etkiler

62 Kılavuzlara Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir +Dasabuvir tedavisini yerleştiren çalışma RUBY-I

63

64 GT1a 13 Açık etiketli PrOD + RBV* KVY12 GT1b 7 PrOD Gün 1 Hafta 12 Hafta 24 4 (egfr ml/dk/1.73m 2 ) 6 (30) 5 (egfr <15 ml/dk/1.73m 2 veya diyaliz) 14 (70)

65 RUBY-I: Renal Yetmezliği Olan Hastalarda PrOD Etkililik Sonuçları Hasta GT* 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1b 1b 1b 1b 1b 1a KRY evresi H1 H2 H4 H8 H12 TSH4 * TSH12 TSH24 HCV RNA: 25 IU/mL <25 IU/mL Tespit edilemeyen H: Hafta, TSH: Tedavi sonrasında hafta, KRY: Kronik renal yetmezlik * İlaca bağlı olmayan ölüm Pockros P., et al. #1039 AASLD 2015

66 RUBY-I: Renal Yetmezliği Olan Hastalarda PrOD Etkililik Sonuçları hasta 7 hasta 0 ITT mitt G1a G1b Pockros P., et al. #1039 AASLD 2015

67 Ruby-1 Güvenlilik verileri GT1b PrOD (N=7) GT1a PrOD+ RBV (N=13) Advers olay, n (%) Anemi 0 9 (69) Halsizlik 2 (29) 5 (58) Diyare 1 (14) 4 (31) Bulantı 0 5 (38) Baş ağrısı İlacı bırakan hasta 0 3 (23) Periferal ödem olmadı 2 (29) 1 (8) AO lar hafif ya da orta derecede Hiçbir hasta AO nedeniyle çalışmayı bırakmadı Dört hastadan dokuzunda ciddi AO bildirildi (biri ölüm) hiçbiri ilaçlara veya RBV ne bağlı bulunmadı Dört hasta anemi için eritropoetin ihtiyacı duydu; hiçbirine kan transfüsyonu yapılmadı 4. derecede laboratuvar anomalisi olmadı. Bir hasta 3. derece laboratuvar anomalisi yaşadı (hemoglobin < 8g/dL) Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklik yaşanmadı *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. Pockros P, et al. Hepatology 2015; 62(suppl): A.

68 RUBY-1 - Farmakokinetik veri Çalışma ilaçlarının konsantrasyonu KBY olmayan faz III çalışmalarındaki hastalarla karşılaştırılabilir düzeydedir CV= coefficient of variance; DSV M1 = dasabuvir metabolit. *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. Pockros P, et al. Hepatology 2015; 62(suppl): A.

69 RUBY-1 Kohort 2 G1a F0-F PTV-r/OBV/DSV+RBV G1a F4 9 PTV-r/OBV/DSV+RBV G1b F0-F4 11 PTV-r/OBV/DSV Kohort 1 den farkı G1a da 9 F4 hastası ve 24 haftalık takip G1b de 6 siroz hastası 12 haftalık takip Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886

70 Bazal özellikler Genotip 1a F0-F3 N = 28 Genotip 1a F4 N = 9 Genotip 1b F0-F4 n = 11 Ortalama yaş Kadın, % Irk: beyaz/ zenci, % 43 / / / 55 Vücut kitle indeksi (kg/m2) Fibrosis stage F0-F1 / F2 / F3, F4, % 50 / 32 / 18 / 0 0 / 0 / 0 / / 9 / 9 / 55 IL28B CC genotip, % HCV RNA log 10 IU/ml, median (range) 6.2 ( ) 6.0 ( ) 5.8 ( ) IFN-RBV deneyimli, % Tam cevapsız, % Nüks, % Diğer, % CKD stage 4, N KD stage 5 veya diyaliz, N Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886

71 SVR Genotip 1a F0-F3 12 hafta Genotip 1a F4 24 hafta Genotip 1b F0-F4 12 hafta Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886

72 Yan etkiler Genotype 1a F0-F3 N = 28 Genotype 1a F4 N = 9 Genotype 1b F0-F4 N = 11 Herhangi yan etki, % Yan etkiye bağlı ilaç kesilmesi, n (%) 1 (4) 1 (11) 0 Ciddi yan etki, % Hastaların >%10 unda olan yan etkiler, % Anemi Halsizlik İshal Hemoglobin azalması Bulantı Kusma Kaşıntı Baş ağrısı Hemoglogin grade 2 / grade 3, % 71 / 4 75 / / 0 ALT grade 2 / grade 3 4 / 4 0 / 0 0 / 0 AST grade 2 / grade 3 4 / 4 0 / 0 0 / 0 Total bilirubin grade 2 / grade 3 4 / 0 38 / 13 0 / Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886

73 RUBY-II Ribavirinsiz tedavi denemesi Gane E. AASLD 2016, Abs. 935

74 Bazal karakteristikleri Gane E. AASLD 2016, Abs. 935

75 Etkinlik Gane E. AASLD 2016, Abs. 935

76 Yan etkiler Gane E. AASLD 2016, Abs. 935

77 F4=35 (%36) SVR 12 = 101/103 (%98)

78 Yan etkiler 17 hastada kreatinin >%25 artmış 11 i (%65) siroz Kreatinin yükselmeyen 86 hastanın 25 i (%29) siroz

79 Ege Üniversitesi Deneyimi Hasta No Yaş Cinsiyet Başlangıç ALT Genotip Başlangıç HCV-RNA IU/ml 1. hafta HCV-RNA 1. ay HCV-RNA 1. ay ALT Yan etki Ek hastalık HCV RNA 3. Ay 1 62 Kadın 22 1B Negatif 20 Yok Hemofil i B Negatif 2 60 Kadın 6 1B Negatif 5 Yok Negatif 3 48 Erkek 20 1B Negatif Negatif 21 Kaşıntı Negatif 4 53 Erkek 20 1B 914 Negatif Negatif 20 Yok Negatif 5 64 Kadın 16 1B Negatif 22 Yok Negatif 6 42 Erkek 40 1B Negatif 19 Kaşıntı Negatif 7 37 Erkek 12 1B Negatif 16 Yok KC-S Child A Negatif 8 58 Kadın 37 1A Yok Negatif 9 56 Kadın 72 1B Negatif 11 Yok Tip2DM Negatif

80 Ege Üniversitesi Deneyimi Hasta No Yaş Cinsiyet Başlangıç ALT Genotip Başlangıç HCV-RNA IU/ml 1. hafta HCV- RNA 1. ay HCV-RNA 1. ay ALT Yan etki Ek hastalık Kadın 28 1A <12 15 yok Böbrek nakilli + KBY HCV RNA 3. Ay Sonuçlanmadı Kadın 23 1B yok Sonuçlanmadı Kadın yok Böbrek nakilli + KBY Sonuçlanmadı Erkek 15 1A yok Child A KCS Negatif Erkek 50 1A yok Negatif Kadın 23 1A Negatif 7 Anemi +RBV Sonuçlanmadı Erkek 17 1B Negatif 10 yok Böbrek nakilli + KBY Sonuçlanmadı Erkek 11 1A+1B Negatif 34 yok KBY Sonuçlanmadı Erkek 36 1B yok KAH + KOAH + HT Sonuçlanmadı

81 SONUÇ Hemodiyaliz hastalarında hepatit C sıklığı giderek azalmaktadır. Buna rağmen toplumdan 10 kat daha sık görülmektedir. Mevcut ilaçlar yan etki yapmadıkları ve %100 e yakın oranda virusu tamamen temizledikleri için, HCV RNA pozitif her hemodiyaliz hastası tedavi adayıdır. Bulaş kaynağını kolayca temizlemek için ve Hepatit C, hemodiyaliz hastalarında mortaliteyi artırdığı için, yaşam beklentisi çok kısa olmayan her hasta tedavi edilmelidir.