AYAKTAN TAKİP EDİLEN KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI (KOAH) OLGULARINDA FARKLI TİPLERDE İNHALER CİHAZ KULLANIMININ DEĞERLENDİRİLMESİ

Transkript

1 T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI AYAKTAN TAKİP EDİLEN KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI (KOAH) OLGULARINDA FARKLI TİPLERDE İNHALER CİHAZ KULLANIMININ DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. Yağmur ALDAĞ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Can ÖZTÜRK ANKARA 2014

2 TEŞEKKÜR Eğitimim ve tezimle ilgili yardımlarını, desteğini, bilgi birikimini benden esirgemeyen, özellikle son zamanlarda tezim dolayısıyla daha da yakın tanıma fırsatı bulduğum, gerek tezimle ilgili gerekse eğitim hayatım boyunca pozitif duruşu, yapıcı eleştirileri ve herzaman güler yüzüyle hoş sohbet edebilme fırsatı bulabildiğim çok değerli çok sevdiğim hocam Prof. Dr. Can ÖZTÜRK; her şey için çok teşekkür ediyorum. Beş yıllık eğitimim boyunca herzaman yanımda olan, herzaman desteklerini birikimlerini esirgemeyen, hoca asistan ilişkisinden çok, bir anne, baba, ağabey abla ilişkisi kurabildiğim çok değerli, çok sevdiğim tüm hocalarıma her şey için çok teşekkür ediyorum. Sevgili çalışma arkadaşlarıma, huzurlu bir çalışma ortamı sağladıkları için ve destekleri için çok teşekkür ediyorum. Tüm hemşire ve personel arkadaşlarıma göstermiş oldukları sabır ve iyi niyet için çok teşekkür ediyorum. Ve son olarak; Tüm öğrenciliğim ve asistanlık hayatım boyunca yanımda olan, her türlü kahrımı çeken, her zaman bana her konuda destek olan, huzurlu bir hayat sağlayan ve en önemlisi bana dünyanın en güzel en değerli hediyesini; kızımı, MASAL ımı i

3 veren canım eşim can yoldaşım; sana her şey için minnettarım, her şey için çok teşekkür ediyorum. Canım anneme, canım babama, canım kardeşime, kendi ailemden farklı görmediğim ve çok sevdiğim eşimin ailesine; bana her zaman her konuda destek oldukları için minnettarım, her şey için çok teşekkür ediyorum. ii

4 İÇİNDEKİLER Sayfa no: TEŞEKKÜR. i İÇİNDEKİLER... iii KISALTMALAR. v TABLO - ŞEKİL EK LİSTESİ... viii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER KOAH Tanımı KOAH Epidemiyolojisi ve Risk Faktörleri KOAH risk faktörleri KOAH da Patoloji ve Patofizyoloji KOAH Tanısı ve Ayırıcı Tanısı KOAH da Spirometrik Bulgular ve Evreleme KOAH Tedavisi KOAH tedavisinde farmakolojik ajanlar KOAH da evrelere göre tedavi tercihleri KOAH da ilaç dışı tedavi yöntemleri KOAH da cerrahi tedavi KOAH Atağının Tanımı ve Sınıflandırılması iii

5 2.8. KOAH Atağında Tedavi Yaklaşımları İnhaler Tedavi Basınçlı aerosol inhalasyonu Kuru toz inhalasyonu: Kuru toz inhaler çeşitleri KTİ cihazının performansını ve ilaç dağılımını etkileyen faktörler Nebülizörle uygulama Hasta eğitimi ve değerlendirilmesi GEREÇ VE YÖNTEM İstatistiksel Yöntem BULGULAR TARTIŞMA VE SONUÇ ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR iv

6 KISALTMALAR KOAH: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı BOLD: Burden of Obstructive Lung Disease GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü KHY: Küresel Hastalık Yükü DALY: Disability Adjusted Life Year TÜİK: Türkiye İstatistik Kurumu mmrc: Modified Medical Resource Council FVC: Forced Vital Capasity FEV1: Forced Expiratory Volume in One Second MMFR: Maximum Mid - Expiratory Flow Rate COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease CAT: Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assestment Test ÖDİ: Ölçülü Doz İnhaler KTİ: Kuru Toz İnhaler v

7 camp: Cyclic Adenosin Monofosfat cgmp: Cyclic Guanosin Monofosfat TNF α: Tumor Nekrosis Faktor Alfa PDE: Phospodiesterase Enzyme FDA: Food and Drug Administration İKS: İnhale Kortikosteroid LABA: Long Acting Beta Agonist LAMA: Long Acting Muscarinic Antagonist SABA: Short Acting Beta Agonist SAMA: Short Acting Muscarinic Antagonist EKG: Elektrokardiyografi NIMV: Non İnvasive Mechanical Ventilation IMV: İnvasive Mechanical Ventilation APACHE II: Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II CRP: C - Reactive Protein JAMA: Journal of the American Medical Association²² PaO2: Arteriyel Oksijen Parsiyel Basıncı PaCO2: Arteriyel Karbondioksit Parsiyel Basıncı vi

8 CFC: Chlorofluorocarbon HFA: Hydrofluoroalkane MDI: Metered Dose İnhaler GSD: Geometric Standart Deviation MMAD: Mass Median Aerodynamic Diameter TDF: Total Deposition Fraction vii

9 TABLO LİSTESİ Tablo 1. Dünyada en sık görülen ölüm nedenleri (2010) Tablo 2. Türkiye de 2010, 2011 ve 2012 yıllarında ölüm nedenleri Tablo 3. KOAH gelişiminde rol oynayan risk faktörleri Tablo 4. KOAH ayırıcı tanısı Tablo 5. Bronkodilatör sonrası FEV1 temelinde KOAH şiddetinin spirometrik sınıflandırılması Tablo 6. mmrc dispne skalası Tablo 7. Stabil KOAH da farmakolojik tedavi Tablo 8. KOAH alevlenme şiddetine göre yapılması önerilen tanısal işlemler Tablo 9. KOAH atakta hastaneye yatırma kriterleri Tablo 10. Aerosol birikimini etkileyen faktörler Tablo 11. İnhale aerosol ilaçların avantajları ve dezavantajları Tablo 12. Ölçülü doz inhaler cihazların avantaj ve dezavantajları Tablo 13. Kuru toz inhaler cihazların avantaj ve dezavantajları Tablo 14. Hastaların demografik verileri Tablo 15. Hastaların hastalık bilgileri Tablo 16. İnhalasyon cihazları kullanımı, değişimi, kimin tarafından değiştirildiği ve gerekçeleri Tablo 17. İnhalasyon cihazı eğitimi viii

10 Tablo 18. Reçete yazılmadan önce inhalasyon cihaz denemesi ve inhalasyon cihazları kullanımında zorlanılan durumlar Tablo 19. İnhaler ilaçların doktor bilgisi dışında kesilmesi ve nedenleri Tablo 20. İnhalasyon cihazı kullanım kolaylığı durumu bilgileri Tablo 21. Hastalar için inhalasyon cihazı eğitim programı, programın haber verilmesi ve ankete katılım düzeyi Tablo 22. Yaş gruplarına ve öğrenim durumuna göre Spiriva handihaler cihaz kullanımı değerlendirilmesi Tablo 23. Yaş gruplarına ve öğrenim durumuna göre Foradil combi inhaler kapsül cihaz kullanımı değerlendirilmesi Tablo 24. Yaş gruplarına ve öğrenim durumuna göre Seretide diskus cihaz kullanımı değerlendirilmesi Tablo 25. Yaş gruplarına ve öğrenim durumuna göre Symbicort turbuhaler cihaz kullanımı değerlendirilmesi Tablo 26. Yaş gruplarına ve öğrenim durumuna göre Ölçülü doz inhaler cihaz kullanımı değerlendirilmesi Tablo 27. Hastaların evrelere göre inhaler cihaz kullanımın karşılaştırılması Tablo 28. Eğitimin alındığı yer ile cihaz kullanımı arasındaki ilişki Tablo 29. Değişik inhalasyon cihazları ile deneme yapılıp yapılmamasına göre hastaların inhaler cihaz kullanımının değerlendirilmesi Tablo 30. Verilen eğitim süresi ile hastaların inhaler kullanımında kritik hata yapma oranlarının karşılaştırılması Tablo 31. İnhalasyon cihazlarının kullanım kolaylığı durumu Tablo 32. İnhalasyon cihazlarının kullanım kolaylığı - zorluğu durumu ix

11 Tablo 33. İnhaler cihazlara göre yapılan kritik hatalar Tablo 34. Cihaz kullanımı değerlendirme formlarının her bir cihaza göre tüm basamaklarını doğru yapan hasta oranları ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1. Sigara içimi ile akciğer fonksiyonları ve yaş arasındaki ilişki Şekil 2. KOAH patogenezi Şekil 3. Spirometride zaman volüm eğrisi Şekil 4. Akım volüm eğrisi şekilleri Şekil 5. CAT Şekil 6. Güncelleşmiş KOAH semptomatik değerlendirilmesi Şekil 7. Uplift çalışması sonuçları Şekil 8. PDE-4 inhibitörlerinin inflamatuvar ve yapısal hücreler üzerine inhibisyon etkileri Şekil 9. KOAH alevlenmelerinin etkileri Şekil 10. Derin nefes alma ve 6 saniye nefes tutma sonrası ilacın akciğerlerde birikimi gösteren şekil Şekil 11. ÖDİ kullananlarda yavaş inspirasyon akım hızının etkileri Şekil İnhalasyon manevralarının ilacın akciğerde birikimine etkisi Şekil 14. Sağlıklı kişide aerosollerin akciğerlerde birikimi Şekil Aerosollerin hasta olan akciğerde birikimi Şekil 17. Ölçülü doz inhalerin standart bileşenleri Şekil 18. KTİ lere örnekler x

12 EKLER Ek 1. KOAH hastaları ve cihaz kullanım özellikleri değerlendirme formu Ek2. Diskus değerlendirme formu xi

13 1.GİRİŞ İnhalasyon, kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) tedavisinde kullanılan pek çok ilaç için tercih edilen veriliş yolu olmuştur. İlacın etki göstereceği yere doğrudan ulaştırılmasının avantajlarından biri, etkili doz aralığı içerisinde sistemik yan etkileri en aza indirmektir. Ayrıca inhalasyon gerekli ilaç miktarını da azaltır. Buna karşın bir takım faktörler KOAH hastalarının inhalasyon tedavisine yaklaşımlarını ve onların spesifik bir cihaz tercihlerini etkileyebilir (1, 2). İnhalasyonla ilaç verilmesinin etkinliği, ilaç formulasyonunun farmakolojik ve fiziksel özelliklerine, ilacın doğru bir şekilde kullanılmasına ve tedavi uyumuna bağlıdır. Eğer hastalar inhaler kullanırken hatalar yaparlarsa, yukarıda bahsedilen avantajlar ve ilacın etkinliği azalır. Daha önce yapılan çalışmalar, yetersiz inhalasyon tekniklerinin %24 ile %89 arasında değişen oranlarda görüldüğünü bildirmişlerdir (3, 4). Daha önce ülkemizde tek tip kuru toz inhaler kullanılarak yapılmış bir çalışmada yaş ve eğitim seviyesinden bağımsız şekilde hastaların %73,3 ü inhalasyon uygulaması yaparken inhalasyon cihazını doğru kullandıklarını hissettiklerini ve %86 sı inhalasyon cihazından genel olarak memnun kaldıklarını belirtmiştir (5). Astım ve KOAH lı hasta grubunu kapsayan farklı kuru toz inhaler kullanımının karşılaştırıldığı bir derlemede, kullanılan cihaz ve tekniğe göre %4 ile %94 arası kullanım hatası tespit edilmiş, doğru inhaler kullanım tekniğinin astım ve KOAH tedavisindeki önemi bildirilmiştir (6). 1

14 Tedaviye uyum hastanın kronik ilaçlara karşı tavrından, seçilen inhalerden ve yaşadığı deneyimden büyük ölçüde etkilenmektedir. Tercih ettikleri inhaleri kolayca kullanabilen hastaların tedaviden daha fazla hoşnut olacakları ve ilaca daha iyi uyum sağlayacakları, bunun da daha iyi klinik sonuçlara neden olacağı ve sağlık harcamalarını azaltacağı varsayılmaktadır (2, 7). Sağlık çalışanları arasında hastalar için inhaler seçerken göz önüne alınan en önemli hususların, hem kullanım kolaylığı hem de hastanın belli bir cihaz tercihi olduğu belirtilmiştir (8-10). Bu nedenle bu çalışmanın amacı inhaler ilaç reçete edilmiş büyük bir KOAH lı hasta örnekleminde hatalı inhaler kullanımının sıklığını ve hasta tercihinde inhalerle ilgili faktörleri değerlendirmektir. 2

15 2. GENEL BİLGİLER 2.1. KOAH Tanımı: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), hava yollarında ve akciğerlerde zararlı partikül ya da gazlara karşı güçlü bir kronik enflamatuar yanıtla ilişkili ve genellikle ilerleyici nitelikte kalıcı hava akımı kısıtlanmasıyla karakterize önlenebilir ve tedavi edilebilir yaygın bir hastalıktır. Tek tek hastalarda hastalığın şiddetine, alevlenmeler ve komorbiditeler katkı yapar (11) KOAH Epidemiyolojisi ve Risk Faktörleri BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease) çalışmasında 40 yaş üstü nüfusta KOAH prevalansının, sabit oran ölçütü (post bronkodilatör FEV1/FVC < %70) kullanıldığında %25 lere ulaştığını, GOLD (Global İnitiative for Chronic Obstructive Lung Disease) evre II ölçütü (post bronkodilatör FEV1/FVC < %70 ve FEV1 < beklenenin %80 i) kullanıldığında ise bu oranın %10,1 olduğu (erkeklerde %11,8, kadınlarda %8,5) gösterilmiştir (12). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tahminlerine göre, dünya genelinde 65 milyon ağır KOAH lı hasta bulunmaktadır. Küresel Hastalık Yükü (KHY) çalışması verilerine göre; (2010) KOAH yılda 2,9 milyon ölüme neden olmaktadır. Günümüzde tüm dünyada 3. ölüm nedeni haline gelen KOAH, tüm ölümlerin de %5,5 inden sorumludur 3

16 (Tablo 1) (12). KOAH prevalansı, morbidite ve mortalitesi ile ilgili bilgilerin çoğu yüksek gelirli ülkelerden gelmektedir. Düşük ve orta gelirli ülkelerde KOAH ölümlerinin yaklaşık % 90 a çıktığı bilinmektedir. KOAH ın görülme sıklığı giderek artmaktadır. Bu artışın nedenleri arasında en önemli olanının toplumdaki sigara içme alışkanlığındaki ve yaşlı nüfus oranındaki artış olduğu düşünülmektedir. Geçmiş yıllarda cinsiyet açısından erkeklerde daha fazla görülmekteydi. Bunda, erkeklerin daha çok sigara içmeleri ve KOAH için riskli olan mesleklerde daha çok çalışmaları da rol oynamaktadır. Ancak günümüzde kadınlar arasında sigara tiryakiliğinin giderek yaygınlaşmasıyla kadınlarda da çok görülen bir hastalık olma yolundadır (13). KOAH prevalansı ile ilgili bilgilerin geldiği birçok gelişmiş dünya ülkesinde söz konusu olmayan yoğun BİOMASS maruziyeti (kömür, odun, tezek ve benzeri her türlü organik kökenli maddenin tam yalıtım olmaksızın ısınma ve yemek pişirme amacı ile kullanımı) göz önüne alınırsa, Türkiye deki gerçek KOAH lı hasta sayısının tahmin edilenin 3-4 katı olduğu söylenebilir. KOAH ın neden olduğu küresel ekonomik maliyet günümüzde 2,1 trilyon dolar düzeyindedir. Bu maliyetin 2030 yılına kadar 4,8 trilyon dolara yükselmesi beklenmektedir (13). Sağlık Bakanlığı nca 2000 yılında yapılan ve Türkiye de ölüm nedenlerini tahmin etmeyi hedefleyen Ulusal Hastalık Yükü Çalışmasında KOAH ın üçüncü ölüm nedeni olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada KOAH ın önde gelen hastalık yükü (DALY) nedenleri içinde 8. sırada yer aldığı saptanmıştır (13). Adana ilinde 2004 Ocak ayı içinde yapılan BOLD-Adana KOAH prevalans çalışmasında, bu ildeki 40 yaş üstü yetişkinlerde sabit oran ölçütü kullanıldığında 4

17 KOAH prevalansının %19,1 olduğu (erkeklerde %28,5, kadınlarda %10,3) saptanmıştır. Aynı çalışmada hastaların sadece %8,4 üne daha önce bir doktor tarafından KOAH tanısı konulduğu bildirilmiştir(13). Sağlık Bakanlığı nca 2011 yılında yapılan ve sonuçları yeni yayınlanan Türkiye Kronik Hastalıklar ve Risk Faktörleri Sıklığı Çalışmasında, 15+ yaş grubunda, spirometriye dayalı KOAH prevalansı %5,3, doktor tanılı KOAH prevalansı ise %4 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada, 40 yaş ve üstü kişilerde spirometriye dayalı KOAH prevalansı, sabit oran ölçütü kullanıldığında %6,4 (erkeklerde %7,6, kadınlarda %5,3) bulunmuştur. Ancak bu çalışmada örneklem grubunun (40088) sadece %47,5 ine ulaşılabilmesi (yaş bilgileri tam olanlar) ve ulaşılan bu grubun da bir devlet hastanesinde sadece %22,6 sında uygun spirometri yapılabilmiş olması, sonuçların güvenirliğine ciddi boyutta gölge düşürmüştür (14) Adana ilinde 2004 yılında yapılan BOLD çalışmasında, KOAH olduğu saptanan hastaların %12,3 ünün hastalıkları ile ilgili ilaç kullandıkları saptanırken, 2011 yılında yapılan Türkiye Kronik Hastalıklar ve Risk Faktörleri Sıklığı Çalışmasında, kendilerine bir doktor tarafından KOAH tanısı konulan hastaların ancak %46,1 inin düzenli ilaç kullandığı görülmüştür. Bu durum, Türkiye de KOAH ta yetersiz tanı kadar, yetersiz tedavinin de yaygın olduğunu göstermektedir. Buna karşın, tanı konulan hastalarda aşırı tedavi de çok ciddi boyutlardadır. Sekiz ildeki 11 merkezde (ikinci ve üçüncü basamak sağlık kurumları) 2010 yılında yapılan bir çalışmada, incelenen 719 hastadan GOLD Evre I ve II deki hastaların (FEV1 > %50) %79,1 inin rehber önerilerine aykırı olarak inhale kortikosteroid kullandıkları saptanmıştır (13). 5

18 Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) verilerine bakıldığında, Türkiye de ve 2012 yıllarında en sık görülen ölüm nedenleri Tablo 2 de gösterilmiştir. Buna göre, solunum sistemi hastalıkları en sık görülen 3. ölüm nedenidir (21) yılında gerçekleşen toplam 320,967 ölümden 31,026 si solunum sistemi hastalıkları nedeniyle gerçekleşmiştir ve bu ölümlerin de 19,087 si (%61,5) KOAH nedeniyledir (13). Tablo 1. Dünyada en sık görülen ölüm nedenleri (2010) HASTALIK ÖLÜM SIKLIĞI (%) 1. İskemik kalp hastalıkları 2. Serebrovasküler hastalıklar 3. KOAH 4. Alt solunum yolu enfeksiyonları 5. Akciğer kanseri 6. HIV/AİDS 7. Diyare 8. Yol kazaları 9. Diyabet 10. Tüberküloz 13,5 11,1 5,5 5,3 2,9 2,8 2,7 2,5 2,4 2,3 6

19 TÜİK tarafından yapılan Türkiye Sağlık Araştırması 2012 verilerine göre 15+ yaş grubunda kendilerinde KOAH bulunduğunu söyleyenlerin oranı %3 (kentlerde %2,5, kırsal alanda %4), kendilerine bir doktor tarafından KOAH tanısı konulduğunu söyleyenlerin oranı ise %2,9 (kentlerde %2,4, kırsal bölgelerde %3,8) bulunmuştur (13). Tablo 2. Türkiye de 2010, 2011 ve 2012 yıllarında ölüm nedenleri (%) (%) (%) Toplam Dolaşım sistemi hastalıkları 39,6 38,8 37,9 Kötü huylu tümörler 21,3 21,1 21,1 Solunum sistemi hastalıkları 8,3 10,1 9,7 Endokrin, beslenme metabolizmayla ilgili 6,4 6,3 6,0 hastalıklar Sinir sistemi ve duyu organı hastalıkları 3,7 3,7 4,3 Dışsal yaralanma nedenleri ve zehirlenmeler 4,4 4,1 4,1 Diğer (enfeksiyon ve parazit hastalıkları, mental ve davranışsal bozukluklar, kas iskelet sistemi ve bağ dokusunun hastalıkları vb.) 16,3 15,9 16,9 Türkiye de; KOAH ın neden olduğu hastalık yükü, hastalığın prevalans, insidans, mortalite ve risk faktörleri ile ilgili ulusal düzeyde yeterli veriye hala sahip değiliz. Klinik pratikte hastalığın tanı ve tedavisi ile ilgili sorunların niteliği ve boyutları ile ilgili güvenilir bilgiye de sahip değiliz. Türkiye Kronik Hava Yolu Hastalıklarını Önleme ve Kontrol Programının henüz bu bilgilere ulaşamamış olması, hem uygulanan kontrol programının etkinliğini değerlendirmeyi güçleştirmekte, hem de uygun ve etkin bir kontrol programının yürütülmesini engellemektedir. Buna ek olarak, Türkiye Kronik Hastalıklar ve Risk Faktörleri 7

20 Çalışmasında spirometri uygulamalarında saptanan çok ciddi nitelik sorunu mevcut koşullarda rutin hizmetlerden elde edilen KOAH ile ilgili bilgilerin güvenirliğini de tartışmalı hale getirmektedir (13) KOAH risk faktörleri: Tablo 3. KOAH gelişiminde rol oynayan risk faktörleri (13) Kişisel faktörler Alfa 1 antitripsin eksikliği Genetik faktörler Aile öyküsü Cinsiyet Yaş Havayolu hiperreaktivitesi Yüksek Ig E Düşük doğum ağırlığı Çevresel maruziyet Sigara (aktif içicilik, pasif maruziyet, annenin içmiş olması) Sosyoekonomik durum düşüklüğü Mesleksel hava kirleticiler Çevresel hava kirleticiler Perinatal olaylar ve çocukluk çağı hastalıkları 8

21 Tekrarlayan bronkopulmoner infeksiyonlar Diyet (yüksek tuz alımı, antioksidan ve doymamış yağ asitleri alım azlığı) Genetik faktörler; En iyi kanıtlanmış olan genetik defekt serin proteaz inhibitörü olan alfa 1 antitripsin (AAT) eksikliğidir. Kuzey Avrupa ırklarında daha sık görülür. Özellikle PiZZ fenotipinde KOAH erken yaşlarda başlamaktadır Cinsiyet; Tütün kullanımının kadınlarda giderek yaygınlaşması ve kadınların tütünün etkilerine daha duyarlı olması nedeni ile günümüzde kadınlarda ve erkeklerde prevalansın birbirine eşitlenmeye başladığı gösterilmiştir. Sigara; KOAH için en büyük risk faktörüdür. KOAH oluşumunda, sigaraya başlama yaşı, sigara içme süresi, içilen sigara sayısı çok önemlidir. Puro, pipo nargile içilmesi de KOAH için risk yaratır. KOAH oluşumunda sigara cinsinin bir önemi yoktur. Filtreli, filtresiz, light veya mentollü bütün sigaralar zararlıdır. Ancak her sigara tiryakisinde KOAH gelişmez. İçicilerin %15-20 sinde KOAH gelişmesi bazı kişilerin duyarlı sigara içicileri olduğunu düşündürmektedir. Sigara içmeyen kişide 35 yaşından sonra yıllık FEV1 kaybı 30 ml/yıldır. Sigara içenlerde iki katına çıkan kayıp hızı duyarlı içici olarak tanımlanan kişilerde ml/yıl gibi yüksek değerlere çıkmaktadır (Şekil 1). Sigara dumanına pasif olarak maruz kalmak da KOAH için risk faktörüdür. 9

22 Şekil 1. Sigara içimi ile akciğer fonksiyonları ve yaş arasındaki ilişki (15) Hava Kirliliği: Kırsal alanda ev içinde bulunan ocaklar, özellikle de tandır ve tezek yakılması, ev içi hava kirliliğine neden olarak KOAH riskini artırmaktadır. Bu yakıtların yanma ürünü olarak ortama amonyum, aldehid, akrolein, nitrojen oksit gibi gazlar ve partikülleri verilir. Bu partikül ve gazların solunum sistemine zararlı etkileri vardır. Hayatında hiç sigara içmemiş kadınlardaki KOAH ın nedeni bu ev içi hava kirliliğidir. Mesleksel Faktörler: KOAH açısından riskli olan meslekler, maden, metal odun ve inşaat işçiliği, çimento ve pamuk işçiliği, çiftçilik ve şoförlüktür. Alerjiler ve enfeksiyonlar: KOAH a, solunum yolları alerjileri ve kanlarında IgE düzeyleri yüksek olanlarda daha fazla rastlanmaktadır. Özellikle viral enfeksiyonlar inflamasyon zemini oluşturarak ilerleyen zamanlarda gelişecek 10

23 solunum fonksiyonlarında bozulmaya neden olabilirler. Bakteriyel enfeksiyonlarda nötrofil birikimi ve dolayısı ile proteaz ve oksidan etki nedeni ile akciğer hasarının oluşması risk faktörü olarak görülmektedir KOAH da Patoloji ve Patofizyoloji Patogenezde küçük hava yollarının etkilenmesi, hava yolu inflamasyonu ve fibrozisi, lümende daralma, artan hava yolu direnci, parankimal harabiyet, alveoler hacimde kayıp, elastik recoilde azalma rol almaktadır (11). İnhale edilen irritanlar epitel hücreleri ve makrofajları aktive ederek birçok kemotaksik faktörün salınmasına neden olurlar. Sonuçta akciğerde toplanan inflamatuar hücrelerden proteazlar salınır. Proteazlar elastin yıkımına neden olarak amfizem gelişimini başlatır. Nötrofil elastaz aynı zamanda mukus hipersekresyonuna neden olur. Epitel hücreleri ve makrofajlardan salınan büyüme faktörleri fibroblast çoğalmasına ve küçük hava yollarında fibrozise yol açar. Oksidatif stresin de patogenezde rolü vardır. Oksidanlar, antiproteazları inaktive ederek akciğer matriks komponentinin direk olarak hasarlanmasına elastin sentezini bozarak tamir edilememesine neden olurlar. Proteaz/antiproteaz dengesi bozulmuştur. 11

24 Şekil 2. KOAH patogenezi 2.4. KOAH Tanısı ve Ayırıcı Tanısı Öksürük, balgam çıkarma ve nefes darlığı şikâyeti olan bireylerde risk faktörlerine maruziyet öyküsü de mevcut ise KOAH açısından değerlendirilmelidir. Akciğer fonksiyonlarında %50 kayıp olana kadar hastalar asemptomatik olabilirler. Dispne derecesini daha objektif değerlendirebilmek için 12

25 dispne indeksleri geliştirilmiştir. En sık kullanılan MRC (Medikal Resource Council) dispne indeksidir (Tablo 6). KOAH da değerlendirme; hastalık şiddetini, hastalığın sağlık durumu üzerine etkilerini, gelecekteki riskleri (alevlenmeler, hastaneye yatış, ölüm) belirlemeyi amaçlamaktadır. Değerlendirmenin sonucuna göre tedaviye yön verilmesi gerekir. Bu nedenle değerlendirme; semptomların mevcut düzeyi, spirometrik olarak hastalık ağırlığı, alevlenme riski ve komorbiditelerin varlığının belirlenmesi olmalıdır. Fizik muayenede erken dönemde göğüs muayenesinde ekspiryum uzunluğu saptanabilir ve zorlu ekspirasyonda hışırtılı solunum duyulabilir. Obstrüksiyon ilerledikçe istirahat solunumunda hışırtılı solunum alınabilir ve zorlu ekspirasyon zamanı uzar (> 5 saniye). Aşırı havalanmaya bağlı olarak göğüs ön-arka çapı artar. Sonorite artar. Solunum sesleri azalır, ronküsler ve kaba raller duyulabilir. Kalp sesleri çoğu zaman derinden duyulur. KOAH ayırıcı tanısında hava akım kısıtlılığı ile seyreden hastalıklar yer almaktadır. Bu hastalıkların başında astım gelir. Astımda reversibilite belirgindir. Atopi varlığı astım tanısını destekler. KOAH ayırıcı tanısında değerlendirilmesi gereken diğer hastalıklar Tablo 4 de gösterilmiştir. Tablo 4. KOAH ayırıcı tanısı (16) Astım Konjestif kalp yetmezliği Bronşektazi 13

26 Tüberküloz Bronşiolitis obliterans Diffüz panbronşiolit Bronkopulmoner displazi KOAH da komorbiditeler sık görülür. Kardiyovasküler hastalıklar, iskelet kası fonksiyon bozukluğu, metabolik sendrom, inflamatuvar barsak hastalıkları gastroözefagial reflü, osteoporoz, anksiyete, depresyon, akciğer kanseri, uyku bozuklukları KOAH da sık karşılaşılan komorbiditelerdir. Komorbiditeler hafif orta ve ağır hava akım kısıtlaması olan tüm KOAH lı hastalarda görülebilir. Mortalite ve hastaneye yatışla üzerine etkileri vardır. Komorbiditeler rutin olarak değerlendirilmeli ve KOAH la birlikte bulunan ek hastalıkların her birisi bu hastalıklar için hazırlanan rehberlere uygun olarak tedavi edilmelidir KOAH da Spirometrik Bulgular ve Evreleme Tanı için spirometre kesinlikle gereklidir. Hastalığın tanısı, şiddetinin belirlenmesi, hastalık seyrinin ve prognozunun değerlendirilmesi ve tedaviye yanıtın izlenmesi amacıyla kullanılır (11). SFT de değerlendirilen önemli parametreler şunlardır; FVC (Zorlu Vital Kapasite), FEV1 (Zorlu Ekspirasyonun Birinci Saniyesindeki Volüm) FEV1/FVC oranı (Zorlu Ekspirasyonun Birinci Saniyedeki Volümün Zorlu Vital 14

27 Kapasiteye Oranı ) (Tiffeneau oranı), maksimum ekspiryum ortası akım hızı (MMFR) veya FEF %25-75 olarak bilinen değer. FEV1 genellikle büyük hava yollarındaki değişimleri yansıttığı için KOAH erken dönemlerinde hassas değildir. FEV1/FVC oranı (Tiffeneau oranı) havayolu obstrüksiyonu varlığının saptanmasında anahtar rol oynar. (şekil 4.) Persistan hava yolu obstrüksiyonunu ortaya koymak için postbronkodilatör FEV1/FVC < %70 olmalıdır (11). Maksimum ekspiryum ortası akım hızı (MMFR) veya FEF%25-75 olarak bilinen değer, orta ve küçük havayollarını yansıtır. SFT değerlendirilmesinde iki eğri tipi kullanılır (16). Akım-Volüm ve Zaman-Volüm eğrisidir (Şekil 3, Şekil 4). Yorumlama sırasında şekillerin değişimleri de patoloji hakkında fikir vermektedir (Şekil 5). Sağlıklı kişide zorlu ekspirasyon manevrası yaklaşık 3 saniyede tamamlanır. Obstrüksiyonu olan kişide ise ekspirasyon yavaş ve daha uzundur. Bu nedenle Volüm-Zaman eğrisi daha basık ve uzun bir görünüm alır (Şekil 3). Şekil 3. Spirometride zaman volüm eğrisi 15

28 KOAH da akım hızları, akciğer volümlerine kıyasla daha azalmış olduğundan maksimal akım noktasından sonra hızla azalma göstererek eğrinin iç bükey olmasına neden olur (Şekil 4). Şekil 4. Akım volüm eğrisi şekilleri KOAH fonksiyonel evrelendirmesinde FEV1 değerleri ve FEV1/FVC oranları kullanılmaktadır (tablo 5). Tablo 5. Bronkodilatör Sonrası FEV1 Temelinde KOAH şiddetinin spirometrik sınıflandırılması (11) FEV1/FVC nin <0.70 olduğu hastalarda: GOLD 1: Hafif FEV1 beklenenin %80 i 16

29 GOLD 2: Orta GOLD 3: Ağır GOLD 4: Çok Ağır FEV1 beklenenin %50 si ile < %80 i FEV1 beklenenin %30 ile %50 si FEV1 beklenenin < %30 u KOAH, klinik heterojenite gösteren bir hastalıktır. FEV1 ile semptomlar hastaların yaşam kalitesinde bozulma arasındaki ilişki zayıftır. Semptomların değerlendirilmesiyle birlikte hastanın spirometrik olarak sınıflandırılması ve/veya alevlenme riskine dayalı birleşik değerlendirme sistemi GOLD (Global İnitiative for Chronic Obstructive Lung Disease) komitesi tarafından ilk olarak 2011 de önerilmiş ve 2014 de bu birleşik değerlendirme önerileri güncellenerek alevlenme riskini arttıran tanımlama, hastanede yatış gerektiren alevlenme veya yılda 2 kez alevlenme öyküsü olarak değiştirilmiştir (11). Semptom skorlaması için GOLD: Modified British Medical Research Council (mmrc) anketi ve /veya KOAH değerlendirme testi CAT (COPD Assessment Test ) kullanımını önermekte ve hastalığın ağırlığının derecelendirilmesinde bu ölçeklerden birinin mutlaka kullanılması gerektiğini bildirmiştir (Tablo 6 ve şekil 5). (11) Tablo 6. mmrc dispne skalası mmrc Grade 0 mmrc Grade 1 mmrc Grade 2 Sadece ağır egzersiz sırasında nefesim daralıyor Sadece düz yolda hızlı yürüdüğümde ya da hafif yokuş çıktığımda nefesim daralıyor Nefes darlığım nedeniyle düz yolda kendi yaşıtlarıma göre daha yavaş 17

30 mmrc Grade 3 mmrc Grade 4 yürümek ya da ara ara durup dinlenmek zorunda kalıyorum Düz yolda 100 metre ya da birkaç dakika yürüdükten sonra nefesim daralıyor ve duruyorum Nefes darlığım yüzünden evden çıkamıyorum veya giyinip soyunurken nefes darlığım oluyor MRC skorunun 2 ve üzerinde, CAT skorunun 10 ve üzerinde olması hastanın semptomatik olduğunu gösterir. 18

31 Şekil 5. CAT (COPD Assestment Test) CAT, KOAH da sağlık durumunu ölçen dünya genelinde pek çok dilde geçerlilik ve güvenilirliği sağlanarak kullanılan sekiz sorulu bir ölçektir (Şekil 5). Bu kısa ölçeğin çok iyi ölçüm özellikleri bulunmaktadır ve hastalıktaki durum değişikliklerine çok duyarlıdır. Tüm dünyada KOAH da sağlık durumunda yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu ölçeğin semptomlarla, yaşam kalitesiyle yüksek korelasyon gösterdiği pek çok çalışmada saptanmıştır (17). CAT ölçeğinin türkçe olarak uygulanmasının geçerlilik ve güvenilirliğinin değerlendirildiği 321 hastayı kapsayan bir çalışmada CAT'in diğer ölçeklerle korelasyon katsayıları da orta-iyi düzeyde elde edilmiştir (18). CAT toplam skorunun farklı hastalık evreleri, şiddetleri ve düzeylerine göre ayırt ediciliğine bakıldığında, tüm kriter düzeylerini anlamlı olarak ayırt ettiği ve solunum fonksiyon testleriyle anlamlı korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Sonuç olarak CAT Türkçe formu günlük klinik uygulamada güvenilir ve geçerli biçimde kullanılacak bir değerlendirme aracı olarak kabul edilmektedir (18). KOAH ın güncellenmiş semptomatik değerlendirilmesi ise Şekil 6 da sunulmuştur (11). 19

32 Şekil 6. Güncelleşmiş KOAH semptomatik değerlendirilmesi Grup A hasta; düşük risk, az semptom içerir. Eski GOLD 1 veya 2 ye denk gelir. Hafif veya orta akım kısıtlaması ve/veya yılda 1 den az atak ve MRC skoru 2 nin altında veya CAT skoru 10 un altında olan hastalardır (11). Grup B hasta; düşük risk, çok semptom olan hastalardır. Eski GOLD a göre 1 veya 2. evreye denk gelir. Hafif veya orta akım kısıtlaması ve/veya atak sayısı yılda 1 in altında ve MRC skoru 2 nin CAT skoru 10 un üzerinde olmasıdır (11). 20

33 Grup C hasta; yüksek risk, az semptom olan hastalardır. Eski GOLD a göre 3 veya 4. evreye denk gelir. Ağır veya çok ağır akım kısıtlaması ve/veya atak sayısı yılda 2 nin üzerinde ve MRC skoru 2 nin altında ve CAT skorunun 10 un altında olmasıdır (11). Grup D hasta; yüksek risk, çok semptom olan hastalardır. Eski GOLD a göre 3 veya 4. evreye denk gelir. Ağır veya çok ağır akım kısıtlaması ve/veya atak sayısı yılda 2 nin üzerinde ve MRC skoru 2 nin üzerinde ve CAT skorunun 10 un üzerinde olmasıdır (11) KOAH Tedavisi KOAH tedavisinin amaçları; hastalığın ilerlemesini önlemek, semptomları iyileştirmek, egzersiz toleransını artırmak, akut atakları önlemek ve tedavi etmek komplikasyonları önlemek ve tedavi etmek, gelecekteki riskleri azaltmak, yaşam süresini uzatmak ve yaşam kalitesini yükseltmektir. KOAH ın oluşması ve doğal seyrini belirleyen en önemli faktör sigara içilmesidir. KOAH da sigaranın bırakılması ile akciğer fonksiyonlarındaki yıllık kayıplar azalmakta ve yıllık FEV1 kaybı hiç sigara içmeyenlerin düzeyine düşmektedir. KOAH da sigara içiminin bırakılması dışında hiçbir tedavi girişimi akciğer fonksiyonlarındaki hızlı yıllık azalmayı ve hastalığın doğal seyrini önleyememektedir (16). Sigara bıraktırma ile ilgili kılavuzlarda 5A olarak önerilen yöntem Türkçeye 5Ö olarak uyarlanmıştır (19). Bu yönteme göre izlenecek adımlar karşılıkları ile aşağıda gösterilmiştir. 21

34 ÖĞREN ASK ÖNER ADVISE ÖLÇ ASSESS ÖNDERLİK ET ASSIST ÖRGÜTLE ARRANGE KOAH tedavisinde farmakolojik ajanlar Farmakolojik ajanlar semptomları azaltmak, alevlenmelerin sıklığını ve şiddetini azaltmak, yaşam kalitesi ve egzersiz toleransını arttırmak için kullanılır. Günümüzde var olan ilaçların akciğer fonksiyonlarındaki uzun süreli azalmayı değiştirdiği kesin olarak gösterilememiştir. Bu amaçla β2 agonistler, antikolinerjikler, fosfodiesteraz inhibitörleri, inhale steroidler ve bunların kombinasyonları kullanılmaktadır. İlaçların inhaler yolla verilmesi tercih edilir. Tek bir ilacın dozunun arttırılması yerine farklı gruptan olanların kombinasyonu etkiyi artırır ve yan etkiyi azaltır (13, 16). Genel kural olarak stabil hastalar için nebulizer tedavinin konvansiyonel tedavilerden daha etkili olduğu gösterilmedikçe kullanılması uygun değildir. Tedaviden en fazla yararı sağlamak için aerosol un doğru formülasyonunun ve havayollarına etkin ulaştırabilecek uygun teknikle kullanılması şarttır. KOAH lıların önemli bir çoğunluğu basınçlı ölçülü doz inhalerleri (ÖDİ) etkin 22

35 olarak kullanamazlar (4). ÖDİ kullanım başarısızlığının temel nedeni; el - solunum (inspirasyon) koordinasyon eksikliği ya da olmamasıdır. İleri yaşlarda özellikle kognitif bozuklukları olan, el kaslarında zayıflık olanlarda bu sorun çok daha fazladır. Özellikle inhaler tedaviye kooperasyonu olmayan yaşlı hastalarda ve ağır durumdaki hastane, acil servisler ve yoğun bakım hastalarında da nebulizer tedavi kullanılmaktadır. Volüm genişleticilerle (spacer, chamber) el - solunum koordinasyonsuzluk sorunu aşılabilir ya da kuru toz inhaler form (KTİ) inhalerler kullanılabilir. Spacer ların önemli dezavantajları belli sıklıkta temizlenerek kullanımlarının gerekmesi ve hastanın yanında kolay taşınamayacak boyutta olmasıdır. β2 agonistler: Hava yolu düz kasları, epitel hücreleri, mast hücreleri endotel hücre mebranında bulunan β2 reseptörlerine bağlanarak etki gösterir. Düz kas hücrelerinde gevşemeye, mast hücrelerinde mediatör salınımının engellenmesine neden olur. Düz kas gevşemesi akciğer hiperinflasyonunda azalmaya neden olduğundan semptomlarda hızla azalma egzersiz toleransında artma görülür. Aynı zamanda mukosilier klirensde düzelme havayollarına bakterilerin yapışmasını azaltmak gibi etkileri de gözlenir. Kısa etkili inhaler β2 agonistler (salbutamol, terbutalin) dakikalar içinde etki gösterirler dakika içinde maksimum düzeye ulaşır ve etkileri 4-6 saat kadar sürer (20). Uzun etkili β2 agonist ilaçların (salmeterol, formoterol) etki başlangıç zamanları lipofilik ve hidrofilik olmaları ile belirlenmektedir. Formoterolün kısmen lipofilik olması nedeni ile etki başlangıç hızı salbutamole yakındır; ancak salmeterolün lipofilik olması, etki başlangıç süresinde uzamaya 23

36 neden olmaktadır (21). Formoterolün önerilen dozu ölçülü doz inhaler veya inhalasyon kapsülü ile günde iki kez 12 mcg dir. Formoterolün, salmeterole göre üstünlükleri; etkisinin daha hızlı başlaması ve artan dozlarda bronkodilatör etkilerinde artış gözlenebilmesidir (22). Salmeterolün önerilen dozu günde iki kez 50 mcg dır. Bu ilaçların yan etkilerinin başında; β-reseptör aktivasyonu ile istirahatte sinüs taşikardisi gelir. Çok nadiren aritmilere neden olurlar. Bazı yaşlı hastalarda tremor gelişebilir. Tat bozukluları, boğaz irritasyonu, baş ağrısı, QT uzaması, öksürük gibi yan etkiler de görülebilir. Yeni bir molekül olan indakaterol, ülkemizde henüz piyasaya sürülmemiş olan, günde tek doz kullanım avantajı sağlayan, uzun etkili β2 agonistler içinde öne çıkan bir moleküldür. Bu etken madde üzerinde yapılmış 12 büyük çalışma mevcuttur (23). İlk 5 çalışma daha ön plana çıkmaktadır. İndakaterol etkisinin başlangıç hızının, salbutamol ve salmeterol flutikazon kombinasyonu ile karşılaştırılmasında; salbutamol ile benzer; ancak salmeterol flutikazondan daha hızlı olduğu görülmüş. Antikolinerjikler: KOAH ın ağır formlarında hava yolu obstrüksiyonundan kolinerjik mekanizma, artmış kolinerjik tonus sorumlu tutulmaktadır. Bu nedenle tedavide kullanılabilen diğer bir tedavi seçeneğidir. Antikolinerjik ilaçlar atropinin yapısal benzeridir. Akciğerde muskarinik reseptörler 5 tiptir. Havayolu düzkaslarında ise M1, M2, M3 bulunur. M2 reseptörleri bloke edilirse bronkokonstrüksiyon ve hipersekresyona neden olur. M1 ve M3 reseptör blokajı ise bronkodilatasyon yapar. Antikokolinerjik ilaçlardan tiotropium M3 reseptörlerini selektif bloke eder. Bronkodilatasyon ve sekresyonlarda azalma 24

37 sağlar. Kısa etkili antikolinerjiklerin etki süresi kısa etkili β2-agonistlere göre daha uzundur. İnhaler antikolinerjiklerin sistemik emilimleri az olduğundan yan etkileri de az görülür. Atropin benzeri olarak en sık görülen yan etkisi ağız kuruluğudur. Tiotropium yan etkileri çok azdır. Kalp hızını ve kan basıncını etkilemez. Bir diğer yan etkisi prostatik yakınmalardır. Uzun etkili tek antikolinerjiktir. Antikolinerjiklerin ancak kümülatif dozları yeterli bronkodilatasyonu sağlayabilmektedir. İpratropium, bronkodilatör etkisini 30 dakikada gösterir. Bu nedenle kurtarma ilacı olarak yeri yoktur. Tiotropiumun KOAH idame tedavisinde plasebo ile karşılaştırıldığı önemli bir çalışma olan UPLIFT çalışmasına yaklaşık 6000 kişi 4 yıl süre ile takip edilmiştir (24). Hastalar 30. günden itibaren, bronkodilatör öncesi ve sonrasında ortalama FEV1 de ki azalma oranı, yaşam kalitesi, mortalite, ataklar açısından değerlendirilmiştir. 30. günden sonraki FEV1 de azalma oranı iki grup arasında anlamlı bir fark yaratmamış (Şekil 7), ancak tiotropium grubunda yaşam kalitesinde artış ve atak sayısında azalma gözlenmiştir. 25

38 Şekil 7. UPLIFTçalışması sonuçlar (24) Metilksantinler: Bitkisel bir alkaloiddir. Kahve, çay gibi gıdaların içinde bulunan kafein türevidir. Ucuz olması nedeni ile yıllardır sıklıkla kullanılmakta ancak yan etkilerinin fazlalığı ve terapötik aralığının dar olması nedeni ile kullanımı giderek azalmıştır. Etki mekanizmalarının başlıcası fosfodiesterazı nonspesifik inhibisyonu ile hücre içi camp konsantrasyonunu arttırarak düz kaslarda gevşemeye sebep olur. Günümüzde 11 farklı fosfodiesteraz izoenzimi olduğu bilinmektedir. Teofilin bu izoenzimlerden tip III ve IV inhibisyonu ile camp yi, tip V ile de cgmp yi arttırarak etki gösterir. Maksimum relaksasyon için yüksek konsantrasyonlar gereklidir. Tedavi dozlarında bile enzimlerin sadece 26

39 %5-10 u inhibe edilir. Aynı zamanda hava yol epitel hücrelerinden su transportunu sağlar ve silier vuru sıklığını arttır, böylece mukosiliyer klerens mekanizmaları üzerine olumlu etkileri vardır (16). Diğer bir etki mekanizması; adenozin reseptör inhibisyonudur. Adenozin nörotransmiter salınımını inhibe eder. Teofilinin daha çok ekstrapulmoner etkilerinin (taşikardi, tremor, anksiyete, gastrik iritasyon gibi) bu yolla olduğu ileri sürülür. Ayrıca teofilin katekolamin salınımını stimüle eder, prostaglandin ve TNF-α salınımını inhibe eder, hücre içi kalsiyum salınımını inhibe eder, nükleer translokasyon inhibisyonu, histon deasetilaz aktivitesini arttırarak kortikosteroidlerin etkinliğinin arttırıcı etkilere de sahiptir. KOAH inflamasyonunda rol oynayan başlıca fosfodiesteraz izoenzimi ağırlıklı olarak inflamatuvar hücreler ve hava yolu düz kasında yer alan PDE-4 olup, çalışmalar PDE-4 tipine selektif inhibitörlere odaklanmıştır (Şekil 8). PDE-4 inhibitörlerinin başlıca etkisi; intrasellüler camp nin yıkımını engelleyerek inflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu baskılamaktır. Roflumilast; ikinci kuşak spesifik bir PDE-4 inhibitörü olup, oral yoldan günde bir kez uygulanmaktadır yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından KOAH lı hastalarda kullanımı onaylanan roflumilast ın, Türkiye de kullanımı 2012 de onaylanmıştır. Roflumilast ın KOAH da etkinliğini araştıran bugüne kadar yapılmış randomize kontrollü klinik çalışmalarda, akciğer fonksiyonları ve alevlenme oranları üzerine olumlu etkileri gösterilmiş olmakla birlikte, günlük klinik pratikte etkinlik ve güvenilirliği henüz yeterince tanımlanmamıştır (25, 26). 27

40 Cochrane analizleri roflumilast ın solunum fonksiyonları üzerine olumlu etki gösterdiğini üstelik bu düzelmenin hastalık ağırlık derecesinden bağımsız olduğunu ve de roflumilast ın uzun etkili bronkodilatörlere eklendiğinde daha anlamlı düzelmeler sağladığını göstermektedir (27). Roflumilast ın kronik bronşit ve sık alevlenme öyküsü olan ağır ve çok ağır KOAH lı hastalarda steroid ile tedavi edilmesi gereken ciddi alevlenmeleri %15-20 azalttığı gösterilmiştir (28, 29). Böylece yeni GOLD raporunda roflumilast ın ağır ve çok ağır KOAH lılarda kullanımının steroid ile tedavi edilmesi gereken ciddi alevlenmeleri Kanıt A düzeyinde azalttığı bilgisi yer almıştır ve roflumilast ın, fenotipik olarak kronik bronşit ve sık alevlenme geçiren ağır ve çok ağır KOAH lı hastalarda kullanımı önerilmiştir (11,16). 28

41 Şekil 8. PDE - 4 inhibitörlerinin inflamatuvar ve yapısal hücreler üzerine inhibisyon etkileri İnhale steroidler: KOAH patogenezinde havayolları epiteli ve makrofajlardan salınan mediatörler sonucu mukus hipersekresyonu, elastin ve kollajen çatısının yıkımı, havayolu düz kaslarında fibrozisden oluşan reversibl ve irreversibl olaylar rol almaktadır. Glukokortikoidlerin sitokin ve protein sentezini azaltarak anti inflamatuar ve immunsüpresif etki gösterdiği bilinir. Bu etkisini reseptöre bağlandıktan sonra hücre çekirdeğinden girerek gen transkripsiyon 29

42 faktörleri ile etkileşime girerek göstermektedir. Bu olaylar inflamatuar sinyallerin oluşmasını önleyen histon deasetilaz enzimi tarafından hızlandırılır (16). KOAH da inhale kortikosteroidlerin (İKS) doz-yanıt ilişkisi ve uzun süreli kullanımıyla ilgili güvenliliği bilinmemektedir. Uzun süreli klinik çalışmalarda sadece orta - yüksek dozlar kullanılmıştır. Astımda İKS lerin etkinliği ve yan etkileri doza ve kullanılan kortikosteroidin tipine bağlıdır (30). Ancak bu durumun KOAH da geçerli olup olmadığı net olarak bilinmemektedir. İKS lerin KOAH da akciğer ve sistemik inflamasyondaki etkileri konusundaki bilgiler çelişkilidir ve stabil KOAH tedavisinde kullanımı spesifik endikasyonlarla sınırlıdır. KOAH tedavisinde tek başına İKS düzenli kullanımı önerilmez. FEV1 değeri beklenenin %60 ın altında stabil ve sık alevlenme öyküsü olan KOAH da uzun etkili bir bronkodilatöre eklenen İKS lerin düzenli kullanımı semptomları, akciğer fonksiyonlarını, yaşam kalitesini iyileştirir ve alevlenme sıklığını azaltır (13, 31-33). Bazı hastalarda İKS lerin kesilmesi FEV1 de bir miktar düşüş, semptomlarda ve orta şiddetteki alevlenmelerde artışa neden olabilir (32, 34). İnhale kortikosteroidlerle düzenli tedavi uzun dönemdeki FEV1 kaybını değiştirmez ve mortalite üzerinde etkisi yoktur (35-37). Kombine tedaviler: İKS lerin LABA ları (Long acting beta agonist; uzun etkili beta agonist), LABA'ların da İKS'leri tamamlayıcı etkileri vardır. Bu etkilerini moleküler mekanizma yolaklarının birçok aşamasında gösterebilirler. Ayrıca her iki molekülün eş zamanlı olarak birlikte verilmesi prensibinin aynı hücreleri hem kortikosteroid hem de LABA'nın etkilemesi yoluyla KOAH kontrolünde sinerjistik etkisinin olduğu düşünülmektedir (38). İKS lerin beta-2 reseptörleri üzerine hem reseptör sayısında artışa yol açmaları hem de uzun süreli 30

43 inhaler beta-2 agonist kullanımlarında görülen toleransı azaltmaları suretiyle de olumlu etkileri vardır. Bronkodilatörlerin etkisi erken başlamakta ve hastalar tarafından hızla fark edilmektedir. İKS ler için aynı şey söylenemez. Bu nedenle hastalar bronkodilatörleri kullanıp İKS leri kullanmayabilir. Fiks kombinasyonlarda hasta her iki ilacı birlikte olarak kullanır. Uyumsuzluk sorununu en aza indirmek gelecek riskleri (ataklar, fonksiyonel progresyon ve mortalite) azaltmak için fiks kombinasyon kullanımı akılcıdır. Günümüzde kabul gören uluslararası tüm KOAH rehberlerinde LABA ların aksine İKS lerin tek başına kullanımından kaçınılması önemle vurgulanmaktadır (16, 39). İKS/LABA kombinasyon tedavisi, tek başına inhaler steroidlere göre ataklarda %9 azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. Mortalite, yaşam kalitesi ve solunum fonksiyonları üzerine kombinasyon tedavisi daha etkin bulunurken, yan etki açısından anlamlı fark saptanmamıştır (40) KOAH da evrelere göre tedavi tercihleri (11) Grup A hastalar az semptoma sahiptir ve alevlenme riskleri düşüktür. Bu hastalar için birinci sıra tercih edilecek ilaçlar kısa etkili bronkodilatörlerdir. Bazı hastalar için ikinci sırada, kısa etkili bronkodilatörlerin kombine edilebilmesi veya uzun etkili bronkodilatör ilaçlar tercih edilmesi de önerilmektedir. Grup B hastalar semptomatik; ancak düşük alevlenme riskine sahip olan hastalardır. Bu hastaların tedavisinde uzun etkili bronkodilatör kullanımı kısa etkili bronkodilatör kullanımına göre daha üstün olduğu için önerilmektedir. Uzun 31

44 etkili bronkodilatörler arasında özellikle önerilen bir grup yoktur. Bu noktada ilaç tercihi hastaya göre şekillenir. Nefes darlığını şiddetle yaşayan hastalar için ikinci sıra tedavi seçeneği, uzun etkili bronkodilatörlerin kombine kullanımıdır. Grup C hastalar semptomları az; ancak yüksek atak riski taşımaktadır. Bu hastalarda ilk tercih inhale kortikosteroidler ile uzun etkili beta 2 agonist ilaçların fiks kombinasyonu veya uzun etkili antikolinerjik ilacın tek başına kullanılmasıdır. İkinci tercih olarak iki uzun etkili bronkodilatörün kombinasyonu veya bu ilaçların fosfodiesteraz inhibitörleri ile kombine edilmesi önerilmektedir. Grup D hastalar semptomları fazla olan ve yüksek alevlenme riskine sahip olan hastalardır. Bu grupta ilk tercih ilaç inhale kortikosteroid ve uzun etkili beta 2 agonist kombinasyonu veya uzun etkili antikolinerjiktir. İkinci seçenek ise tüm grup ilaçların kombine edilmesi olabilir. PDE-4 inhibitörü kronik bronşit fenotipi varsa diğer ilaçlara ilave olarak tercih edilebilir. 32

45 Tablo 7. Stabil KOAH da farmakolojik tedavi GRUP İLK SEÇENEK İKİNCİ SEÇENEK ALTERNATİF SEÇENEK A SAMA veya SABA LAMA veya TEOFİLİN LABA veya SABA+SAMA B LAMA veya LABA LAMA+LABA TEOFİLİN SABA ve/veya SAMA C İKS+LABA veya LAMA+LABA SABA ve/veya SAMA LAMA veya LABA+PDE4 TEOFİLİN inh veya LAMA+PDE4 inh D İKS+LABA veya İKS+LABA ve KARBOSİSTEİN LAMA LAMA veya SABA ve/veya SAMA İKS+LABA ve TEOFİLİN PDE4 inh veya LAMA ve LABA veya LAMA ve PDE4 inh 33

46 KOAH da ilaç dışı tedavi yöntemleri KOAH tedavisinde fiziksel egzersizin hastalara önerilmesinin önemli yeri vardır. KOAH hastalarının semptomatik olan ve sıklıkla günlük yaşam aktiviteleri azalmış olanlarında pulmoner rehabilitasyonun yararı gösterilmiştir. Pulmoner rehabilitasyon; kas direncini ve dayanıklılığını, yaşam kalitesini günlük yaşam fonksiyonlarındaki bağımsızlığı artırır, uzun süreli egzersiz sorumluluğu kazandırır, dispneyi ve hastaneye başvuruları/yatışları azaltır. Egzersiz programı sayesinde kasların kanlanması artar, oksidatif fonksiyonlarını arttırarak aerobik solunuma katılmaları sağlanır, böylece ventilasyon ihtiyacının azaldığı, kardiak atımın arttığı ve dispne ile bacak yorgunluğunun azaldığı gözlenir (13). Ağır KOAH olgularında ventilasyon perfüzyon dengesizliği, difüzyon kapasitesinde azalma ve alveoler hipoventilasyon sonucu hipoksemi gelişir. Hastalara uzun süreli (günde 15 saatten fazla) oksijen desteği verilmesinin doku oksijenizasyonunu sağlayarak yaşam süresini uzattığı bilinmektedir. Ayrıca hemodinamik parametreler, hematolojik değerler, egzersiz kapasitesi, akciğer mekanikleri ve mental durum üzerinde de olumlu etkileri bulunmaktadır. Oksijen tedavisinin primer hemodinamik etkisi, pulmoner hipertansiyonun progresyonunun önlenmesidir (13). Hastaların oksijen tedavisi açısından değerlendirilmeleri için stabil dönemde olmaları gereklidir. 34

47 Uzun süreli oksijen tedavisi endikasyonları: (13) Hiperkapni olsun ya da olmasın alevlenmeden 3 hafta sonra, istirahat halinde iki kez kontrol edilmek kaydıyla; - Kronik solunum yetmezliği olanlarda (istirahat veya egzersiz halinde); PaO 2 55 mm Hg veya SaO 2 %88 olması halinde (kanıt B) - Kor pulmonale varlığında; PaO mm Hg veya SaO 2 89 ile birlikte EKG de P Pulmonale bulgusu olması veya hematokrit >%55 veya konjestif kalp yetmezliği olması halinde (kanıt D) sağlık uygulama tebliğine göre hastalar oksijen sistemlerini alabilirler. Gündüz hiperkapni gelişen hastalarda oksijen tedavisine ilave olarak non invaziv mekanik ventilasyon (NIMV) tedavisi uygulanabilir. Hastaların sağ kalımına olumlu katkı sağlamaktadır; ancak hayat kalitesini arttırmaz KOAH da cerrahi tedavi KOAH hastalarının bazılarında direk grafide görülebilen büller olabilir. Bu büller sağlıklı akciğer dokusunu komprese eden, gaz alışverişine katkısı olmayan çıkartılması diğer akciğer parankiminin rahatlamasına sebep olan alanlardır. Bu amaçla uygulanan yöntemler başta büllektomi olmak üzere volüm azaltıcı cerrahi girişimler ve akciğer transplantasyonudur (13). 35

48 2.7. KOAH Atağının Tanımı ve Sınıflandırılması KOAH alevlenmesi; hastanın solunum yolu semptomlarında günlük gözlemlenen normal değişikliğin ötesinde ve ilaç değişikliğine yol açan bir kötüleşme ile karakterize akut olay olarak tanımlanmıştır (11). Alevlenmeler hem lokal olarak akciğerlerde, hem de sistemik olarak birçok organda, özellikle kardiyovasküler sistemde olumsuz etkiler yaratır. Sonuç olarak akciğer fonksiyonlarında hızlı fonksiyonel kayıp, yaşam kalitesinde bozulma hospitalizasyon riski, morbidite ve mortalite artışıyla birliktedir. KOAH atağı, semptomlarda kötüleşme, solunum fonksiyonlarında kötüleşme lokal ve sistemik inflamasyon artışının bir bütünü olarak tanımlanır (20). Nefes darlığında artma, öksürük sıklık ve ciddiyetinde artma, balgam miktar ve karakterindeki değişikliklerden en az birinin olmasını beklenir. Akut atakta klinik bulgular, hava yolu obstrüksiyonundaki ek artışa, KOAH`ın ağırlığına ve birlikte bulunabilecek diğer patolojilere bağlıdır. Atağın şiddeti; taşipne, taşikardi yardımcı solunum kaslarının kullanımı, siyanoz ve solunum kaslarının disfonksiyonu veya yorgunluk belirtileri ile kabaca değerlendirilebilir. Alevlenmelerin morbidite ve mortalite üzerine olumsuz etkileri vardır. Hastalık ilerlediğinde alevlenmeler daha sık ve şiddetli olmakta ve alevlenmenin sıklığı, KOAH lı hastanın yaşam kalitesinin daha da düşmesi ile sonuçlanmaktadır. Bununla birlikte, akciğer fonksiyonlarından bağımsız olarak alevlenmelere daha duyarlı olan sık alevlenmeli fenotip tanımlanmış, son GOLD raporunda da, önceki yıl içinde 2 ve daha fazla alevlenme veya alevlenme 36

49 nedeniyle 1 kez hastaneye yatış öyküsü tanımlayan hastalar spirometrik sınıflamadan bağımsız şekilde yüksek riskli grup olarak kabul edilmiştir (11). Komplike pulmoner ve kardiyovasküler patolojilerin bulunduğu daha şiddetli KOAH alevlenmelerinde her biri, diğerinin klinik durumunu kötüleştirebilir. Örneğin, alevlenmeler kalp yetersizliğini, kalp yetersizliği de dispne düzeyini artırarak alevlenmeyi ağırlaştırabilir. Sistemik inflamasyon ve endotelyal disfonksiyonun dolaylı göstergesi olan von Willebrand faktör ve fibrinojen artışının kardiyovasküler komplikasyonları kolaylaştırıcı rol oynadığı düşünülmektedir (41). KOAH alevlenmesi ile hastaneye yatırılan hastalarda kötü prognozu (mortalite, invaziv mekanik ventilasyon gereksinimi ve uzamış hospitalizasyon) belirleyen en önemli parametrelerin; ileri yaş, erkek cinsiyet, FEV1 veya mmrc dispne skalasına göre altta yatan KOAH ın ağırlığı, önceden KOAH alevlenme nedeniyle sık hastane yatışlarının olması, sigara içmeye devam edilmesi, Anthonisen kriterleri sayısı (dispne, balgam miktarı ve pürülansı artışı), klinik bulguların ağırlığı, eşlik eden hastalık varlığı (diabetes mellitus, kardiyovasküler hastalık, serebrovasküler hastalık, kronik karaciğer yetersizliği, vb.), sepsis varlığı ve çoklu organ yetmezliği, kan gazı ph ve oksijen satürasyonu düşüklüğü, daha yüksek APACHE II skoru, serum albumin düzeyi düşüklüğü, hastanede solunum hastalıkları konusunda uzmanlaşmış ekibin yetersizliği ve rehberlere uyum eksikliği gibi hastane yönetim ve olanaklarının eksikliği olduğu bildirilmiştir (42, 43). 37

50 KOAH hastalarının yılda 3 civarında atak geçirdikleri ve her atağın yaklaşık 10 gün sürdüğünü ve her iki hastadan birinin hastaneye yatışının gerektiğini gösteren çalışmalar mevcuttur (44, 45). Ataktan sonra fonksiyonel durum ve yaşam kalitesinde geçici bir bozulma beklenmektedir (46). Bir çalışmada ataktan 35 gün sonra hastaların sadece %75 inde tepe akım hızının normal düzeye döndüğü, ataktan 91 gün sonra hastaların %7 sinde tepe akım hızının bazal değerine hala dönmediği bildirilmiştir (47). Sık atak geçiren hastalar FEV1 de çok daha hızlı düşüş gösterirler (48). KOAH atağı ile başvuran hastaların yaklaşık yarısı 6 ay içinde tekrar başvurur, %70 i ise taburcu olduktan sonra 1 yıl içinde tekrar başvurmaktadır. Atakların yaklaşık yarısı (%50-70) solunum yolu enfeksiyonlarına bağlı gelişir. Bakteriyel veya viral etkenler olabilir. Viral enfeksiyonlar kış aylarında daha çok görüldüğü için KOAH atakları da kış aylarında artış göstermektedir. Çevresel faktörler içinden en çok hava kirliliği (%10) suçlu bulunmaktadır. %30 unda etiyoloji belirlenememektedir (49). Kalp yetmezliği, miyokard infaktüsü, aspirasyon pnömonisi, pulmoner emboli, spontan pnömotoraks ve aritmiler KOAH atağının sekonder nedenleri arasındadır (13). Bu nedenle KOAH alevlenmesi düşünülen bir hastada önce tanının doğruluğu, ardından bu alevlenmenin enfeksiyon ya da enfeksiyon dışı nedenlere bağlı olup olmadığının belirlenmesi gerekir. Potansiyel olarak patojen bakteriler; hafif alevlenmelerde balgam kültürlerinde %30 oranında saptanırken, solunum desteği gereken alevlenmelerde %70 oranında saptanmaktadır (50). KOAH alevlenmesi şiddetinin değerlendirilmesinde farklı öneriler vardır. En çok kullanılan Anthonisen kriterleridir. Buna göre; ciddi alevlenmelerde nefes 38

51 darlığı, balgam miktarı ve balgam pürülansında artış şeklinde üç temel özellik varken (Grup 1), orta derecede bir alevlenmede (Grup 2) bunlardan ikisi yer alır. Hafif bir alevlenmede (Grup 3) ise, bu üç özellikten birine eşlik eden, yakın zamanda üst solunum yolu enfeksiyonu veya ateş veya hışıltılı solunum, öksürük solunum hızı veya nabız hızında artma gibi özelliklerden en az biri söz konusudur. Bu sınıflama antibiyotik tedavi endikasyonunun belirlenmesinde kullanılmaktadır (13). Atak sırasında lokal inflamasyon sonucu salgılanan mediatörler; inflamatuar hücre göçü, mukozada ödem ve hipersekresyon yaparak atak semptomlarını başlatmaktadır. İnflamatuar hücrelerden salınan proteazlar ve reaktif oksijen radikalleri parankim hasarına, alveoler harabiyete ve amfizeme hızlı bir gidişe neden olmaktadır. Atak tanısında balgam önemlidir, ancak hasta tarafından sübjektif değerlendirilmesi güvenilir değildir. Pürülan veya sarı kahverengi olan balgamda patojenlerin ürediği gösterilmiştir. Rutin balgam incelemesinin yapılması tanıya katkısı olmaması nedeni ile önerilmemektedir. Kanda enflamasyon göstergesi olarak kullanılan lökosit sayısı ve C- reaktif protein (CRP); alevlenmelerde artış göstermekle birlikte, enfeksiyöz veya nonenfeksiyöz alevlenmelerin ayırımında yararları sınırlıdır (11). CRP, fibrinojen ve lökosit sayısının artmış olduğu hastalarda, hafif KOAH ve önceden alevlenme öyküsü olmasa bile, alevlenme riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir (52). 39

52 KOAH atağında en önemli bulgular kan gazı analizinden elde edilmektedir. Atağın ciddiyetinin belirleyen solunum yetmezliği düzeyini kan gazı gösterir. Solunumsal asidoz, hiperkapni, hipoksemi önemli bulgularındandır. KOAH atağının ağırlığının belirlenmesinde semptomların ağırlığı, kan gazı değerleri, fizik muayene bulguları önemlidir. Ağır KOAH atağını gösteren fizik bulgular şunlardır (53): Torakoabdominal solunum Yardımcı solunum kaslarının kullanımı Mental durumda bozulma Hipotansiyon Sağ kalp yetmezliği bulguları KOAH alevlenme şiddetine göre yapılması önerilen tanısal işlemler Tablo 8 de özetlenmiştir (13). Tablo 8 Tanısal işlemler Düzey I (evde tedavi) Düzey II (hastanede tedavi) Düzey III (yoğun bakımda tedavi) Oksijen saturasyonu Evet Evet Evet Arter kan gazı Hayır Evet Evet Akciğer grafisi Hayır Evet Evet Kan testleri Hayır Evet Evet Serum ilaç Mümkünse Mümkünse Mümkünse konsantrasyonları Balgam gram Hayır Evet Evet boyama ve kültür EKG Hayır Evet Evet 40

53 Şekil 9. KOAH alevlenmelerinin etkileri (53) 2.8. KOAH Atağında Tedavi Yaklaşımları Atak tedavisinde en önemli olan; hastanın ayaktan mı yatarak mı tedavi edileceğinin değerlendirilmesidir (Tablo 9). Altta yatan atak nedeninin belirlenmesi hastanın mekanik ventilasyon desteği ihtiyacının değerlendirilmesi, uygun ve etkin antibiyoterapinin en kısa sürede başlanması önemlidir. 41

54 Tablo 9. KOAH atakta hastaneye yatırma kriterleri (11) Semptomların şiddetinde artış Altta yatan ciddi KOAH varlığı Siyanoz, perferik ödem gibi yeni bulguların gelişmesi Ayaktan verilen tedaviye yanıtsızlık Eşlik eden komorbiditeler Sık alevlenme hikâyesi Yeni gelişen aritmi İleri yaş Evde bakımda yetersizlik Tanıda belirsizlik Atak tedavisinde 3 sınıf tedavi tercihi vardır. Bunlar bronkodilatör tedavi steroid ve antibiyotik tedavisidir. Hayatı tehdit etmeyecek şiddette atak geçiren hastaların ev tedavisi düzenlenmelidir. Bu amaçla almakta olduğu beta 2 agonist dozunun arttırılması, ilave antikolinerjik eklenmesi, spacer veya nebülize tedavi yöntemlerinin kullanılması, enfeksiyon kliniği olanlar için antibiyotik tedavisinin düzenlenmesi, özellikle FEV1 %50 altında olanlar için tedaviye sistemik steroid eklenmesinin değerlendirilmesi gerekmektedir (13). Sistemik kortikosteroidler, KOAH alevlenmelerinde iyileşme süresini kısaltır, akciğer fonksiyonlarını ve hipoksemiyi düzeltir. Ayrıca erken nüks riskini ve tedavi başarısızlığını azaltır. Yakın zamanda JAMA da yayımlanan bir makalede, 5 gün süreyle verilen 42

55 kortikosteroid tedavisinin 14 gün ile karşılaştırılmasında yeniden alevlenme alevlenme sıklığı, yaşam kalitesi, yeniden hastaneye yatış açısından farklı olmadığı ortaya konulmuştur (REDUCE çalışması) (54). Bu nedenle GOLD 2014 rehberi KOAH alevlenmelerinde 5 gün, günde 40 mg sistemik prednison tedavisi tercihen oral önermekte (Kanıt B), fakat bu konuda daha ileri çalışmalara gereksinim bulunduğunu bildirmektedir. Alevlenmelerde mukolitik kullanımına ilişkin çok sınırlı çalışmada, objektif yararların olmadığı gösterilmiştir (11). Hava akımı obstrüksiyonlu hastaların tedavisinde ölçülü doz inhaler (ÖDİ) ve nebulizer aracılığıyla verilen bronkodilatör dağıtımının eşit olduğu bulunmuştur (55). Antibiyotik endikasyonunu belirleyen temel kriterin balgam pürülansı olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (56, 57). Üç semptomun tümüne sahip hastalara antibiyotik tedavisi başlanması, iki semptomu olanlarda antibiyotik seçeneğinin dikkate alınması bu iki semptomdan biri balgam pürülansı ise, antibiyotik verilmesi önerilmektedir. Diğer bir anlatımla, tek bir semptomu olan ve balgam pürülansı olmayan hastalarda antibiyotik kullanılmamalı, enfeksiyon dışı nedenler gözden geçirilmelidir. Hastane yatışı gerektiren alevlenmelerde de antibiyotik uygulanması, henüz tam net olmamakla birlikte, balgam pürülansından bağımsız olarak gerekli gibi görünmektedir (58). Hastanede verilen atak tedavisinde oksijenin önemli yeri vardır. Doku hipoksisini önlemek ve hücre oksijenizasyonunu korumak amacıyla PaO 2 > 60 mmhg veya SaO 2 > %90 değerleri sağlanmalıdır. Gerekirse intravenöz teofilin infüzyonu eklenebilir. Hastalar monitörize edilmeli ve komplikasyonlara karşı korunmalıdırlar (53). 43

56 İnvaziv olmayan mekanik ventilasyon uygulama ölçütleri aşağıda belirtilmiştir (13, 59). Bu ölçütlerden en az ikisi bulunmalıdır: Orta veya şiddetli nefes darlığı ile seyreden solunum sıkıntısı ph < 7.35 veya PaCO 2 > 45 mmhg olması Solunum sayısının dakikada 24 den fazla olması İnvaziv mekanik ventilasyon endikasyonları ise şunlardır (13, 60): Yardımcı solunum kaslarının kullanıldığı şiddetli nefes darlığının olması Solunum sayısının dakikada 35 in üzerinde olması Yaşamı tehdit eden hipoksemi (PaO2 < 40 mmhg veya PaO2/FiO2 < 200) Ciddi asidoz (ph < 7.25) ve hiperkapni (PaCO 2 > 60 mmhg) Solunum durması Somnolans, mental durumda bozulma Kardiyovasküler komplikasyonlar (hipotansiyon, şok, kalp yetersizliği) Diğer komplikasyonlar (metabolik bozukluklar, sepsis, pnömoni, pulmoner emboli, barotravma, masif plevral efüzyon) İnvaziv olmayan mekanik ventilasyonda başarısızlık KOAH hastalarını hastaneden taburcu etmek için belli kriterler mevcuttur. Hastanın beta agonist ilaç tedavisine 4 saatten daha sık ihtiyaç duymaması hastanın bazalde var olan fiziksel fonksiyonlarına dönmüş olması, son saati stabil olarak geçirmesi ve kan gazının stabil olması sosyal desteğinin hazır bulunması bu kriterlerdendir. Bu durumda hasta yaklaşık 4 hafta sonra kontrole gelmesi planlanarak taburcu edilebilir (13). 44

57 2.9. İnhaler Tedavi İnhalasyon yolu ile ilaç kullanmak, lokal ve hızlı etki yanında sistemik yan etkilerin azlığı nedeniyle akciğer hastalıklarının tedavisinde giderek artan oranda kullanılmaya başlanmıştır. Özellikle KOAH ve astım gibi hava yollarında akım kısıtlamasıyla seyreden kronik hastalıkların tedavisinde inhalasyon başta gelen tedavi şeklidir (61). İlaçların inhalasyonla uygulanmalarının tercih edilmesinin başlıca nedenleri şunlardır: (i) Bronş düz kaslarına, sistemik uygulamaya göre daha yüksek konsantrasyonda eriştikleri için, maksimal düzeyde bronkodilatasyon veya antiinflamatuvar etki yaparlar, (ii) bronş çeperinde lokal metabolizmaları yavaş olduğu için etkileri daha uzun sürer ve (iii) bronşlar üzerindeki selektiflikleri artırılmış olur ve sistemik dolaşıma az ve yavaş geçtikleri için kalp, diğer organlar ve kortikosteroidler için adrenal korteks üzerindeki yan etkikeri azaltılmış olur (62). İnhalasyon tedavisinde amaç; ilaç partiküllerini akciğer periferlerine kadar iletmektir. Tedavinin etkinliği akciğere giren ilaç miktarı ve dağılımına bağlıdır. Tedavinin etkinliğini belirleyen faktörler ise; İlaç partikül özellikleri (aerosol birikim mekanizmaları ve partikül büyüklüğü), inhalasyon şekli ve tekniği ve kişiye ait özelliklerdir (akciğer hastalığının şiddeti). i. Aerosol birikim mekanizmaları ve partikül büyüklüğü: Aerosol birikim; aerosol partiküllerinin emilim yüzeylerinde birikme işlemi olarak tanımlanır. 45

58 Aerosol; solunacak bir gazın olduğu her ortamda bulunan polen ve sporlar duman, hava kirliliğine neden olan maddeler ya da insan yapımı kimyasallar gibi katı veya sıvı yapıdaki pek çok ince partiküllü madde aerosol kapsamına girer. Medikal aerosol ise; gaz ortamda dağılmış sıvı (nebülizer veya ÖDİ) veya katı (ÖDİ; ölçülü doz inhaler veya KTİ; kuru toz inhaler) ilaç partiküllerinin oluşturduğu bir süspansiyonu ve solüsyonu tanımlar (63, 64) Aerosol birikiminde rol oynayan başlıca mekanizmalar: a- Inertial impection (sıkılaşarak kümeleşme) b- Sedimentasyon (çökme) c- Difüzyon Inertial impaction; büyük (> 3µm) ve hızlı hareket eden partiküller için geçerlidir. Partiküller süspansiyon halindeyse hava yollarında keskin dönüşlerin olduğu bölgelerde hava yolu yüzeyine yaklaşır. Bu yaklaşma sırasında partikül başlangıçtaki yönünü koruyarak karşılaştığı yüzeylere çarparak bu noktalarda birikir. Sedimentasyon; kütle ve zamana bağlı bir olaydır ve çökme hızı partikül büyüklüğü ve kütlesiyle orantılıdır. Uygun büyüklükteki partiküller büyük solunum yolları içinde kaldıkları zaman yer çekiminin etkisiyle çökelirler. Bu mekanizma akımın yavaş ve boyutların küçük olduğu daha küçük iletici hava yollarında ve alveollerde baskın olan birikme sürecidir. Difüzyon ise 1µm dan küçük partiküllerle izlenir. Partikül çökelmesi rastlantısal Brownian hareketinin bir sonucu olabilir. Bu mekanizmanın etkinliği lokal solunum ağacı geometrisi partikül özellikleri ve hava akımının özelliklerine bağlıdır ve yalnızca mikron 46

59 boyutundaki partiküller ve damlacıklar için önemlidir. Difüzyon ile partikül birikimi, küçük boyutları ve partiküller için yüksek kalma zamanı olan distal hava yollarında önemlidir. Küçük partiküller gaz moleküllerinde olduğu gibi yüksek konsantrasyondan (akciğerdeki hava) düşük konsantrasyona (hava yolu duvarı) difüze olurlar. Bu mekanizmalar aerosol partiküllerinin ağız ya da burun aracılığıyla inhale edilmesiyle birlikte devreye girerler (63). Büyük partiküller (> 10µm) burunda ve/veya orofarenkste büyük oranda inertial impaction ile filtre edilirken 5-10 µm arasındaki partiküller genellikle alt solunum yollarının proksimal bölümlerine, 1-5 µm boyutlarındakiler ise akciğerlerin periferine kadar ulaşabilirler. Partikül boyutu akciğer birikiminde partikül hızı ve çökme süresiyle birlikte önemli bir rol oynar. Partikül boyutunun 3 µm un üzerine çıkmasıyla birlikte aerosol birikimi akciğerlerin periferinden hava yollarına doğru kayar. 6 µm nin üzerindeki partiküller ise büyük oranda orofarengeal bölgede birikirler. 1 µm ve altındaki partiküller ise önemli oranda nefes vermeyle birlikte atılırlar. Kısaca 1-5 µm arası partiküller akciğer periferine ulaşabilme açısından idealken, 5-10 µm arası partiküller iletici hava yollarında, µm boyutundakiler ise büyük oranda burunda birikime uğrarlar (63, 64). ii. Uygulama yolu: Burun, orofarenkse oranla inhale edilen partiküller için oldukça iyi bir filtre görevi görür. Bu sebeple akciğerdeki aerosol dağılımı burun yoluyla uygulanması halinde oldukça azalırken oral yolla uygulanması halinde dağılım daha iyi olmaktadır. 47

60 iii. İnhalasyon teknik ve manevraları: Derin nefes alıp en az 6 saniye boyunca nefesin tutulması ilacın akciğerde dağılımını ve birikimini önemli derecede artıracaktır. ÖDİ ler için yavaş ve derin, KTİ ler için ise hızlı ve derin nefes almak ilacın en efektif şekilde akciğerin periferik bölgelerine kadar ulaşmasını sağlayacaktır (şekil 10-13). iv. Hastalığın şiddeti: Sağlıklı bir akciğerdeki aerosol birikimi ile hasta akciğer parenkimindeki aerosol birikimi şekil 14, 15 ve 16 da görülmektedir. Tablo 10 da aerosol birikimini etkileyen faktörler özetlenmiştir. Bu süreçlerin oluşmasını belirleyen çok geniş alanda bulunan faktörler üç ana kategoride listelenebilir (63). 1. Aerosol özellikleri: En önemlisi aerodinamik çaplarıdır. Büyük aerodinamik çapa sahip olan aerosoller daha çok üst solunum yollarında birikmeye uğrarken, küçük aerodinamik çapa sahip olanlar akciğerin periferine kadar ulaşıp birikime uğrayabilirler. Terapötik aerosollerin çoğu farklı büyüklükteki damlacık veya partiküllerden oluşur ve polidispers olarak adlandırılır; kitle ortalama aerodinamik çapı (mass median aerodynamic diameter, MMAD) böyle bir büyüklük dağılımını gösteren aerosolleri tanımlamak için kullanışlı bir parametredir. Aerosolün MMAD ı aerosol kitlesinin %50 sinin sahip olduğu partikül çapını gösterir ve kalan %50 lik kısım bunun altında veya üstünde bulunur. Geometrik standart sapma (GSD) aerosol içindeki partiküllerin çaplarının değişkenliğinin ölçüsüdür. GSD 1 monodispers bir aerosolü gösterirken 1,2 den büyük olması polidispers bir aerosolü gösterir. 48

61 MMAD 5 µ den daha büyük her damlacık üst hava yolllarında tutulur ve büyük hava yollarına bile ulaşamazlar. 5 µ den daha küçük aerosol partikülleri solunum ağacının distal bölgelerine kolayca ulaşır. Bu ilişki 0,6 µ büyüklüğündeki damlacıklara kadar geçerlidir, daha küçük partiküller ekshale edilme eğilimindedirler. 2 µ den daha küçük bir partikül idealdir ve periferal hava yollarına kadar gidebilir. 2. İnhalasyon şekli: Hava akımının özelliklerini belirleyeceği için inhalasyon derecesi en önemli faktördür. Hızlı inhalasyon çarpmayı arttırırken, yavaş inhalasyon bu süreci azaltacak ve aerosol akciğer periferine daha kolay penetre olabilecektir. Ayrıca derin inhalasyon ve soluk tutma periferal aerosol penetrasyonunu arttıracaktır. 3. Çökme düzeni: Aerosol inhale eden kişinin bireysel anatomik faktörleri kadın ve erkek arasında ortaya çıkan havayolu çapındaki farklar gibi daha sistematik ve obstrüktif hava yolu hastalığının olması gibi solunum ağacının lokal geometrisi tarafından etkilenmektedir. Bu nedenle inhalasyon tedavisindeki koşullar bağlayıcıdır; çünkü verilen hasta ve ilaç değişmeyen koşullardır. Düzenlenebilen tek parametre solunumdur (65). 49

62 Tablo 10. Aerosol birikimini etkileyen faktörler (64) Aerosol özellikleri İnhalasyon şekli Aerosolü inhale eden kişi -Fiziksel çapları -İnhale edilen akım -Hava yolu anatomisinde -Materyalin yoğunluğu -Partikülün şekli -Aerosol partikülünün hızı -Monodispers veya polidispers olması -Higroskopik maddeler -Elektriksel yüklerin etkisi derecesi -İnhale edilen hacim -Soluk tutma -Solunum frekansı -İnhalasyonun başladığı akciğer hacmi (özellikle ÖDİ lerde) rastlantısal veya sistemik çeşitlilik -Astım veya bronşitte hava yolu daralması 50

63 DERİN NEFES ALMA VE 6 SANİYE NEFES TUTMA İLACIN AKCİĞERLERDE BİRİKİMİ ARTTIRIR Şekil 10. ÖLÇÜLÜ DOZ İNHALER KULLANIMINDA YAVAŞ İNSPİRATUVAR AKIM HIZLARI AEROSOLLERİN AKCİĞERDE BİRİKİMİNİ ARTTIRIR Şekil

64 İNHALASYON MANEVRALARIN İLACIN AKCİĞERLERDEKİ BİRİKİMİNE ETKİSİ Şekil 12 İNHALASYON MANEVRALARIN İLACIN AKCİĞERLERDEKİ BİRİKİMİNE ETKİSİ Şekil

65 SAĞLIKLI KİŞİDE AEROSOLLERİN AKCİĞERLERDE BİRİKİMİ Şekil 14. CİDDİ ASTIM HASTASINDA AEROSOLLERİN AKCİĞERLEDEKİ BİRİKİMİ Tıkalı hava yollarının proksimalinde artmış lokal aerosol birikimi Tıkalı hava yollarının distalinde azalmış aerosol birikimi Şekil

66 Farklı derecede hava yolu obstrüksiyonu olan kistik fibröz hastalarının akciğerlerindeki aerosol birikimleri Şekil 16. İlacın akciğer dozunu hesaplarken gerçekçi tahmin yapabilmek için doğal solunum paternlerinin bireyler arasında oldukça farklılıklar gösterdiği bilinmelidir (65, 66). Bu nedenle bireyler arası total birikme oranındaki (Total Deposition Fraction, TDF) fark da oldukça fazladır. Kadınların TDF si aynı solunum paternine sahip bir erkeğe göre daha büyük veya benzerdir. Bununla birlikte kadınlarda spontan solunum sırasında tidal volüm ve dolayısıyla TDF genellikle daha küçüktür. Aynı zamanda dakika ventilasyonu da daha küçüktür ve tüm bu farklılıkların tamamı kadınlarda doğal maruziyet koşullarında erkeklere göre daha düşük TDF ye neden olur (67, 68). TDF, partikül büyüklüğü 1 µm olan partiküller için kadınlarda ve erkeklerde benzerdir (69). Ancak ağızdan aynı şekilde yapılan kontrollü solunum biçimlerinde 3 µm ve 5 µm partikül büyüklüğü için kadınlarda 54

67 daha yüksektir. Normal solunum sırasında beklenen tüm solunum biçimlerinde 0,6 µm den küçük veya 1 µm den büyük olan parikül büyüklüklerinde, cinsiyetin etkisi bulunmamaktadır (70). Cinsiyet etkilerinin parçacık boyutuna bağlı olmasının nedenleri açıkça belirli olmamakla birlikte iki olasılık ele alınabilir. Birincisi ortalama akciğer hacminin kadınlarda erkeklerden daha düşük olmasıdır. Sabit bir tidal volüm ile inhalasyon yapıldığında bu durum, kadınlarda inhale edilen aerosollerin akciğerde daha derinlere ulaşmasını sağlayacaktır. Bunun için erkeklerde tidal volümdeki hafif bir artış eşitlemeyi sağlar. Tidal volümdeki bir artış 3 µm ve 5 µm partikül çapı olan partiküller için TDF de artışa neden olurken, 1 µm partikül çapı için böyle bir artışa neden olmaz. TDF aynı FRC (fonsiyonel rezidüel kapasite) düzeylerinde kadınlarda erkeklerden daha büyük olma eğilimindedir (68). Cinsiyet etkilerinin parçacık boyutuna bağlı olmasının ikinci açıklaması; larinks ve trakeobronşiyal ağacın yer aldığı iletici hava yollarının dallanmaları aynı akciğer veya vücut büyüklüğünde bile kadınlarda erkeklerden önemli miktarda daha küçük olması olabilir (70-72). Eylemsizlik çarpması tarafından yönetilen iletici hava yollarındaki birikim, kadınlarda özellikle 3 µm ve 5 µm çapındaki partiküller ve yüksek akım oranları için bu nedenle arttırılabilir ve sonuç olarak FRC miktarına bakılmaksızın TDF de artışa neden olur. Trakeobronşiyal bölgede mikrometre büyüklüğündeki partiküllerin kadınlarda erkeklerden daha büyük bir birikimi olmaktadır (68). Erkeklerle kıyaslandığında kadınlarda partikül birikiminin değişmesinde hava yolu anatomisinin önemli bir rolü vardır (69). Aerosolize edilmiş ilaçların terapötik etkinliği ilacın birikme miktarına ve akciğer içindeki dağılımına bağlıdır. İlacın birikiminden sonraki etkiler (örneğin 55

68 temizlenme süreçleri) çok az bilinmektedir. Eğer aerosol ilaç suboptimal dozda verilirse veya ilaç hedeflenen hastalığın veya reseptörlerin olmadığı bir akciğer bölgesine taşınırsa tedavinin etkinliği bozulur (64). β2 agonistler, salbutamol ve muskarinik - 3 (M3) antagonistleri, ipratropium reseptörleri akciğerlerde düzgün bir dağılım göstermezler (73). Otoradyografik çalışmalar β2 adrenerjik reseptörlerin büyük bronşlardan terminal bronşiollere doğru giden hava yolu epitelyumunda yüksek yoğunlukta bulunduğunu göstermiştir (74). Diğer otoradyografik çalışmalar, M3 reseptörlerinin submukozal bezler ve hava yolu ganglionlarında yüksek yoğunlukta olduğunu, hava yolları boyunca düz kaslarda, intrapulmoner bronşlardaki ve alveoler duvardaki sinirlerde orta yoğunlukta olduğunu göstermiştir (75). Akciğerlerde bu reseptörlerin yerleşimi nedeniyle terapötik bir etki gösterebilmesi için ipratropium bromid in iletici hava yollarna taşınması gerekirken, salbutamol ün orta ve küçük hava yollarına doğru daha perifere taşınması gerektiği bildirilmiştir (73). Ayrıca partikül büyüklüğü bir aerosolün akciğerdeki birikimini etkileyeceği için ilacın klinik etkinliği de etkilenebilir. Küçük partiküllerin hem total akciğer birikiminin hem de distal hava yolları ve periferik akciğer birikiminin daha büyük olmasına rağmen daha büyük partiküllerin daha büyük bronkodilatasyon oluşturduğu bildirilmiştir(76, 77). Zanen ve arkadaşları, üç farklı monodispers salbutamol aerosolü (MMAD 1,5 µm, 2,8 µm ve 5 µm olan) kullanarak hafif ve orta derecede astımı olan hastalarda bronkodilatasyonu değerlendirdiler. Diğer iki aerosolle (1,5 µm ve 5 µm) kıyaslandığında, 2,8 µm büyüklüğündeki aerosolün superior bronkodilatasyon ürettiğini gösterdiler (78). Zanen ve arkadaşları ciddi hava yolu obstrüksiyonu 56

69 olan hastalarda β2 agonist veya antikolinerjik aerosoller için optimal partikül büyüklüğünün yaklaşık olarak 3 µm olduğunu gösterdiler. Aynı çalışmada 1,5 µm aerosolün, 2,8 µm aerosolden daha az bronkodilatasyona neden olduğu da gösterilmiştir. Bu bulgular bronkodilatasyon için iyi bir aerosolün alveoler bölgede bulunmayan düz kaslar nedeniyle alveollerde değil, etkili olabilmek için daha periferde bulunan hava yollarında biriktirilebilir olması gerektiğini desteklemektedir (73). Bronkodilatörlerin aksine inhale antiinflamatuvar tedavi astımda eozinofiller, lenfositler, makrofajlar ve dendiritik hücreler gibi inflamatuvar hücreler hava yolları ve alveoler dokunun her yerinde bulunduğu için muhtemelen ilaç tüm akciğerlerde düzgün bir şekilde dağıldığı zaman en yararlı etkiyi gösterecektir (79, 80). İnhale aerosol ilaçların avantajları ve dezavantajları aşağıda tabloda belirtilmiştir. Tablo 11. İnhale aerosol ilaçların avantajları ve dezavantajları Avantajlar *Aerosol dozlar genellikle sistemik dozlardan düşüktür *Etkinin başlaması, inhale ilaçlarda oral uygulamaya göre daha hızlıdır *En az sistemik maruziyet ile ilaç doğruda akciğerlere ulaştırılır Dezavantajlar *Verilen toplam dozun küçük bir miktarı akciğerle tutunur *Akciğer tutulumu ve doz tekrarlanabilirliği birçok değişkenden etkilenir (doğru nefes alma, cihazın uygulama tekniği). 57

70 *Sistemik tedavi ile karşılaştırıldığında yan etkilerin sıklığı ve şiddeti daha azdır *Enjeksiyona göre, inhalan ilaç tedavisi ağrısızdır ve daha kolay uygulanabilir *ÖDİ uygulamasında el ve solunum koordinasyon zorluğu etkinliği azaltır *Hastaların ve klinisyenlerin cihazlarının doğru kullanmı konusunda yeterli olmamaları tedavi etkinliğini azaltır *Çok sayıda farklı cihazın olması hastalar ve klinisyenler için sorun olmaktadır *Klinisyenler için cihazlar ile ilgili standart teknik bilgilerin olmaması etkinliğini azaltır. İnhalasyonla uygulama ölçülü doz inhaler (ÖDİ), kuru toz inhaler (KTİ) ve nebülizör ile aşağıdaki şekillerde yapılır Basınçlı aerosol inhalasyonu: Basınçlı aerosoller silindir şeklinde birkaç cm çaplı metalik bir kutu (inhalatör) içinde bulunurlar. Bunlar parmakla basıldığında açılan valf düzeneği ve ağıza ilacı püskürtmeye yarayan ağızlık (boru) kısmını içerirler (Şekil 17). ÖDİ lerde itici olarak sıvılaştırılmış gaz bulunur. Bu amaçla ilk kullanılan ajan olan freon (kloroflorokarbon; CFC) ozon tabakasına hasar vermesi nedeniyle yasaklanmıştır. Bunun yerine CFC lere göre daha fazla çevre dostu olması 58

71 öngörülerek hidrofloroalkan (HFA) üretilerek ÖDİ lerdeki itici sıvılaştırılmış gaz olarak yerini almıştır (62, 63) İnhaler ler her basışta sabit dozda ilaç püskürtürler; bunlara ölçülü doz inhaleri (ÖDİ, MDI; metered dose inhaler) adı verilir. Püskürtülen aerosol inhalerin silindirik ağızlık parçası ağıza sokularak içinden inhale edilir. Bu şekilde yapılan aerosol inhalasyonunda önemli bir sorun; orofarenksin içinden geçen havayolunun anatomik olarak dik açılı olması ve ayrıca larenks içinden geçerken yolun iyice daralması nedeniyle, inhale edilen aerosol içindeki ilaç solusyonu partiküllerinin %90 dan fazlasının orofarenks ve larenks mukozasına çarparak orada çökmesidir. İlacın yaklaşık %5 i trakea ve bronşlara ve ancak %3 kadarı bronşiyollere ve alveollere erişebilir (81). Aerosol partiküllerinin orofarenkste çökmesini azaltmak ve trakeobronşiyal yollara ulaşan ilaç miktarını artırmak ve aşağıda sözü edilen koordinasyon sorununun istenmeyen sonuçlarını azaltmak için, standart ağızlığın önüne rijid veya esnek silindirik kutu ya da kese şeklinde bir hazne (spacer) gibi aksesuar cihazlar kullanılabilir. Bu şekilde trakea ve ötesine ulaşan ilaç oranı %12-14 e çıkartılabilir (81). Hazneler özellikle yüksek doz inhale edildiğinde ve 5 yaşında küçük çocuklarda yararlı olur. Basınçlı aerosol inhalasyonu sırasında aşağıda açıklandığı gibi püskürtme eylemi ile nefes alma eylemi arasında koordinasyon sağlanmalıdır. Hastalar bu koordinasyonu sağlamakta güçlük çekebilirler. Bunun için, ilk kullananların; inhalatörleri hekim veya bir sağlık personelinin talimatına göre gözetim altında kullanmaları ve yanlışlıklarının düzeltilmesi gerekir. Sözü edilen bas/solu tipi inhalatörlerin basma ile soluma arasındaki koordinasyonun zorluğundan doğan sakıncasını ortadan kaldırmak için, son 59

72 zamanlarda autohaler adı verilen ve inhalasyona başlandığında otomatik olarak püskürtme yapan, koordinasyon sorunu olmayan kullanışı kolay özel inhalatörler yapılmıştır (83). ÖDİ, hastanın el - ağız koordinasyonu gerektirmesi, içerdiği kollajenli kloroflorokarbon gibi ilaç püskürtücü gazların atmosfere zararlı etkileri ve KTİ kadar stabil aerosol bulutu oluşturamaması nedeniyle kullanma eğilimi azaldığı bildirilmiştir (82). Salbutamol, salmeterol, terbutalin, ipratropium bromür, flutikazon propionat ve budesonid ÖDİ ile kullanılabilen ilaçlardır (83). ÖDİ lerin avantaj ve dezavantajları aşağıda tablo 12 de belirtilmiştir (63). Şekil 17. Ölçülü doz inhalerin standart bileşenleri 60

73 Tablo 12. Ölçülü doz inhaler cihazların avantaj ve dezavantajları Avantajlar *Hafif ve taşınabilir bir cihazdır *Çoklu doza uygundur *Tedavi süresi kısadır *Her uygulamada aynı doz salınır *İlaç hazırlığı gerektirmez *Kontaminasyon nispeten daha zordur Dezavantajlar *El nefes koordinasyonu gerekir *Hastanın aktif olmasını, uygun nefes alma ve nefes tutmayı gerektirir *İlaç konsantrasyon ve dozları sınırlıdır *Bazı hastalarda itici gaza karşı reaksiyon gelişebilir *Ağızlık kısmına biriken artıklar aspire edilebilir *Orofarengeal tutulum yüksektir *Doz sayacı olmadan kalan doz miktarını belirlemek zordur Aşağıda ÖDİ ler için doğru uygulama basamakları gösterilmiştir (63). Farklı tipte ÖDİ ler bulunmaktadır ve solunum terapistleri, hastaya öğretmeden önce bu cihazların uygulamasını dikkatlice gözden geçirmelidir. Farklı uygulama teknikleri mevcuttur. Ölçülü doz inhaler cihazlar için doğru uygulama basamakları 1. ÖDİ yi vücut ısısına getirmek için avucunuzda ısıtın. 2. Ağızlık parçasının koruyucu kapağını çıkarın ve cihazı çalkalayın. 3. İlk kez kullanılacaksa birkaç doz havaya sıkın. 61

74 4. Dik olarak oturun veya ayakta durun. 5. Nefesinizi boşaltın (cihazın içine üflemeyin). 6. ÖDİ yi dudaklarınızdan iki parmak kadar uzakta tutun 7. Ağzınızı iyice açın, dilinizin ucunu alt ön dişlerinize değdirerek düzleşmesini sağlayın, ÖDİ yi ağızlık parçası tam ağzınızın karşısına gelecek şekilde tutun. 8. Nefes almaya başlarken ÖDİ ye basın 9. Ağızdan yavaş ve uzun bir nefes almaya devam edin, sonra nefesinizi 10 saniye kadar tutun. 10. İkinci bir doz uygulamanız gerekiyorsa 1 dakika bekleyin. 11. Hekiminizin önerdiği doza kadar 2 den 10 a kadar basamakları tekrar ederek uygulayın. 12. Kortikosteroid içeren bir ÖDİ kullanmışsanız, ağız ve boğazınızı suyla çalkalayın, suyu yutmayın Kuru toz inhalasyonu: Özel inhalerler içine ya kuru toz içeren bir kapsülü ya da çoklu-dozlu bir blister (bir alüminyum ve bir plastik yaprağın yapıştırılmasıyla oluşan ve yapraklar arasında ilaç için kapalı gözle bırakılan plaka) şeklindeki diski yerleştirilip, ilacın nefesle toz halinde inhale edilmesiyle uygulanmasıdır. Bu tür inhalasyonda freonun yaptığı soğukluk ve hazne kullanılması gibi sorunlar bulunmaz. Toz partikül boyutunun üretim sırasında sabit olması dolayısıyla her bir puff sırasında verilen ilaç dozu sıvı aerosollere göre daha güvenilirdir (83). Kuru toz inhalerler (KTİ), inspiratuar akım ile akciğerlere kuru toz bileşenlerin iletildiği, küçük ve taşınabilir cihazlardır. KTİ itici gaz içermez ve nefes ile aktive olurlar. Hastanın inspiratuar gücü, ilacın hem inspiratuar akış 62

75 oranı hem de inhale edilen ilaç oranı, büyük hacimli ilaç parçalarının küçük parçacıklara dönüşmesi ve bu parçacıkların aerosol olarak cihazdan salınması için gereken enerjiyi yaratır. KTİ ler inhalasyon yoluyla ilaç salınımı sağlar. KTİ ler ölçülü doz inhaler lerinin kullanımında ortaya çıkan zorlukların üstesinden gelmek amacıyla tasarlanmış ve kullanıcı memnuniyetiyle beraber tedavide istenen sonuca ulaşma hedefi güdülmüştür. Tablo 13 de KTİ lerin avantaj ve dezavantajları gösterilmiştir (63). Tablo 13. Kuru toz inhaler cihazların avantaj ve dezavantajları Avantajlar *Küçük ve taşınabilir cihazlardır *Üzerlerinde doz sayacı bulunur *İtici gaz içermezler *El ve solunum koordinasyonu gerektirmez, solunum ile aktive olurlar *Hazırlık ve uygulama süreleri kısadır Dezavantajlar *Hastanın inspiratuar kapasitesine bağımlı cihazlardır *Hasta aldığı dozu tam olarak bilemez *Orofarengeal birikim nispeten yüksektir *Neme duyarlıdır (çevresel nem ve ağızlık içine üfleme ile verilen nem) *İlaç çeşitliliği sınırlıdır *Farklı ilaçlar için farklı KTİ vardır *Hastanın diğer cihazların uygulama şekilleriyle karıştırması olasıdır 63

76 Kuru toz inhaler çeşitleri Günümüzde, KTİ ler, doz içerikleri bakımından üç kategoriye ayrılır; tek dozlu KTİ, çoklu doz birimli KTİ ve çok doz KTİ (Şekil 18) (63). Tek doz KTİ ler, tek dozluk ilaç içeren kapsüller teker teker ambalajlanırken, çoklu doz birimli KTİ lerde üretici tarafından önceden ölçülerek ayarlanmış blisterlerden tek kullanımlık ilaç dozları yayılmaktadır. Üçüncü çeşit olan çok doz KTİ ler, ya doz haznesindeki dozu ölçer ya da tekrarlanan dozu salıvermek için üretici tarafından hazırlanmış olan blister şeritler kullanır. KTİ lerin değişik çeşitlerini göz önünde bulundurmazsak, hepsi de inhalerlerde olması gereken aynı gerekli unsurları barındırırlar. Hepsinde ilaç haznesi, hava girişi, yığılma bölümü ve de ağızlık parçası bulunmaktadır. Bu parçaların tasarımı, KTİ nin gerekli türbülansı başlatmasını ve parçaları taşıyıcı yüzeylerinden ayırıp büyük parçaları küçük parçacıklara dönüştüren parça çarpışma olayının gerçekleşmesini sağlar. Tek doz KTİ Tek doz KTİ ler, delikli bir kapsülün içindeki toz ilacı boşaltma suretiyle çalışırlar. Aerolizer (Schering-Plough, Kenilworth, NJ) ve HandiHaler (Boehringer Ingelheim) tek doz KTİ lere örnektir (Şekil 18). Aerolizer formoterol inhalasyonu için kullanılırken, HandiHaler den tiotropium uygulanmasında faydalanılır. Aerolizer in ve HandiHaler in şekilleri farklı olsa da, çalışma yöntemleri benzerdir. Tek doz KTİ kullanırken, kullanıcı her bir kapsülü ilaç haznesine yerleştirir. Ardından, tek dozluk kapsülü delerek cihazı kullanıma hazırlar. Tek doz KTİ nin tek dezavantajı, her kullanım için doz 64

77 yüklemekte harcanan vakittir. Hastalar ayrıca, kapsüllerin ağızdan hap şeklinde içilmemesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır. Çoklu doz birimli KTİ Diskhaler (GlaxoSmithKline), çoklu doz birimli KTİ lere bir örnektir. Bu cihazlar, 4 ile 8 ilaç blisteri içeren, döner çark aracılığıyla zanamivir uygulamasında kullanılır. Her bir blister, koruyucu kapak açıldığında otomatik olarak delinir ve bu da ilacın inhale edilmesine olanak sağlar. Diskhaleri in kullanımı sırasında akciğerlere yeterli ilaç depolanmasını sağlamak için inspiratuar akım hızı oranı 60 L / dakikadan fazla olmalıdır. Çok doz KTİ Çok doz KTİ ler, toz haznesindeki dozu ölçer veya blister şeritler aracılığıyla tek kullanımlık doz salarlar. Çok doz KTİ lerin arasında en çok kullanılanlar Twisthaler (Schering-Plough), Turbuhaler (Astra Zeneca, Wilmington, DE) ve Diskus dur (GlaxoSmithKline). Twisthaler mometazon furoat inhalasyonunda kullanılan bir tür çok doz KTİ dir. Turbuhaler ; budesonid için ve Diskus salmeterol, flutikazon ya da ikisinin kombinasyonu için kullanılan cihazlardır. Twisthaler ve Turbuhaler de KTİ cihazındaki ağızlık iki bölümden oluşur alt kısımda türbülans bölmesi ve üst kısımda ise ağızlık başlığı vardır. Oluklu olan bu ağızlık başlığının tasarımı, borunun içerisinde parçacıkların yığıntı oluşturmaması için onların çarpışmasını sağlayan güçlü bir girdap oluşturur. Yeni bir Turbuhaler i kullanırken, dik tutularak kullanılması ve iki kez çevrilmesi gerektiği unutulmamalıdır. Twisthaler in ise ilk kullanımdan önce hazırlanmasına gerek yoktur. 65

78 Diskus, tek tek blisterler halinde hazırlanmış 60 dozluk kuru toz ilaç içeren bir tür çok doz KTİ dir. Blisterin ambalajlı olması ilacı, neme ve diğer çevresel faktörlere karşı korumaktadır. Dozu salan kolu kaydırınca folyo ambalajlı blister delinir ve doz inhalasyona hazır hale gelir. Diskus un kapağını kapatınca dozu salan kol otomatik olarak başlangıç pozisyonuna geri döner. Twisthaler de olduğu gibi Diskus için de herhangi bir hazırlığa gerek yoktur. Şekil 18. KTİ lere örnekler 66

79 KTİ cihazının performansını ve ilaç dağılımını etkileyen faktörler (63) Solunum uzmanları ve hastalar aşağıdaki faktörlere dikkat etmelidir: İç Direnç ve İnspiratuar Akım: Her bir KTİ, doğru miktarda ilaç salınımının gerçekleşmesi için cihazın ne kadar inspiratuar akıma ihtiyaç duyduğunu belirleyen hava akımı iç direncine sahiptir. Örneğin; HandiHaler, Diskus a nispeten daha fazla direnç gösterir ve bu sebeple hastanın daha fazla inspiratuar çaba sarf etmesi gerekir. Hasta, KTİ ile inhalasyon yaptığında, ağızlık parçasının giriş ve çıkışındaki basınç farkı ile bir hava akımı oluşturur. Bu yüzden, kullanılan KTİ modeline göre, kuru tozu ilaç haznesinden, blisterden veya kapsülden alabilirler. Hastanın inspiratuar gücü de tozun daha küçük parçalara dönüşmesinde ayrıca önemlidir. Yüksek inspiratuar akımında, ilaç birikimini önlediği, küçük parçalara ayrılımını ve akciğerlere ulaşımını artırdığı gibi, aşırı inspiratuar akım ise ilacın ağız boşluğuna yapışmasını artırır ve dolayısıyla akciğerlere ulaşım kapasitesini azaltır. Hastanın inspiratuar akım gücü (yeteneği): KTİ ler, hastanın yeterli inspiratuar akım üretebilme gücüne bağlıdır. Çok küçük çocuklar ve astım veya KOAH a bağlı akut solunum yolu obstrüksiyonu olan hastalar, KTİ kullanımı esnasında yeterli inspiratuar akımı sağlayamayabilirler. Çok düşük inspiratuar akım, ilaç dağılımını, özellikle ince parçacıkların dağılımını azalttığı için, potansiyel KTİ hastaları mümkün olan en az inspiratuar akım üretebilme güçlerine göre değerlendirilmelidirler. 67

80 Nem ve rutubete maruz kalma: Bütün KTİ cihazları nemden ve rutubetten etkilenir ve bu da içindeki ilacın kümelenmesine sebep olarak küçük parçalara ayrışmayı engeller. Bu nedenle kuru ve serin yerlerde muhafaza edilmelidirler. Kapsüller ve blisterler, çok doz yayılımı sağlayan haznelere oranla, ortam nemine karşı daha dayanıklıdırlar. Bu sebeple Twisthaler gibi hazne tasarımı olan cihazlar, mümkün olduğunca nemden korunmalıdırlar. Twisthaler i banyo gibi nemli yerlerden uzak tutmak kolay olsa da sahil, havalandırma sistemi olmayan evler ve araba gibi nemli ortamlardan uzak tutmak zordur. Bu tür durumlarda ÖDİ gibi, farklı aerosol sistemli bir ilaç veya farklı tasarımı olan KTİ cihazı gibi alternatifler düşünülebilir. Tüm KTİ ler, özellikle de cihaz yatay pozisyonda iken ağızlık içine üflenen havadan da etkilenir. Bu yüzden, hastalar inhalasyon öncesi KTİ den uzağa doğru nefes vermeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Aşağıda KTİ lerin doğru kullanım basamakları gösterilmiştir: Kuru toz inhaler cihazlar için doğru uygulama basamakları (63) Tek dozlu KTİ cihazlar Aerolizer uygulamasında hastanın yapması gerekenler: 1. Koruyucu kapağı çıkarın. 2. Cihazı alt kısmından tutarak, ağızlık parçasını saat yönünün aksine çevirin. 3. Kapsülü folyo ambalajından uygulamadan hemen önce çıkarın. 4. Kapsülü inhalerin kapsül boşluğuna yerleştirin. 5. Cihazı alt kısmından tutarak, ağızlık parçasını saat yönünde çevirin. 6. Kapsülü delmek için yandaki mandallara aynı anda sadece 1 kez basın. 7. Başınızı dik tutun. 8. Cihazı ağzınızdan uzak tutarak nefesinizi boşaltın (cihaz içine üflemeyin). 68

81 9. Mandallar her iki yanda olacak şekilde cihazı yatay olarak tutun. 10. Ağızlık parçasını ağzınıza yerleştirin ve dudaklarınızı sıkıca kapatın. 11. Mümkün olduğu kadar hızlı ve derin bir nefes alın. 12. Cihazı ağzınızdan ayırın ve 10 saniye nefesinizi tutun. 13. Nefesinizi boşaltın (cihazın içine üflemeyin). 14. Ağızlık parçasını açın ve kapsül içinde ilaç kalıp kalmadığını kontrol edin, kalmışsa tekrar derin nefes alma işlemini uygulayın. 15. Bitmiş kapsülü çıkartın, cihaz içinde kapsül bırakmayın. 16. Ağızlık parçasını kapatın ve koruyucu kapağı takın. 17. Cihazı serin ve kuru bir yerde muhafaza edin Handihaler uygulamasında hastanın yapması gerekenler: 1. Kapsülü folyo ambalajından uygulamadan hemen önce çıkarın. 2. Koruyucu kapağı yukarı doğru çekerek açın. 3. Ağızlık parçasını yukarı doğru çekerek açın. 4. Kapsülü inhalerin kapsül boşluğuna yerleştirin. 5. Bir klik sesi duyuncaya kadar bastırarak ağızlık parçasını kapatın, koruyucu kapak açık kalsın. 6. Cihazı ağızlık parçası yukarıda olacak şekilde dik tutun. 7. Yandaki mandala bir kez basın ve bırakın, bu işlem ile kapsülde ilacın serbest kalmasını sağlayacak bir delik açılacaktır. 8. Cihazı ağzınızdan uzak tutarak nefesinizi boşaltın (cihaz içine üflemeyin). 9. Ağızlık parçasını ağzınıza yerleştirin ve dudaklarınızı sıkıca kapatın. 10. Başınızı dik tutun 11. Kapsülün cihaz içindeki hareketini duyacak kadar hızlı ve derin nefes alın. 12. Cihazı ağzınızdan ayırın ve 10 saniye nefesinizi tutun. 69

82 13. Nefesinizi boşaltın (cihazın içine üflemeyin). 14. Ağızlık parçasını açın ve kapsül içinde ilaç kalıp kalmadığını kontrol edin, kalmışsa tekrar derin nefes alma işlemini uygulayın. 15. Bitmiş kapsülü çıkartın, cihaz içinde kapsül bırakmayın. 16. Ağızlık parçasını kapatın ve koruyucu kapağı takın. 17. Cihazı serin ve kuru bir yerde muhafaza edin Çoklu doz birimli KTİ cihazlar Diskhaler uygulamasında hastanın yapması gerekenler: 1. Koruyucu kapağı çıkartın ve cihazın ve ağızlık parçasının temizliğini kontrol edin. 2. Kartuşu çekin ve her iki yanındaki çıkıntılara basarak tamamen çıkartın. 3. İlaç diskini döner çark üzerine yerleştirin. 4. Kartuşu yerine takın ve doz gösterge deliğinde ilaç diski görününceye kadar bastırarak kartuşu kapatın. Cihaz alacağınız ilk doz için hazır hale gelmiştir. 5. Cihazı yatay pozisyonda tutun ve ilaç diskinin blisteri delininceye kadar üst kapağı kaldırın. 6. Kapağı tekrar eski haline getirin. 7. Cihazı ağzınızdan uzak tutarak nefesinizi boşaltın (cihaz içine üflemeyin). 8. Ağızlık parçasını dişlerinizin arasına yerleştirin ve dudaklarınızı sıkıca kapatın. Ağızlık parçasının hava deliklerini kapatmadığınızdan emin olun. 9. Mümkün olduğu kadar hızlı ve derin bir nefes alın. 10. Cihazı ağzınızdan ayırın ve 10 saniye nefesinizi tutun. 11. Nefesinizi yavaşça boşaltın, cihaz içine üflemeyin. 12. İkinci bir doz kullanmanız gerekiyorsa, kartuşu geri çekip ileri doğru iterek bir sonraki blisteri yükleyin daha sonra 5. maddeden 11. maddeye kadar olan basamakları tekrar edin. 70

83 13. Uygulamayı tamamladıktan sonra, koruyucu kapağı kapatın. Nem almaması ve içindeki ilacın dökülmemesi için kalan blisterleri sağlam (delinmemiş) olarak muhafaza edin. Çok dozlu KTİ cihazlar Diskus uygulamasında hastanın yapması gerekenler: 1. Cihazın koruyucu kapağını çevirerek açın. 2. Cihazı yatay pozisyonda tutarak kurma kolunu soldan sağa doğru kaydırın. 3. Cihazı ağzınızdan uzak tutarak nefesinizi boşaltın (cihaz içine üflemeyin). 4. Ağızlık parçasını ağzınıza yerleştirin ve dudaklarınızı sıkıca kapatın. 5. Cihazı yatay pozisyonda tutmaya devam ederek hızlı ve derin bir nefes alın. 6. Cihazı ağzınızdan ayırın ve 10 saniye nefesinizi tutun (nefesinizi 10 saniye tutamıyorsanız, tutabildiğiniz kadar tutmaya çalışın). 7. Nefesinizi yavaşça boşaltın, cihaz içine üflemeyin. 8. Koruyucu kapağı takın ve cihazı serin ve kuru bir yerde muhafaza edin. 9. Cihaz içinde kalan dozları, doz sayacından takip ederek, ilaç bittiğinde yeni bir cihaza geçin. Twisthaler uygulamasında hastanın yapması gerekenler: 1. Cihazı alttaki pembe bölümünden dik olarak tutun. 2. Doğru olarak doz yüklemesi için, koruyucu kapağı çıkartırken cihazı dik tutmaya devam edin. 3. Koruyucu kapağı saat yönünün aksine çevirerek açın ve çıkartın. 4. Koruyucu kapak açılırken doz sayacı 1 sayı azalacaktır, bu işlem ile cihaza ilaç yüklemesi tamamlanmıştır. 5. Pembe bölümün hemen üzerindeki ok işaretinin doz sayacı ile aynı hizaya geldiğine emin olun. 6. Cihazı ağzınızdan uzak tutarak nefesinizi boşaltın (cihaz içine üflemeyin). 71

84 7. Cihazınızı yatay pozisyona getirerek, ağızlık parçasını ağzınıza yerleştirin ve dudaklarınızı sıkıca kapatın. 8. Cihazı yatay pozisyonda tutmaya devam ederek hızlı ve derin bir nefes alın. 9. Cihazı ağzınızdan ayırın ve 10 saniye nefesinizi tutun (nefesinizi 10 saniye tutamıyorsanız, tutabildiğiniz kadar tutmaya çalışın). 10. Nefesinizi yavaşça boşaltın, cihaz içine üflemeyin. 11. Uygulamanın hemen sonrasında koruyucu kapağı kapatın, bir klik sesi duyuncaya kadar saat yönünde çevirin. 12. Kapak üzerindeki çentiğin doz sayacı ile aynı hizaya geldiğinden emin olun. 13. Cihazı serin ve kuru bir yerde muhafaza edin Turbuhaler uygulamasında hastanın yapması gerekenler: 1. Cihazın koruyucu kapağını çevirerek açın. 2. Cihazı dik tutun. 3. Kırmızı bileziği klik sesini duyuncaya kadar çevirin. 4. Cihazı ağzınızdan uzak tutarak nefesinizi boşaltın (cihaz içine üflemeyin). 5. Cihazınızı yatay pozisyona getirerek, ağızlık parçasını ağzınıza yerleştirin ve dudaklarınızı sıkıca kapatın. 6. Mümkün olduğu kadar hızlı ve derin bir nefes alın. 7. Cihazı ağzınızdan ayırın ve 10 saniye nefesinizi tutun (nefesinizi 10 saniye tutamıyorsanız, tutabildiğiniz kadar tutmaya çalışın). 8. Nefesinizi yavaşça boşaltın, cihaz içine üflemeyin. 9. Uygulamanın hemen sonrasında koruyucu kapağı kapatın. Aerosol ilaç tedavisinden en iyi sonucu almak için cihaz seçimi çok önemlidir. Ortaya konan deliller, aerosol üreten üç tip cihazın, hasta tarafından doğru kullanıldığı sürece aynı derecede etkili olacağını ortaya koymaktadır (84). 72

85 Aerosol üreten cihazların seçimindeki kriterler kabaca dört grupta toplanabilir. hasta ilişkili (hastanın yaşı, fiziksel ve zihinsel becerisi, hastanın tercihi) ilaç ilişkili (ilaç edinilebilirliği, aerosol tedavilerin kombinasyonları), cihaz ilişkili aerosol cihazların uygunluğu, dayanıklılığı, fiyatı ve masrafı) ve çevresel ve klinik faktörler (63) Nebülizörle uygulama: Bronkodilatör ilaç solüsyonu nebülizör denilen ve ilacı aerosol haline getirip maske içine ya da ağızlık borusu içinden ağıza püskürtmeye ve bu şekilde inhale ettirmeye yarayan yaklaşık bir elma büyüklüğünde özel bir aletin kabına konulur. Nebülizörün ultrasonik nebülizör, jet nebülizör ve mesh nebülizer olmak üzere tipleri vardır. Birinci tip, ultrasonik vibrasyonla ilaç solusyonunu ufak partiküller haline getirir. Daha sık kullanılan jet nebülizör, aletin içinden geçirilmesi gereken veya bir kompresörden veya basınçlı gaz silindirinden sağlanan hızlı hava veya oksijen akımı ile solusyonu ufak partiküller haline getirir. Nebülizör kabına ilaç solüsyonu 2-3 ml veya biraz daha fazla hacimde konulur ve ortalama 5-6 litre/dakika hızında geçirilen hava akımı, solusyonu dakika boyunca sis görünüşünde bir aerosol haline getirir. Bu sırada hasta, püskürtülen aerosolu aletin ağzına yerleştirilen ağızlık borusu içinden veya bir maske içinden sürekli inhale eder. Mesh nebülizerler elektrik enerjisi kullanılarak titreşim oluşturulan bir piezoyu (yaklaşık 128 KHz de) aerosol oluşturmak için kullanırlar. Bu piezo titreşimleri ile sıvı haldeki ilaç karışımları ince bir mesh içerisinden ilerletilerek aerosol oluşturulur. Mesh ya da açıklığın çapı oluşturulan partikülün çapını 73

86 belirlemektedir. Mesh nebülizerler çok etkili olup haznede kalan miktar (0,1-0,5 ml) çok azdır. Jet nebülizerlerde bu oran 2ml ye kadar çıkabilir. Nebülizör uygulaması; solventin organik bir solvent değil de fizyolojik tuzlu su olması, herhangi bir valfe kordineli bir şekilde basmayı gerektirmemesi ve ilacın daha yüksek dozda ve daha uzun bir süre boyunca verilebilmesi yönlerinden basınçlı aerosollere göre üstünlük gösterir (63). İnhalasyon yukarıdaki şekillerden hangisine göre yapılırsa yapılsın, inhalasyon tekniği ve özellikle püskürtülen ilacı içeri çekmenin zamanı önemlidir. İnspirasyonun (soluk alma) ortasında veya daha iyisi sonuna doğru püskürtme ve inhalasyon yapılması tavsiye edilir; çünkü bu sırada akciğerler genişlemiş ve bronşlar daha fazla açılmışlardır. Böylece ilaç taneciklerinin havayollarında daha derinlere gitmesi sağlanır. İnspirasyondan önce maksimum ekspirasyon yapılmış olması, inspirasyon esnasında ilaç püskürtülmeye başlandıktan sonra inspirasyonun maksimuma kadar uzatılması ve bu durumda birkaç saniye soluk tutulduktan sonra ekspirasyona başlanması, ayrıca bu ekspirasyonun yavaş olarak yapılması daha fazla ilaç partiküllerinin bronş ve bronşiyoller üzerine yapışmasını sağlar (63, 83) Hasta eğitimi ve değerlendirilmesi (63) Hastaların inhalasyon cihazı uygulamalarında bazı sorunlarla karşılaşılmaktadır. Bu sorunları bilmek hasta eğitiminde solunum terapistlerine yol gösterici olabilir. Aynı zamanda terapisti hastalık kontrolü kötü olan hastanın değerlendirilmesine yönlendirebilir. Tedavi uyumsuzluğu ve cihaz kullanımında 74

87 yapılan hatalar inhalasyon tedavisinin etkinliğini azaltabilmektedir. Hava yolu hastalığı kontrol altına alınamayan hastalarda tedavi değişikliklerine geçmeden önce, tedaviye uyum ve cihaz uygulamaları değerlendirilmeli ve öncelikle bu sorunlar giderilmelidir. İnhalasyon cihazlarının tür ve çalışma şekillerindeki çeşitlilik giderek artmaktadır. Aynı grup cihazlarda bile farklılıklar gözlenmektedir (örnek: KTİ cihazlar). Bu durum cihaz uygulamalarında karışıklıklara ve hatalara neden olmaktadır. Hastanın doğru kullanmasını sağlayabilmek için, klinisyenlere aşağıda sıralanan genel basamaklara uyulması tavsiye edilmektedir: 1. Hastalara eğitim vermeye başlamadan önce, cihaz uygulama talimatlarını gözden geçirin ve demo cihaz ile pratik yapın. 2. Hastaya cihaz kurulumu ve doğru uygulama tekniğini gösterirken bir kontrol listesi kullanın. 3. Hastaya cihaz kullanımı (cihaz uygulama broşürü) ve tedavi planı ile ilgili yazılı talimatlar verin. 4. Hastaya cihaz kullanım pratiği yaptırın ve gözlemleyin. 5. Her takip vizitinde hastanın cihaz uygulama şeklini kontrol edin. 6. Her takip vizitinde hastanın inhalasyon tedavisine yaklaşımını gözden geçirin (ne zaman kullandığı, ilaçtan beklentisi, ilaç temin etme sıklığı). 7. Hava yolu hastalığı kontrol altına alınamıyor ise, inhalasyon cihazı kullanım hatalarını veya tedavi uyumsuzluğunu öncelikle aklınıza getirin. 75

88 KOAH ve astım dünyada sık görülen ve gittikçe sıklığı artan, sağlık açısından da önemli bir sorun oluşturan hastalıklardır. Bu hastalıkların günümüzde en etkili medikal tedavisi, inhalasyon yoluyla uygulan ilaçlardır. Hasta uyumu; her hastalığın tedavisinde önemli bir yer tutmasına karşın özellikle inhaler tedavi kullanan hastalar için olmazsa olmaz bir hâl almaktadır. Bu hastaların, reçete edilen tedaviye bağlı kalmaları ve reçete edilen tedaviyi düzenli ve doğru bir şekilde kullanması gerekmektedir; aksi takdirde hastalıklarının tedavilerinde optimal bir etkinlik ve iyileşme söz konusu olmayacaktır. Hastaların tedaviye bağlılıkları ve tedavi uyumunun (reçete edilen cihazı doğru bir teknikle kullanmak) hastalıkları için hayati bir önem arz etmesine rağmen yapılan çalışmalarda ne yazık ki istenilen düzeylerde bir sonuç elde edilememiştir. VanderSchaaf ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; hastaların reçete edilen cihaza bağlılıkları %40 (85), Restrepo ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise %50 olarak tespit edilmiş (86), doğru kullanım tekniği ise Lavorini ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada %4-94 arasında değişik oranlarda tespit edilmiştir (87). Tedaviye bağlılık ve uyumun arttırılmasında doktor önemli bir yer teşkil eder. Hasta bazlı, kişiye özel bir yaklaşımda bulunmak, seçilecek cihazın medikal açıdan yararlılığının ispatlanmış olması, hasta üzerinde klinik iyileşmenin sağlanması, hastanın yaşı, klinik özellikleri, hastalığının ağırlık derecesi, hastanın kognitif özellikleri, cihazı doğru kullanabilme yeterliliği, tedavinin düşük maliyetle optimal etki sağlayabiliyor olması ve son olarak da doktor ve hastanın ortak tercihi konusunda fikir birliği sağlanarak tedaviye başlanması; hastanın 76

89 inhaler cihazına bağlılığını ve uyumunu arttıracak, böylelikle hastalığın tedavisinde optimal etkinlik sağlanmış olacaktır (86). George ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, tedaviye bağlılığı ve uyumu yetersiz olan KOAH hastalarının; hastalıklarını yeteri kadar anlamadıkları, ciddiye almadıkları, tedavilerini ve hastalıklarını yönetmeyi bilmedikleri, doktoruna yeteri kadar güvenmediklerini ve doğal ilaçlara daha çok inandıkları belirlenmiştir (88). Bu çalışmada; cihazın kolay kullanılabilirliği ve doktoru tarafından yeteri kadar bilgilendirilen, hastalığı ve tedavisi hakkında tatmin olup doktoruna inanan hastalarda uyum ve bağlılığın daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Yakın zamanda yapılan bir meta analizde (90) hastalığının ciddiyetinin farkında olan hastalarda, tedaviye bağlılığın ve uyumun daha yüksek olduğu tespit edilmiştir, yine bu çalışmada depresyonu olan hastaların 3 kat daha fazla tedaviye uyumsuz oldukları belirlenmiştir. Strauss ve Glaser ın yaptığı çalışmada; KOAH hastalarının, doktorlarına güvendikleri zaman, tedavilerinden fayda gördükleri zaman, tedavilerinin yan etkileri ürkütücü ve kötü sonuçlara sebebiyet vermediği zaman, tedavilerinin günlük olağan hayatlarını etkilemediği zaman ve hastalığı ve tedavilerinden dolayı duygu durumlarının etkilenmediği zaman tedaviye bağlı ve uyumlu olduklarını tespit etmişlerdir (91). Tüm bu bilgiler ışığında bizim çalışmamızın amacı; inhaler ilaç reçete edilmiş geniş bir KOAH lı hasta örnekleminde hatalı inhaler kullanımının sıklığını ve hasta tercihinde inhalerle ilgili faktörleri değerlendirmektir. 77

90 3. GEREÇ VE YÖNTEM Gazi Üniversitesi Rektörlüğü Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından incelenerek, tarihinde 38 no lu kararla onaylanmış olan bu çalışmada tarihleri arasında Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları polikliniğine başvuran ve tedavi olarak en az 1 aydır inhaler ilaç kullanan KOAH hastaları değerlendirmeye alınmıştır. Polikliniğimize başvuran hastalara öncelikle araştırma hakkında genel bilgi verildi. Gazi Üniversitesi girişimsel olmayan klinik araştırmalar için bilgilendirilmiş gönüllü olur formu çalışmaya dâhil olmak isteyenler tarafından imzalandı tarihleri arasında polikliniğimize başvuran, çalışmaya dahil olmak isteyen 180 KOAH hastası çalışmaya kabul edildi. Hastaların yaşı, cinsiyeti, öğrenim durumu, hastalığının kaç yıldır sebat ettiği anketin uygulandığı anda evresinin tespiti (GOLD 2014 e göre), ilk tanının nerede konduğu, nerede takip edildiği, halen hangi cihazları kullandığı, tedavi süresince herhangi bir nedenle kullandığı inhalasyon cihazının değiştirilip değiştirilmediği değiştirildiyse kim tarafından hangi gerekçeyle değiştirildiği, daha önce farklı bir inhaler cihaz kullanıp kullanmadığı, inhalasyon cihazını nasıl kullanacağı konusunda ilk eğitimi kimden aldığı, ilk eğitimi kimin vermesi gerektiği inhalasyon cihazının nasıl uygulanacağının ne kadar süre anlatıldığı, bu eğitim ve bilgilendirmenin yeterli olup olmadığı, yetersizse neden yetersiz olduğunu öğrenmek için başka bir yere başvurup başvurmadığı, tedaviyi düzenleyen hekimin, reçete yazmadan önce değişik inhalasyon cihazları ile deneme yaptırıp 78

91 yaptırmadığı, inhalasyon cihazını kullanırken en çok hangi konuda zorlandığı ilacın doktorun bilgisi olmadan kesilip kesilmediği, eğer kesmişse neden kestiğini kullanmakta olduğu inhalasyon cihazının kullanım kolaylığı açısından değerlendirmesi, cihazın kolay veya zor kullanılmasını sağlayan özellikleri, bir inhalasyon cihazında olması gereken özellikler ve inhalasyon cihazları konusunda hastalara yönelik eğitim programları hakkındaki düşünceleri sorularını içeren KOAH hastaları ve cihaz kullanım özellikleri değerlendirme formu (Ek 1) isimli anket düzenlenmiştir. Ek 1. KOAH HASTALARI VE CİHAZ KULLANIM ÖZELLİKLERİ DEĞERLENDİRME FORMU Ad, Soyad : Adres : E-posta Telefon iş - ev : (0...) Telefon cep : (05.. ) Yaş ve cinsiyetiniz? ( ) yaş Kadın Erkek 2. Hastalığınız kaç yıldır mevcut? Anketin uygulandığı anda hastalığının evresi? Hastalığınıza ilk kez nerede TANI kondu? Sağlık ocağı Özel hastane Devlet hastanesi Diğer (lütfen belirtiniz) Üniversite hastanesi Halen hastalığınızın TAKİBİ nerede (veya nerelerde) yapılıyor? (birden fazla işaretleyebilirsiniz) Sağlık ocağı Özel hastane Devlet hastanesi Diğer (lütfen belirtiniz) Üniversite hastanesi HALEN aşağıdaki inhalasyon cihazlarından hangilerini kullanıyorsunuz? 79

92 7. Tedaviniz süresi içinde, herhangi bir nedenle kullandığınız inhalasyon cihazı değiştirildi mi? Evet Hayır Cevap vermek istemiyorum 8. (7 inci sorunun cevabı evet ise) Nasıl ve kim tarafından değiştirildi? Doktor değiştirdi, Çünkü _ AYNI doktora başvurarak değiştirilmesini BEN istedim. Çünkü _ BAŞKA bir doktora başvurarak değiştirilmesini BEN istedim. Çünkü _ Doktor OLMAYAN birisinin TAVSİYESİ ile değiştirdim. Çünkü _ Cevap vermek istemiyorum Diğer (belirtiniz) 9. (7 inci sorunun cevabı evet ise) DAHA ÖNCE aşağıdaki inhalasyon cihazlarından hangilerini, ne kadar süreyle kullandınız? 10. İnhalasyon cihazını nasıl kullanacağız konusunda İLK EĞİTİMİ kimden (nereden) aldınız? İlacı reçete eden Doktor İlacın reçete edildiği kurumun Hemşiresi Eczacı Diğer bir hasta Kimse tarif etmedi broşür verildi Kimse tarif etmedi ilacın içindeki kağıttan (prospektüs) okudum Kimse tarif etmedi internetten okudum Diğer(belirtiniz) 11. SİZCE inhalasyon cihazını nasıl kullanacağız konusunda İLK EĞİTİMİ kim vermelidir? İlacı reçete eden Doktor İlacın reçete edildiği kurumun Hemşiresi Eczacı Diğer bir hasta Tarife gerek yok broşür verilmesi yeterli Tarife gerek yok, ilacın içindeki kağıttan (prospektüs) okumak yeterli Tarife gerek yok, internetten okumak yeterli Diğer(belirtiniz) 12. İnhalasyon cihazının nasıl uygulanacağı size ne kadar süreyle anlatıldı? 80