Anksiyete Bozukluklarında İlaç Tedavileri Benzodiyazepinler. Şebnem Pırıldar Ege Tıp Fakültesi Psikiyatri AD

Transkript

1 Anksiyete Bozukluklarında İlaç Tedavileri Benzodiyazepinler Şebnem Pırıldar Ege Tıp Fakültesi Psikiyatri AD

2 Etki mekanizması Farmakokinetik Kullanım alanları Yan etkileri yoksunluk belirtileri bağımlılık

3

4 SSRI

5 Uzun süre kullanan hastalarda zararlı kullanım bağımlılık ev, iş ve araba kazaları

6 Int Clin Psychopharmacology 2015

7 Benzodiyazepinler antidepresanlar kadar etkili Etki başlangıcı hızlı İyi tolere ediliyor Offidani ve ark. Psychother Psychosomatics 2013

8 GABA Anksiyete ve Benzodiyazepinler

9 Benzodiyazepinler Noradrenalin aktivitesini azaltır Adenozin aktivitesini artırır

10 Benzodiyazepinlerin klinik açıdan önemli 5 farmakolojik etkisi vardır 1. anksiyete giderici etki 2. sedatif-hipnotik etki 3. antikonvülzan etki 4. kas gevşetici etki 5. amnestik özellikler

11 Farmakokinetik özellikler

12 Oral alımda yağda çözünürlüklerine göre hızlı yavaş ve orta düzeyde emilirler Diyazepam yağda çözünürlüğü en fazla Lorazepam ve ativana göre GIS den hızlı emilir etkisi çabuk başlar Boş midede emilim hızlı

13 İntramuskuler kullanımda biyoyararlılıkları düşük lorazepam çabuk emilir diyazepam yavaş emilir Lorazepam dışında parenteral kullanılıcaksa IV verilmeli

14 Benzodiyazepinleri farmakolojik özellikleri Çok kısa etkililer ( 5 saat) midazolam (dormicum) triazolam (halcion) Kısa orta etkililer (5-12 saat) Oksazepam (serepax) Temazepam Alprazolam (xanax) Lorazepam (ativan) Uzun etkililer Klorezepat (tranxilene, anksen 5,10mg) Klordiyazepoksit (librax 5mg) Diyazepam (diazem 2,5,10mg; nervium 5mg) Klonazepam (rivotril 2mg tb; 2.5mg/ml damla; 1 mg ampul) Lorazepam ve alprazolam aktif metaboliti yok, etki süresi kısa

15 Metabolizma Karaciğerde N-dealkilasyon hidroksilasyon ve desmetilizasyon ile metabolize olurlar Aktif metabolitler Etki süresi uzun Oksazepam ve lorazepam yıkılma ürününe dönüşmez, KC glukuronize olur idrarla atılır KC etkilenmesi olan hastalarda oksazepam ve lorazepam güvenli

16 Özellikler Kısa etkili Uzun etkili Potens Yüksek Düşük Günlük doz 4-6 saatte bir Günde 1-2 Doz arası anksiyete Sık Nadir Birikme Çok az Sık Hipnotik artık etkiler Hafif Hafif/orta Rebound anksiyete Sık Nadir Bağımlılık riski Yüksek Orta düşük Kesilme semptomlarının başlangıcı 1-3 gün 4-7 gün Kesilme semptomlarının süresi 2-5 gün 8-15 gün Paradoks etkiler Sık Sık değil Anterograd amnezi Sık Sık değil Aktif metabolit Yok Var

17 Kullanım alanları

18 JOURNAL OF PALLIATIVE MEDICINE Volume 19, Number 5, 2016

19 Tedavi rehberleri Benzodiyazepinler anksiyete bozukluklarında ikinci üçüncü sıra tedaviler Tedaviye dirençli olgularda öneriliyor Benzodiyazepinlerin SSRI ile kullanılması akılcı, etki düzenekleri farklı Tedavi yanıtı daha hızlı Goddard ve ark 2001

20 Yaygın anksiyete bozukluğu Kronik ve yineleyici Bağımlılık potansiyeli Kısa süre kullanılabilir Geçici stres durumlarında kullanılması uygundur

21 Panik Bozukluğu 1990 PB da alprazolam FDA onayı Dozlar arasında anksiyete belirtileri Doz sonrası sedasyon Benzodiyazepinler PB da etkili ama bağımlılık riski fazla Uhlenhuth ve ark. J of Affective Disorders 1998 Stein 2010

22 Alprazolam ve klonazepam antipanik etkileri belirgindir Panik bozukluk alt tipleri ile benzodiyazepin yanıtı ilişkili bulunmamış Valenca ve ark 2003

23 Hızlı ve güçlü etki nedeniyle bağımlılık potansiyeli yüksek Diğer tedavilere motivasyonu azaltabilir Bedensel belirtilere hassasiyet nedeniyle ilaçtan fazla korkma ve tedaviye uyumsuzluk olabilir

24 Anksiyete bozuklukları ve depresyon eş tanılı durumlarda benzodiyazepinler daha fazla reçete ediliyor Ancak eş tanılı depresyon olgularında benzodiyazepin etkili değil Uzun süreli tedavide tedavi sonucu benzodiyazepinler ile daha kötü NICE 2011 YAB da psikoterapötik yaklaşımlar daha az PB da psikoterapötik yaklaşımlar daha fazla Dold ve ark J of Psychiatric Res.

25 Özgül fobi Sosyal anksiyete bozukluğu

26 Obsesif kompulsif bozukluk Eştanılı olgular Klonazepam serotonerjik etkili Güçlendirme amaçlı kullanılıyorsa tedaviye en az 4 hafta devam etmeli

27 Travma sonrası stres bozukluğu Benzodiyazepinler TSSB çekirdek belirtilerine etkili değil Uyku ve anksiyete belirtilerine etkili Beyin hasarı Emosyon disregülasyonu Kişilik bozukluğu Dürtü denetim bozukluğu benzodiyazepinlerden kaçınmalı

28 Akut dönemde benzodiyazepinler TSSB riskini artırır

29 Benzodiyazepinler yeni bilginin öğrenilmesi ve sönme davranışını etkiler BDT uygulanan hastalarda kaçınılmalıdır Gereğinde al uygun değil

30 İnsomnia Uyku latansını ve uyarılmayı azaltır Toplam uyku süresi artar, gece uyanmalar azalır Evre3 uyku baskılanır REM uykusu baskılanır Bilişsel ve psikomotor belirtiler ve gündüz uyku hali Hipnotik etkilerine tolerans daha hızlı gelişir

31 Benzodiyazepin kullanırken dikkat edilmesi gereken noktalar

32 Benzodiyazepin yan etkileri MSS depresyonu Bilişsel işlevlerde bozulma Sedasyon uyuşukluk, uyku hali, yargılama ve motor becerilerde etkilenme Konfüzyon, bellek ve yönelim bozukluğu Uykusuzluk Rebound etki Amnezi Sıklıkla anterograd amnezi, retrograd amnezi de olabilir Nörolojik bozukluklar KVS Solunum depresyonu Davranışsal etkiler Hipersensitivite Diğer Motor koordinasyon, nistagmus, ataksi, dilde dolanma, baş dönmesi, tremor Önerilen dozlarda kardiyak açıdan güvenli Nadiren hipotansiyon, ventriküler aritmi, taşikardi, kardiyak arrest IV hızlı yüksek doz, yaşlı ve solunum sistemi hastalığı olanlarda, OSAS hastalarında dikkatli kullanılmalı Öfori, ajitasyon, öfke, canlı rüyalar, saldırganlık, ajitasyon Nadien cilt döküntüsü ve kaşıntı Kilo artışı, bulantı, göre bulanıklığı, GİS huzursuzluk, kekeleme, baş ağrısı, libido azalması, ejakülasyon bozukluğu, KC ve böbrek bozukluğu, kan diskrazileri

33 Gebelik ve laktasyon döneminde kullanımı Plasentaya geçer Klonazepam C kategorisi, diğerleri D kategorisi İlk trimester yarık dudak damak Doğuma yakın hipotoni, ağlamama, emmeme, yoksunluk belirtileri Diğer dönemlerde yarar/zarar hesabı yapılarak bilgilendirme ile ve düşük dozda

34 Bağımlılık ve Tolerans

35 APA kayıtlarına göre erişkin popülasyonda 1 ayda bir ya da birkaç kez benzodiyazepin kullanımı %11-15 Bunların %1-2 si 12 ay ya da daha uzun süre günde en az 1 kez benzodiyazepin kullanıyor Benzodiyazepinlerle primer bağımlılık %0.09 SAMHSA 2015 Park TW 2017

36 Bağımlılık hasta hastalık ilaç

37 Psikolojik bağımlılık maddeye aşırı güvenme madde olmadan yaşayamayacağına inanır tedavisi zor hastanın motivasyonu önemli Fizyolojik bağımlılık

38 Bağımlılık ve tolerans Düşük doz ve aralıklı kullanılırsa bağımlılık riski düşük 3-4 haftadan daha uzun önerilmez Olağan dozların katı 3-4 ay kullanılırsa bağımlılık gelişir İV uygulamada daha hızlı bağımlılık riski fazla Benzodiyazepinler çok yavaş kesilmelidir uzun süreli kullanıldığında bzd reseptör sayısı azalır DBP artar (ters agonist etkili) GABA-A reseptörlerinde Cl hücre içine girişi azalır Tremor myokloni epilepsi

39 Benzodiyazepinlerin anksiyolitik etkilerine tolerans daha geç gelişir 4-6 ay düzenli benzodiyazepin kullananlarda anksiyolitik etki? Birçok hasta yoksunluk belirtilerini ortadan kaldırmak için kullanmayı sürdürür Yoksunluk belirtileri myalji, otonomik instabilite, nabız ve TA yükselme, insomni, hipersensitivite nöbet, deliryum (ani kesme)

40 Benzodiyazepinlerin kesilmesinde dikkat edilmesi gerekenler Doz azaltılarak kesilmeli Ek farmakoterapi Psikoterapötik yaklaşımlar

41 Benzodiyazepinlerin kesilmesinde dikkat edilmesi gerekenler Doz azaltılarak kesilmeli Ek farmakoterapi Psikoterapötik yaklaşımlar (motivasyon, kendine güven)

42 Endikasyonu dikkatli konmalıdır Bağımlılık riski (doz ve kullanma süresi ile risk artar) PB hastalarında risk fazla Geçmişte ya da şimdi bağımlılık öyküsü Doz ve günlük doz ayarlama En düşük doz ve en kısa süre IV uygulamada hipotansiyon riski yüksek (TA kontrolü mutlaka yapılmalı) Yaşlılarda kullanım Unutkanlık konfüzyon Aktif metaboliti olmayanlar kullanılmalı Yaşlılarda zorunlu olmadıkça kullanılmamalı Bzd kullanmaya engel olan ya da dikkat edilmesi gereken tıbbi durumlar ve diğer durumlar Solunum sistemi hastalığı Uyku apne, narkolepsi, ağır ataksi, dar açılı glokom, KC yetmezliği, alkol kullanımı Gebelik ve emzirme Alkol ve MSS etkileyen ilaçlar (alprazolam nöbet riski nedeniyle dikkatli olunmalı) Öğrenme bozukluğu, dürtü kontrol bozukluğu, kafa travması ve dejeneratif hastalıklarda davranışsal belirtiler daha sık

43 Yoksunluk belirtileri benzodiyazepin bırakmayı güçleştirir ve iyileşmeyi engelleyebilir Uzun süreli kullanma (6aydan fazla) Yüksek doz Kısa YÖ İlacın Potensi belirtilerin sürmesi sosyal işlevselliğin kötü olması madde kullanım bozukluğu kişilik özellikleri en önemlisi? Uhlenhuth ve ark. International Study of Expert Judgment on Therapeutic Use of Benzodiazepines and Other Psychotherapeutic Medications: IV. Therapeutic Dose Dependence and Abuse Liability of Benzodiazepines in the Long-Term Treatment of Anxiety Disorders 2014

44 İyileşen hastalarda bağımlılık riski düşük 15/34 (%44.1) İyileşmeyen hastalarda bağımlılık riski yüksek 16/17 (%94.1) Belirtilerin şiddeti bağımlılık gelişmesinde önemli Belirti şiddeti fazla ve tedaviye yanıtı yetersiz olgularda psikolojik bağımlılık fazla

45 Hastalık şiddeti Tedaviye yanıt Uzun süreli ve yüksek dozda bzd kullanma Bağımlılık

46 Alprazolamla tedavi edilen hastaların %62.2 sinde remisyon Tolerans ve bağımlılık gelişmemiş Rickels ve ark Başlangıçta alprazolam alan PB hastalarında 15 yıl sonra %18.2 si alprazolam kullanmaya devam ediyor Hastaların önemli kısmı alprazolamı bırakabilmiş Andersch ve ark. 2003

47 3 yıl boyunca 2,7±1,2mg/g klonazepam kullanan 73 PB hastası Asemptomatik 1 yıl sonunda klonazepam 0.25mg/hafta azaltılarak kesilmiş (%95 hafif kesilme belirtileri) Olguların %70 inde klonazepam kesilmiş ve 4 ay boyunca rekurrens olmamış 6. ayda klonazepam 0.5mg/g kullanan 8 hastada mirtazapine geçilmiş 3 hastada rekurrens Sonraki 6-8 ayda %80 olgu panik ataksız

48 Bağımlılık hastalarında benzodiyazepin reçete edilebilir mi? Hasta beni manipüle eder mi? Başka amaçla mı kullanır Dozu artırır mı Bağımlılık gelişir mi

49 Alkol madde bağımlılığında eşlik eden anksiyete bozukluğu sık Bu olgularda tedavi yanıtı kötü Regier ve ark 1990 Grant ve ark Campton ve ark Opiod kullananlarda kontrendike Yarar/zarar dikkatli değerlendirilmeli Sınırlı kullanma yakın takip Ayrıntılı değerlendirme Park TW 2017 J Addict Med.

50 Alkol madde bağımlılığında bzd kontrendike değil Bu grup bzd anksiyolitik etkileri nedeniyle kullanmıyor Farklı alternatifler DuPont 2017 J Addict Med

51 Anksiyete bozuklukları sık görülen ruhsal hastalıklar İlaç ve psikoterapilere yeterli yanıt vermeyen hastalar var Benzodiyazepinler anksiyete bozukluklarında etkili Benzodiyazepinlerden kaçınmak yerine etkili ve güvenli kullanım alanlarını bilmeliyiz