K2 vitamini. Giriş. Alternatif Tıp Dergisi Cilt 14, Sayı

Transkript

1 Alternatif Tıp Dergisi Cilt 14, Sayı K2 vitamini Giriş K vitamini kanın pıhtılaşmasında rol oynayan çeşitli proteinlerin işleyişi için gerekli, yağda çözünen bir vitamindir. 1 İlk olarak 1929 yılında Danimarkalı bilim adamı Henrik Dam tarafından keşfedilen bu vitamine K harfi eklenmesinin nedeni, ilk bulunduğu zamanlar bir Alman dergisinde Koagulasyon vitamini olarak adlandırılmış olmasıdır. Son 30 yıl içindeki araştırmalar sonucu, K vitamininin ne kadar önemli olduğu bilim çevreleri tarafından kabul edilmiştir. K vitamini genellikle kan pıhtılaşmasında önemli bir faktör olarak tanımlanır, fakat son araştırmalar kemik metabolizmasında bir kofaktör (yan faktör) olduğunu ortaya koymaktadır. 2-8 K vitamininin kanser hücresi gelişimini engellediği in vivo ve in vitro çalışmalarda da gözlenmiştir Ayrıca, son bulgular bu vitaminin ateroskleroz (damar sertliği) ve kireçlenmiş arteriyel plak tedavisinde ve önlenmesinde önemli bir faktör olabileceğini düşündürmektedir. 17,18 K vitamini yönünden en zengin besin kaynağı genellikle yeşil yapraklı sebzelerdir. Sonuç olarak, yüksek K vitamini alımı sebze açısından zengin sağlıklı bir beslenme şeklinin göstergesi kabul edeilebilir. 19 Biyokimyası K2 vitamini yapısal olarak birbirine benzeyen yağda çözünen ve filokinon (K1), menakinon (K2) ve menadionun (K3) dâhil olduğu 2-metil-1,4-naftokinon ailesinin bir üyesidir. K vitamini ailesinin üyeleri aynı naftokinon iskelet yapılarına sahiptir ve bu iskeletteki farklı yan zincirler ile birbirlerinden ayırt edilir. K vitamini ailesinin en iyi bilinen üyesi, aynı zamanda fitonadiyon veya menaphthone olarak da bilinen filokinondur ve bu isimle anılmasının sebebi bitki yapraklarındaki fotosentez ile yakın bir ilişkisi olmasıdır. Filokinon alglerde olduğu kadar birçok yeşil yapraklı sebzede de yüksek oranlarda bulunur. 20 Menakinonlar doğada mevcuttur, ancak bitkiler tarafından üretilmezler, onun yerine farklı bakteri türleri tarafından üretilmektedirler. Menakinonlar ilk olarak mikrobiyal bir sentez ürünü olarak çürümüş balıktan elde edilmiştir. 21 Son çalışmalar, hayvanların ve hatta insanların diğer K vitamini formlarını dönüştürerek menakinon üretilebileceğini ortaya koymuştur. 22,23 Hayvanlarda en sık görülen K vitamini formu menakinon-4 (MK-4) olup, bağırsak bakterileri tarafından eksojen naftokinonlardan üretilir ve insan hücrelerinde endojen olarak dönüştürülür. 24 Farmakokinetik Özellikleri K1 vitamini safra tuzları ve pankreatik lipaz mevcudiyetinde gastrointestinal sistemden emilir. Absorbe edildikten sonra, K vitamini karaciğer, dalak ve akciğerlerde birikir, ancak önemli miktarları uzun süre vücutta depolanmaz. K1 vitamininin etkisi, sindirim dışı bir yolla vücuda alındığında, genel olarak 1-2 saat içinde algılanabilir ve kanama genellikle 3-8 saat içinde kontrol edilir. Normal bir protrombin düzeyi genellikle saat içinde elde edilebilir. 25 Klinik etkinliği ortada olmasına rağmen, takviye olarak alınan K2 vitamini formunun farmakokinetiği henüz net bir şekilde anlaşılamamıştır. Etki Mekanizmaları K vitamini bir dizi biyokimyasal yollarda bir kofaktördür. En yaygın olarak K vitamini ile bağlantılı olanlar, K vitaminine bağımlı karboksilasyon reaksiyonlarıdır. Bu reaksiyonlarda, K vitamininin indirgenmiş formu (hidrokinon), gamma glutamil karboksilaz enzimi ile glutamatı protonlarından ayırır. Oluşan epoksit, K vitamini epoksit redüktaz ve kinon redüktaz yoluyla geri kazanılır ve

2 pıhtılaşma faktörleri II (PT), VII, IX ve X, protein C, protein S gibi glutamik asit içeren proteinler karboksilasyona uğrar. Diğer K vitamini analogları ile karşılaştırıldığında, K2 vitamini en güçlü gama-karboksilasyonu aktivitesine sahiptir. 26 Gama-karboksiglutamik asit içeren bir kemik proteini olan osteokalsin gibi K vitaminine bağımlı bir dizi proteinin post-translasyon değişikliklerinde K vitamininin yerine getirdiği fonksiyonlar, 1975 yılında keşfedilmiştir. 27 Osteokalsin içinde bulunan glutamik asit gamma-karboksilasyonu, K vitaminine bağımlıdır ve glutamik asit kalıntılarının (Glu), gama-karboksiglutamik asite (GLA) dönüştürmede rol oynar. Kalbindin ve osteokalsin gibi bir dizi kalsiyum-bağlayıcı protein gamakarboksiglutamat içerir. Bu proteinler kalsiyum alımı ve kemik mineralizasyonunda rol oynar. Osteokalsin osteoblastlarda sentezlenir. 28 Karboksillenmeyen osteokalsin, hidroksiapatite bağlanamadığı için, serum osteokalsin seviyeleri kemiklerin metabolik döngüsünü gösteren iyi bir biyokimyasal belirteçtir. 29 Kan pıhtılaştırıcı (koagulasyon) proteinlerin aksine, osteokalsinin tam gama-karboksilasyonu için daha yüksek miktarlarda K vitamini gereklidir. 30 Ortalama bir Amerikan tarzı beslenme şekline sahip 219 sağlıklı erişkin üzerinde yapılan bir çalışmada, besinlerle K vitamini alımının, osteokalsinin gamakarboksilasyonu için yetersiz olduğu tespit edilmiştir. 31 Yeterince karboksillenmemiş osteokalsin durumunda serum glutamik asit düzeylerinin yüksek bulunması, K vitamini eksikliğinin göstergesidir ve düşük kalça kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve sağlıklı yaşlı kadınlarda artmış kırık riski ile ilişkilidir. 32 Hipoprotrombinemisi olan farelere, oral yoldan K3 ya da K2 vitamini (0.1 mg / kg) verilerek, karaciğerde emilim ve konsantrasyon oranları karşılaştırılmış ve en etkili formun K2 vitamini olduğu bulunmuştur. 33 Menakinon-4 formundaki K2 vitamini, kemik göstergelerinin gen ifadesini düzenleyen, biyolojik olarak en aktif K vitamini formudur. MK-4, Japonya da osteoporozun klinik tedavisinde kullanılmaktadır ve bu alanda kapsamlı araştırmalar yapılmaktadır. Bu araştırma, MK-4 ün besin yoluyla alınan K1 vitamininden dönüştürülerek elde edildiğini ve daha sonra, yüksek konsantrasyonlarda çeşitli dokularda biriktiğini doğrulamaktadır. 34 K Vitamini Eksikliği ve Semptomları K vitamini eksikliği, kanın pıhtılaşma özelliğinin bozulmasıyla ile ilişkilidir ve kolay morarma, sık burun kanaması, diş eti kanamaları, ağır adet dönemleri ve idrar ve/veya dışkıda kan varlığı gibi belirtilerle kendini gösterir. K vitamini eksikliği, kan pıhtılaşması zamanının laboratuvar ölçümleriyle tespit edilebilir. K vitamini eksikliği konusunda en büyük risk altında olan kişiler arasında, K vitamini antagonisti antikoagülan ilaç kullananlar, önemli karaciğer bozukluğu olanlar ve yağ emilim bozukluğu olanlar bulunur. 35,36 Yeni doğanlarda K vitamini eksikliği ciddi bir durum olup, K vitamini eksikliğine bağlı kanama (KVEK) ismi verilen bir kanama bozukluğuna neden olabilir. KVEK yaşamı tehdit eden bir rahatsızlıktır, ancak yenidoğana basit bir K vitamini enjeksiyonu uygulanarak kolayca önlenebilir. Bu uygulama, Amerikan Pediatri Akademisi ve benzeri uluslararası kuruluşlar tarafından önerilen bir uygulamadır. 37 Klinik Endikasyonları Osteoporoz İnsanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalar, K2 vitamininin osteoporoz tedavisinde etkili olduğunu ortaya koymuştur. 26,38-41 Randomize, açık etiketli bir çalışmada, osteoporoz hastası 241 kadına günde 45 mg K2 vitamini ve 150 mg elementer kalsiyum (tedavi grubu; n = 120) veya sadece 150 mg elementer kalsiyum (kontrol grubu; n=121) verildi. İki yıl sonra, K2 vitamini grubunun lomber KMY oranlarının korunduğu görüldü. Ayrıca, K2 vitamini alan hastalarda daha düşük kırık insidansı (tedavi grubunda %10; kontrol grubunda % 30) tespit edildi. 41 Yine çift-kör, plasebo kontrollü, 24 haftalık bir çalışmada, osteoporozu olan 80 hasta, 90 mg/gün dozunda K2 vitamini veya plasebo aldı. İkinci metakarpal KMY oranı tedavi grubunda %2.20±2.48 oranında artarken, plasebo grubunda %7.31±3.65 oranında azalmıştır. 39

3 Menopoz Sonrası Kadınlarda Osteoporoz ve K2 vitamini Osteoporoz, menopoz sonrası (postmenopozal) kadınlarda yüksek oranda görülen bir hastalıktır. Bu alanda yapılan birçok çalışma, K2 vitamininin menopoz sonrası osteoporoz gelişen kadınlarda kemik kaybında önemli azalmalar sağladığını göstermiştir. Kontrollü bir klinik çalışmada, 172 osteoporotik/osteopenik kadın 24 ay boyunca (KMY <0.98 g/cm2) K2 vitamini (45 mg/gün) ve 1-alfahidroksikolekalsiferola vitamin D3 veya plasebo alacak şekilde iki gruba ayrılmış ve kombine tedavi alan grupta kemik mineral yoğunluğu anlamlı düzeyde (% 4.92 ± 7.89) artarken, tek başına K2 vitamini KMY değerlerinde % ± 5.44 şeklinde, istatistiksel olarak anlamlı olmayan fakat başlangıç seviyesinden yüksek bir artış sağlamıştır. Ancak, 18. ve 24. aylarda yapılan değerlendirmelerde, KMY oranı kontrol grubuna göre K2 vitamini grubunda anlamlı olarak daha yüksekti. Bu çalışma, K2 vitamini ve D3 vitamininin birlikte alımının daha fazla koruyucu etkiye sahip olduğunu kanıtlamıştır. 26 Bir yıl boyunca K2 vitamini (45 mg/gün) verilen 17 postmenopozal kadınla yapılan uzun süreli bir çalışmada, K2 vitamininin spinal KMY kaybını bastırdığı ve KMY de hafif bir artış (%0.23 ± 0.47) sağladığı bulunurken, 19 postmenopozal kadının bulunduğu kontrol grubunda KMY de azalma (% ± 0.51) görülmüştür. 42 Yaşları arasında değişen 92 postmenopozal kadınla yapılan bir çalışmada, katılımcılar rastgele dört gruba ayrıldı: K2 vitamini (45 mg/gün), 1-alfa-hidroksivitamin D3 (0.75 mcg/gün), K ve D vitamini bir arada (45 mg/gün) ya da kalsiyum laktat (2 g/gün). K ve D vitamini gruplarında, iki yıllık süre içinde kalsiyum grubuna göre KMY de önemli artışlar yaşanırken, kombine tedavi alan grupta lomber KMY değerlerini %1.35 oranında ve anlamlı düzeyde artırmıştır. 43,44 K2 vitamini ve Bisfosfonatlar Birçok bisfosfonat (örneğin, etidronat, alendronat ve risedronat) osteoporoz tedavisinde kullanılır. Bu ilaçların, genel olarak KMY oranını artırmada K2 vitamininden daha etkili olduğu düşünülse de, K2 vitaminiyle birlikte daha etkili olabilirler. 98 postmenopozal, osteoporotik kadınla yapılan randomize, açık etiketli bir çalışmada, K2 vitamini (45mg/gün) alan 23 hastada kırık oranlarının (23 te 2) anlamlı düzeyde azaldığı bulunmuş, benzer bir etki etidronat (her üç ayda bir iki hafta boyunca 200mg/gün) alan 25 hastada (25 te 2) görülmüştür. Kalsiyum laktat (2 g/gün) alan grupta 24 hastanın altısında kırık yaşanırken, K2 vitamini ve etidronat tedavisini bir arada alan 26 kişide, kırık oranı daha da azalmış ve sadece 1 kişide kırık görülmüştür. 45 Bisfosfonat, alendronat (Fosamax ), osteoklastların apoptozunu harekete geçirmek suretiyle kortikal kemik büyümesini teşvik eder tarihli bir çalışmada, K2 vitamininin trabeküler ve kortikal kemik oluşumu üzerine etkisi gösterilmiş, bifosfonatlar ve osteoklast apoptozu engellemediği tespit edilmiştir. Yazarlar, K2 vitamini ve bifosfonatların birlikte kullanılmasının osteoporozu önlenmede daha etkili olacağı sonucuna varmıştır. 46 Parkinson Hastalığında Osteoporoz ve K2 vitamini Yaşlı nüfus genel olarak osteoporoz için yüksek risk altındadır, fakat Parkinson hastalığı bu riski artırmaktadır. Yaşlılar üzerinde yapılan araştırmalar, Parkinson hastalarında kalça kırıkları ve osteoporoz görülme sıklığının yüksek olduğunu tespit etmiş 47,48, bunun kısmen D vitamini eksikliği 49 ve immobilizasyon 50 ile ilgili olduğunu belirtmiştir. Bu eksikliğin 25-hidroksivitamin D3 eksikliğinden ziyade yüksek serum kalsiyum tarafından 1,25-dihidroksivitamin D3 (D vitamini aktif formu) bastırılmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. K2 vitamini uygulaması 1,25- dihidroksivitamin D3 oranını önemli ölçüde artmış ve serum kalsiyumu azaltmıştır. 50 Osteoporotik Parkinson hastası olan kadın hastalar (65 yaşında veya daha büyük) üzerinde yapılan bir çalışmada, 12 ay boyunca günde 45mg K2 vitamini verilen 54 kadından sadece 1 tanesinde kalça kırığı görülmüştür. Tedavi verilmeyen osteoporotik Parkinson hastası diğer 54 kadında toplam 10 kırık (8 kalça, 1 önkol,

4 1 ayak bileği) görülmüştür. Kalça kırıkları genelde düşme kaynaklı olup, düşme sayısı bakımından gruplar arasında önemli bir fark yoktu. Tedavi edilmeyen grupta ortalama kemik kaybı KMY nin %4.3 ± 2.5 i şeklinde bulunurken, aynı yaştaki kontrol grubunda %1.3 ± 0.4 kayıp görülmüş, fakat K2 vitamini ile tedavi edilen hastalarda ise % 0.9 ± 1.2 oranında yeni kemik oluşumu tespit edilmiştir. 50 Löprolid Kaynaklı Kemik Kaybı ve K2 vitamini Endometriozis, leiomyom ve prostat kanserinde gonadotropin salgılatıcı hormon antagonisti olarak löprolid kullanımının en sık görülen yan etkilerinden biri, KMY seviyesinde orta düzey bir azalmadır. 51,52 Yapılan bir çalışmada, K2 vitamini (45 mg/gün, n = 28) veya K2 vitamini + 1,25- dihidroksivitamin D3 (45 mg/gün ve 0,5 mcg/gün) dozu kemik kaybını kısmen önlemiştir. Lomber KMY ile ölçülen altı ay sonraki kemik kaybı oranları şu şekilde olmuştur: sadece löprolid alan grupta % 5.25; D vitamini grubunda %4.13; K vitamini grubunda %3.72 ve son olarak K + D vitaminleri alan grupta % Prednizolon Kaynaklı Kemik Kaybı ve K2 vitamini Glukokortikoid kullanımı, ilaç-kaynaklı sekonder osteoporoz gelişiminin en yaygın nedenidir. 54 Uzun süreli kullanımlarda, glukokortikoid uygulaması kemik mineral yoğunluğunda bir azalmaya yol açabilir. 55 Çeşitli çalışmalar, prednizolon alan hastalarda K2 vitamininin KMY kaybı üzerinde belirgin bir etkisi olduğunu bulmuştur. Kronik glomerülonefriti olan 60 hasta dört gruba ayrıldı: kontrol grubu, 1-alfa-hydroksivitamin D3 (0.5 mcg/gün), K2 vitamini (45 mg/gün), ve D3 + K2 vitamini grubu. Hastalar eş zamanlı olarak dört hafta boyunca günde 0.7 mg/kg (maksimum 40mg) prednizolon tedavisi almış, daha sonra 4 hafta boyunca günlük 25 mg dozuna düşürülerek değerlendirmeye alınmıştır. Kontrol grubu, sekiz haftalık çalışma boyunca KMY de önemli bir azalma yaşarken (% ± 1.11), D, K ve D+K vitamini grupları başlangıç KMY seviyelerini korumuştur (sırasıyla 0.28 ± 1.30, 0.50 ± 1.17 ve 0.44 ± 1.36). 56 Prospektif bir pilot çalışmada, prednizolon ve vitamin D3 (0.03 mcg/kg/gün) ile tedavi edilen 20 çocuğa 12 hafta boyunca prednizolon+d3 veya +K2 vitamini (yaklaşık 2 mg/kg/gün) tedavisi uygulanmıştır. K2 ve D3 vitaminlerini kombine kullanan grupta, tek başına D3 vitaminine göre, lomber KMY ve osteokalsin oranlarında önemli bir artış görüldü. 57 Benzer sonuçlar glomerülonefrit hastası 20 denekle yapılan randomize, prospektif, kontrollü bir çalışmada da elde edildi. Dört hafta boyunca hastalara (maksimum 40 mg/gün olmak üzere) günde 0.8 mg/kg prednizolon verilmiş, daha sonra 6 hafta boyunca 20 mg/kg/gün dozuna düşürülmüştür. Bir grup sadece prednizolon alırken, ikinci grup da K2 vitamini (günde üç kez 15 mg) almıştır. 10 hafta sonra, sadece prednizolon alan grupta, lomber vertebra KMY de bir azalma (1.14 ± 0.12 g/cm2 değerinden 1.10 ± 0.11 g/cm2 değerine düşmüştür). K2 vitamini grubunda kemik kaybı biraz daha yavaş (1.09 ± 0.09 g / cm 2 den 1.07 ± 0.07 g / cm 2 ye) bir düşüş görüldü. 55 Biliyer Sirozda Kemik Kaybı Tedavisinde K2 vitamini Primer biliyer sirozlu hastalarda, osteodistrofi (kemik dokusu bozukluğu), yüksek kırık oranı ve D ve K vitamini eksikliğine neden olabilen yağ emilim bozukluğu görülür. Serum K vitamini seviyelerinin bu popülasyonda düşük olduğu tespit edilmiştir. Primer biliyer sirozlu 27 hasta ile yapılan randomize, kontrollü bir çalışmada, tedavi grubu (n = 14) iki yıl boyunca K2 vitamini (45 mg/gün) almış, bir yılın sonunda kontrol grubunda (n = 13), KMY % 3.5 ± 1.2 oranında düşerken, K2 vitamini grubunda KMY % 0.3 ± 2.3 oranında artmıştır. İki yıl sonra, kontrol grubunda %6.9 ± 2.1 düzeyinde bir azalma olurken, K2 grubunda sadece % 0.8 ± 3.4 lük bir düşüş görülmüştür. 2 yıllık dönemde, KMY düzeyleri kontrol grubuna göre K2 vitamini grubunda anlamlı olarak daha yüksekti. 58

5 İnmeli Hastalarda Osteopeni ve İskelet Yüksüzleşmesinin (Skeletal Unloading) Tedavisinde K2 Vitamini İnme geçiren hastalar genellikle hareketsiz kalır ve bu da kemik mineral yoğunluğunun önemli oranda kaybına neden olur. En belirgin kemik kaybı, etkilenmeyen tarafa göre hemiplejik tarafta oluşur. Bu kayıp, artan kemik erimesi, hareketsizliğe bağlı hiperkalsemi ve D hipovitaminozu ile ilişkilendirilmektedir. 59 Hemiplejik inmeli 108 hasta üzerinde yapılan randomize, kontrollü bir çalışmada (54 hastaya 12 ay boyunca günlük 45 mg K2 vitamini tedavisi verilirken, diğer 54 hasta kontrol grubu olarak belirlenmiştir), K2 vitamini hareketsizliğe bağlı kemik kaybının önlenmesinde etkili bulunmuştur. Hemiplejik tarafta ikinci metakarpal KMY, K2 vitamini ile ortalama %4.3 oranında artarken ve tedavi edilmeyen grupta ortalama %4.7 azalmıştır. İnmeden etkilenmeyen tarafta, ikinci metakarpal KMY K2 vitamini grubunda %0.9 azalırken, kontrol grubunda bu azalma %2.7 olmuştur. 60 Kalp ve Damar Sağlığı Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, K1 vitamininin değil K2 vitamininin arteriyel plak kireçlenmesini engellediğini ortaya koymuştur yılında erkek sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, yüksek doz K2 vitamini (günlük 100 mg/kg vücut ağırlığı), mega-doz sentetik D2 vitamini verilerek indüklenen aort veya böbrek kalsiyum artışını engellemiştir tarihinde, %0,5 kolesterol diyeti verilen hiper-kolesterolemik tavşanlar üzerinde, benzer bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, yüksek doz K2 vitamininin (10 hafta boyunca günde 1-10 mg/kg vücut ağırlığı) aort ve pulmoner arter aterosklerotik istilanın ilerlemesini baskıladığı gösterilmiştir. Ayrıca, K2 vitamini total kolesterol, lipid peroksidasyonu ile plazmada faktör X aktivitesi ve aort içindeki ester kolesterol birikimini azaltmıştır. 62 İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, diyetle alınan K2 vitamininin koroner kalsifikasyonu azaltarak kardiyovasküler hastalık riskini düşürebileceğini bildirmektedir. 564 adet postmenopozal kadın üzerinde yapılan kesitsel bir çalışmada, koroner kalsifikasyon ile K1 vitamini ve K2 vitamini alımı arasındaki ilişki araştırıldı. K1 ve K2 vitaminlerinin diyet yoluyla alım miktarları, gıda alım sıklığı anketi kullanılarak belirlenmiştir. Örneklemdeki kadınların %62 sinde (n = 360) koroner kalsifikasyon vardı. K1 vitamini, koroner kalsifikasyon üzerinde anlamlı bir etki göstermezken (RR = 1.17,% 95 Güven Aralığı: 0,96-1,42, p = 0.11), K2 vitamini alımının koroner kalsifikasyonu azaltma eğilimi olduğu gözlendi (RR = 0.80,% 95 Güven Aralığı: 0,65-0,98, p = 0.03). 18 Kanser Hem in vitro hem de in vivo çalışmalar, K2 vitamininin anti-kanser etkisi gösterdiğini ortaya koymuştur. Bir dizi kanser hücre hattı (karaciğer, kolon, lösemi, akciğer, mide, lenfosit, nazofarenks, meme ve oral epidermoid kanser) K2 vitamininin inhibe edici özelliğini belirlemek için tarandı. K2 vitamininin 0,8-2 mm arasındaki ID 50 değerinin K1 vitamininden daha düşük, fakat K3 vitaminin inhibisyon düzeyinden (18-45 µm) çok daha yüksek olduğu bulunmuştur. 5 Diğer in vitro çalışmalar, düşük konsantrasyonlardaki menakinonların birçok kanser hücresine karşı etkili bir anti-kanser ajan olduğunu bulmuşlardır. HOS TE85 insan osteosarkoma hücre hattı ve MC3T3-E1 fare osteoblastik hücre hattı, çeşitli MK-4 konsantrasyonları içeren bir ortam içinde üç gün boyunca kültüre edilmiştir. HOS hücrelerin üremesi, K M ile kontrolün %56 sı oranına kadar doza bağımlı bir şekilde K2 vitamini ile bastırılmış ve MC3T3-E1 hücrelerin üremesi 10-6 M ile kontrolün %84 ü oranında K2 vitamini ile bastırılmıştır. 63 MK-3 insan hepatoma Hep3B hücre hattında 112 µm (112 x 10-6 M) ID 50 değerine sahipti. 64 K2 vitamini, doza bağımlı olarak, hem sıçan (C6) hem de insan hücre tiplerinde (RBR17T, T98G) hücre döngüsünü durdurma (hücre siklusu arresti) ve apoptoz yoluyla glioma hücrelerinin üremesini engellemiştir saat boyunca 3 µm ölçüsünde MK-4 ile inkübasyon sonrası, kültüre edilen lösemik

6 blast hücrelerinin oranı %17.7 den %27.6 ya düşmüştür. MK-4 konsantrasyonu miktarı 10 µm değerine çıkarıldığında, hücre sayısı %3.9 a düşmüştür. 66 K2 vitamini, G0-G1 fazına geçişte hücre siklusu arrestini tetiklemeyi başarmış, ayrıca gliom, hepatom ve lösemi hücre hatlarında apoptoz başlatmıştır 65,67,68. Apoptoza dirençli lösemi hücre hatlarında da farklılaşma başladığı görülmüştür µm miktarında K2 vitamini ile kültüre edilen miyeloblastik (ML1) ve promiyelositik (HL60) hücre hatlarında, nitrotetrazolium mavi boyama (NBT) yöntemi ile ölçüldüğü kadarıyla %84 oranında farklılaşma indüksiyonu gösterirken, K1 vitamini hiçbir farklılaştırma etkisi göstermemiştir. Retinoik asit, interferon-gama ve kamptotesin gibi diğer farklılaşma indükleyici ajanların, K2 vitamini ile kombine edildiğinde sinerjistik bir etkiye sahip oldukları bulunmuştur. 69,70 İzole lösemi hücreleriyle (post-miyelodisplastik sendrom [MDS] ve akut miyelositik lösemi) yapılan başka çalışmalar, 10 µm ölçüsünde K2 vitamininin 48 saat içinde lösemi hücrelerinde apoptoz başlatmayı başardığını belirlemiştir. 70 Doğal olarak oluşan K2 vitamini analoglarından üçü, yani MK-3, MK-4 ve MK-5, lösemi blast hücreleri ile test edilmiştir. En güçlü K2 vitamini analoglarından biri olan MK-4 ün, lösemi blast hücrelerinin %90 unda apoptoza neden olduğu bulunmuştur. Normal kemik iliği hücreleri de, 72 saat boyunca aynı K2 vitamini analogları ile test edildi. K2 vitamini analogları normal kemik iliği hücrelerine hemen hemen hiç etki yapmazken, lösemi hücrelerine karşı hücre öldürücü (sitosidal) etkileri çok daha belirgin idi. 68 Bu üç K2 vitamini analoglarının değiştirilmiş genç (blast) hücreler üzerindeki selektif sitosidal etkisi daha hassas bir antikor APO2.7 tekniği kullanılarak teyit edilmiştir. 71 Çok sayıda vaka çalışmaları, K2 vitamininin anti-kanser ajan olarak kullanımını desteklemektedir. MDS hastası 80 yaşındaki bir kadına, 45 mg/gün oral doz K2 vitamini verilmiş ve tedavinin 14. ayında, hastanın pansitopeni düzelmiş ve artık kan nakline ihtiyacı kalmamıştır. 72 Akut promiyelositik lösemi tanısı alan 72 yaşındaki bir kadın hastaya, bir hafta boyunca tüm-transretinoik asit (60 mg/gün), enositabin (200 mg/gün) ve daunorubisin (40 mg/gün) verildiğinde remisyon (hastalık belirtilerinin kaybolması) elde edildi. Sekiz ay sonra belirtiler nüksedince, önceki tedavi protokolü ile birlikte, MK-4 formunda günde 20mg K2 vitamini (muhtemelen oral alımla) verilmiş ve 2 ay içinde promiyelosit tamamen kaybolmuştur. Kemik iliği analizi ile tam sitogenetik remisyon teyit edilmiştir. 73 Akut myeloid lösemisi (AML) ilerlemiş olan MDS hastası 65 yaşında bir erkek hasta, oral MK-4 (90 mg/gün) ile tedavi edilmiş, altı hafta içinde blast hücre sayısı önemli oranda azalarak, %34 ten % 8 e düşmüş ve trombosit sayısı artarak 31 x 10 9 /L seviyesinden, 133 x 10 9 /L e yükselmiştir. 10. ayda yan etkilerin kaybolması ve miyeloablatif tedavisi olmaksızın sürekli iyi bir performans gösterdiği için dozaj 45 mg/gün seviyesine düşürülmüştür. 66 K2 vitamini tedavilerinden alınan bu cesaret verici sonuçlar, Japonya'da yapılan çok merkezli bir pilot çalışma ile K2 vitaminin MDS ve post-mds akut myeloid lösemi (K2 vitamini [MK-4] ile post-mds AML tedavisi) tedavisinde etkinliğinin araştırılmasına yol açmıştır bağımsız kurumda, 47 hasta MK-4 ile tedavi edilmiştir. 47 hastanın, 15 inde refrakter anemi; 6 sında aşırı blast hücreli refrakter anemi; 11 inde transformasyon aşamasında ve aşırı sayıda blast hücreli refrakter anemi; 3 ünde kronik miyelomonositik lösemi ve 12 tanesinde post-mds gelişen AML vardı. MK-4 tedavisi, beraberinde başka ilaçlar alan hastaların %71.4 ünde (10/14), kemik iliği ve/veya periferal kandaki blast hücre sayısının azaltılmasında etkili olmuştur. Sadece oral K vitamini (MK-4) alan transformasyon aşamasında aşırı sayıda blast hücreli refrakter anemisi olan hastalar ile post-mds AML olan hastalarda, %44 (4/9) oranında hematolojik iyileşme görülmüştür. MK-4 dozajı, günde mg oral formdan, günde 10-50mg intravenöz uygulamaya kadar değişiklik göstermiş, hastaların %83 ünde 45 mg/gün oral doz kullanılmıştır. 74 Yine Japonya da yapılan bir denemeye, perkütan tümör ablasyonu ve/veya transkateter arteryel embolizasyonu şeklinde geleneksel tedavi gören hepatosellüler karsinomlu 121 hasta dâhil edilmiştir. Hastalara 45 mg/gün dozunda oral K2 vitamini verilmiş ve hayatta kalma oranları anlamlı düzeyde artmıştır. 12 ay sonra portal damar invazyonu görülme oranı, kontrol grubunda %23 iken tedavi grubunda %2 olmuştur. Tedavinin 2. yılında, kontrol grubunda %47, tedavi grubunda %23 oranında portal damar invazyonu tespit edilmiştir. 75

7 İlaç-Besin Etkileşimleri Besin Etkileşimleri Hayvan çalışmaları, yüksek dozda A vitamini alımının, K vitamini emilimini engelleyebileceğini göstermiştir, fakat bu durumun insanlar üzerinde aynı etkiyi yapıp yapmayacağı bilinmemektedir. 76, IU dan daha büyük dozlarda E vitamini alımı, K vitamininin etkilerini antagonize edebilir ve antikoagülan ilaç alan veya K vitamini alımı düşük bireylerde kanama riskini artırır. 77,78 Normal koagülasyon düzeni olan yetişkinler üzerinde yapılan bir çalışmada, 12 hafta boyunca 1000 IU dozunda E vitamini takviyesi, K vitaminine bağımlı bir protein olan protrombinin gamakarboksilasyonunu azaltmıştır. 79 İlaç Etkileşimleri Yüksek oranda (diyet veya takviye şeklinde) K vitamini alımı, warfarin gibi K vitamini antagonisti ilaçların antikoagülan etkisini engelleyebilir. Genel olarak, bu ilaçları kullanan kişilerin, K vitamini tüketimini ortalama diyette bulunan miktarla ( mcg) sınırlamaları önerilir. 80 Warfarin, antikonvülzan, rifampin veya izoniazid gibi ilaçları kullanan hamile kadınların yenidoğan bebeklerinde K vitamini eksikliği riski daha fazladır, çünkü bu ilaçlar fetüsün K vitamini sentezini engelleyebilir. 37 Geniş spektrumlu antibiyotiklerin fazla kullanımı bağırsak bakterilerinin K vitamini sentezini azaltabilir. Sefalosporinler ve salisilatların kullanımı, K vitamini epoksit redüktazını engelleyerek K vitamini geri dönüşümünü olumsuz etkileyebilir. Ayrıca, kolestiramin, kolestipol, orlistat gibi ilaçların ve mineral yağ ve yağ yerine kullanılan olestra gibi maddelerin kullanımı, K vitamini emilimini azaltabilir. 81 Yan Etkileri ve Toksisite 40 mg/gün miktarını aşan dozların kullanıldığı çok sayıda klinik çalışmada, hiper pıhtılaşma halinin herhangi bir türü ile bağlantılı hiçbir yan etki bildirilmemiştir. 26,38,39,41 Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ve klinik çalışmalar, K2 vitamininin hiçbir anormal hemostatik aktiviteye sahip olmadığı sonucunu desteklemektedir. Bir çalışmada, farelere 10 gün boyunca günde 250 mg/kg vücut ağırlığı dozunda K2 vitamini verilmiş ve kan pıhtılaşma özellikleri veya trombosit agregasyonu gibi parametrelerde herhangi bir kayda değer değişiklik görülmemiştir. 40 Bir klinik çalışmada, 29 osteoporotik yaşlı hastaya 12 hafta boyunca, günde 3 kez 15 mg dozunda K2 vitamini (yemeklerden 30 dakika sonra) verilmiş ve hastalar hemostatik dengede oluşabilecek herhangi bir değişiklik açısından takip edilmiştir. 12 hafta sonra, tüm hemostatik göstergeler normal sınırlar içinde kalmıştır. 38 Yine başka bir çalışmada, K2 vitamini (45 mg/gün) ve D3 (1 mcg/gün) tedavisinin postmenopozal kadınlarda KMY üzerine olan etkisi incelenmiştir. Herhangi bir advers reaksiyon gözlenmezken, koagülasyon ve fibrinoliz durumunda artış görülmüş, ancak bunlar normal sınırlar içinde ve dengede kalmıştır. 26 Dozaj K2 vitamini için tavsiye edilen günlük alım miktarı henüz belirlenmemiştir, fakat K1 vitamini için günlük yeterli alım değerleri belirlenmiştir (Tablo 1). 77 Osteoporoz tedavisinde kullanılan normal K2 vitamini oral dozajı, 45 mg/gün şeklindedir. 26,42-45,50 Ancak, bir çalışma, sağlıklı postmenopozal kadınlarda 1.5 mg/gün gibi düşük bir dozun bile kemik sağlığının korunmasında fayda sağlayabileceğini öne sürmüştür. 82 Klinik çalışmalara dayalı olarak belirlenmiş, kanser tedavisinde kullanılan oral dozlar mg/gün arasında değişir, ancak en yaygın olarak kullanılan dozaj, 45 mg/gün şeklindedir. 66,73-75 Uyarılar ve Kontrendikasyonları Warfarin (Coumadin) adlı pıhtılaşma önleyici ilacı alanlar, bu ilacın K vitamininin kanı pıhtılaştırıcı etkisini engellediği ve bu etkinin 1 mg kadar az K vitamini alımıyla ortaya çıkabileceği konusunda

8 dikkatli olmalıdır. 83 kontrendikedir. Bu nedenle, antikoagülan tedavi gören hastalarda, K vitamini kullanımı Tablo 1. Günlük Yeterli K1 Vitamini Alım Miktarları Yaşam Safhası (Yaş) Günlük Yeterli Alım Değerleri Bebekler (0-6) 2.0 mcg Bebekler (6-12 ay) 2.5 mcg Çocuklar (1-3 yıl) 30 mcg Çocuklar (4-8 yıl) 55 mcg Çocuklar (9-13 yıl) 60 mcg Ergenler (14-18 yıl, hamile/emziren dahil) 75 mcg Erkekler ( 19 y) 120 mcg Kadınlar ( 19 y, hamile/emziren dahil) 90 mcg