Kafein Alımının Gebelik Üzerine Olumsuz Etkileri

Transkript

1 DERLEME Kafein Alımının Gebelik Üzerine Olumsuz Etkileri a a Gazi Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu, Ankara Ge liş Ta ri hi/re ce i ved: Ka bul Ta ri hi/ac cep ted: Ya zış ma Ad re si/cor res pon den ce: Gazi Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu, Ankara TÜRKİYE/TURKEY yamans@gazi.edu.tr ÖZET Gü nü müz de ka fe in, uya rı cı bir mad de ola rak çe şit li içe cek, yi ye cek ve ilaç bi le şi min de bu - lun mak ta ve dün ya ge ne lin de kul la nıl mak ta dır. Ka fe in ge nel lik le zi hin sel uya nık lı ğı ar tır ma, ener - ji ver me ve bi re ye ken di ni iyi his set tir me gi bi olum lu et ki le re sa hip tir. Ka fe in ge be lik te çok hız lı bir şekil de ple san ta ara cı lı ğı ile fe tü sün do la şı mı na ka tı lır. Fe tü sün ye ter li en zim sis tem le ri ge liş me - di ği için ka fe in me ta bo liz ma sı çok uzun sü re alır. Gün lük ya şam da sık ça kul la nıl mak ta olan ka fe - in li içe cek ler, ge be lik te yük sek doz da (300 mg/gün-3 bar dak/gün) tü ke til di ği tak dir de; ge be li ğin olu şu mu, ge be lik sü re cin de fe tü sün ge li şi mi ve do ğum so nu dö nem de ye ni do ğan üze rin de bir çok olum suz et ki le ri ol du ğu sap tan mış tır. Ya pı lan ça lış ma lar so nu cun da; ka fe in kul la nı mı nın er ken fo - li kü ler faz E2 de ğe ri ni yük selt ti ği ve fer ti li zas yon ora nı nı dü şür dü ğü; an ne do la şı mın da ki camp dü - ze yi ni yük sel te rek fe tal hüc re le rin ge li şi mi ni ön le di ği ve ka te ko la min le ri yük sel te rek in ter vil löz ple san tal ka nı azalt tı ğı ve bu nun so nu cun da fe tüs te ya rık da mak ve ek sik par mak gi bi çe şit li mal - for mas yon la ra ve spon tan abor tu sa ne den ol du ğu; mrna ya pı mı nı bas kı la dı ğı ve bu nun so nu cun - da ple san ta ge li şi mi için ge rek li olan si tot ro fob last hüc re le ri nin ge li şi mi nin kı sıt lan dı ğı ve bu yüz den fe tü se ye te rin ce be sin ve ok si jen trans fe ri nin ya pı la ma ma sı so nu cu in tra u te rin ge liş me ge ri li ği ve ölü do ğu ma ne den ol du ğu; ye ni do ğan da dü şük do ğum ağır lı ğı, ir ri ta bi li te, ta şi kar di ve ani be bek ölü - mü sen dro mu risk le ri ni ar tır dı ğı be lir til miş tir. Tüm bu olum suz et ki ler göz önün de bu lun du rul du - ğun da, ül ke miz de ge be lik te ka fe in alı mı ve olum suz et ki le ri ko nu sun da ge niş çap lı araş tır ma lar ya pıl ma sı ve ça lış ma la rın so nuç la rı na gö re ge be le rin ka fe in kul la nı mı hak kın da eği til me si ge rek - mek te dir. Anah tar Ke li me ler: Ka fe in, ge be lik, is ten me yen et ki ler ABS TRACT To day, caf fe i ne is wi dely used in dif fe rent be ve ra ges, fo ods and drug com po si ti on as a psycho ac ti ve subs tan ce. Caf fe i ne is ge ne rally ha ve po si ti ve ef fects such as en han ced men tal alertness, energy, and a sen se of well-be ing in the in di vi du al. Caf fe i ne in ter fe re to fe tal cir cu la ti on very qu ickly by pla cen ta in preg nancy. Caf fe i ne me ta bo lism ta kes very long ti me be ca u se of im ma tu re de ve lo pe ment of fe tal enz yme systems. If caf fe i ned drinks, in da ily li fe which are con su med fre qu - ently, are con su med high do se (300 mg/day, 3 cups/day) in preg nancy, it was de ter mi ned that the - re are many ne ga ti ve ef fects on fer ti li za ti on, fe tus de ve lo pe ment in preg nancy pro cess and in fant in post par tum pe ri od. Stu di es show that; caf fe i ne dec re a ses the fer ti lity ra te by in cre a sing the early fol li cu lar pha se E2; caf fe i ne may ca u se dif fe rent mal for ma ti on as cleft pa la te and ab sent fin ger of fe tus, spon ta ne abor ti on by dec re a sing fe tal cell de ve lo pe ment by in cre a sing the camp ra te in mater nal cir cu la ti on and dec re a sing in ter vil los pla cen tal blo od by in cre a sing cat hec ho la mi nes in mater nal cir cu la ti on; may ca u se in tra u te ri ne growth re tar da ti on and still birth by pres su ring mrna for ma ti on and a re sult of this li mi ting cytot rop hob las ti cal cells de ve lo pe ment that es sen ti al for placen tal for ma ti on and in this way it can t be trans fer red ade qu a te fo od and oxy gen to fe tus and may ca u se low birth we ight, ir ri ta bi li ta ti on, tasc hi car di a and sud den baby de ath sen dro me on in fant. If all of the se ne ga ti ve ef fects be ar in mind, it must be ma de ex ha us ti ve re se arc hes abo ut caf fe i ne consump ti on and its ne ga ti ve ef fects in preg nancy and preg nants must be edu ca ted abo ut caf fe i ne consump ti on in preg nancy ac cor ding to re se archs fin dings, in our co untry. Key Words: Caf fe i ne, preg nancy, ad ver se ef fects Cop yright 2009 by Tür ki ye Kli nik le ri Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2009;19(1):45-9 Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2009;19(1) 45

2 a fe in, uya rı cı bir mad de ola rak çe şit li içecek, yi ye cek ve ilaç bi le şi min de bu lun - mak ta ve dün ya ge ne lin de kul la nıl mak - ta dır. 1 Bir bar dak kah ve (150 cc) or ta la ma mg ka fe in içer mek te olup, Ame ri ka da ki şi ba şı na gün lük iki bar dak (300 cc) ka fe in tü ke ti mi ol mak - ta dır. 2 Taş Dev ri n den be ri tü ke til mek te olan ka fe - in, ge nel lik le zi hin sel uya nık lı ğı ar tır ma, ener ji ver me ve bi re ye ken di ni iyi his set tir me gi bi olum - lu et ki le re sa hip tir. 3,4 Bu ça lış ma da ka fe i nin olum - lu et ki le ri dı şın da, yük sek doz da (300 mg/gün ve üze ri) alın dı ğı tak dir de ge be li ğin olu şu mu, ge be lik sü re ci ve son ra sın da an ne ve be bek te oluş tu ra bi le - ce ği olum suz et ki ler, şim di ye ka dar ya pı lan ça lış - ma lar ışı ğın da tar tı şı la cak tır. KA FE İN Ka fe in bir çok bit ki tü rün de bu lu nan ve bit ki le re za rar ve ren bö cek le re kar şı do ğal bir pes ti sit ola rak gö rev ya pan bir mad de dir. 5 Kim ya sal is mi 1,3,7-trimethyl-1 H-pu rinr-2,6 (3H, 7H)-di o ne olan ka fe i - nin en sık kul la nıl dı ğı bit ki sel kay nak lar; kah ve, çay ve ka ka o dur. 6 Gün lük tü ke ti len ka fe in kay nak - la rı ve içe rik le rin de ki ka fe in ora nı Tab lo 1 de görül mek te dir. 7 VÜ CUT TA KA FE İN ME TA BO LİZ MA SI Ka fe in vü cu da alın dık tan son ra çok hız lı bir biçim de ve ta ma men gas tro in tes ti nal sis tem ta ra fın - dan emi li me uğ ra mak ta dır. Ka fe in alın dık tan da ki ka son ra plaz ma da en yük sek se vi ye ye ulaş mak ta dır. Mi de nin boş ol ma sı, bu se vi ye yi hız lan dı rı cı bir et ki gös ter mek te dir. Ka fe in vü cut - ta bir kez emil dik ten son ra tüm vü cut hüc re le ri - ne ulaş mak ta ve kan-be yin ba ri ye ri ni hız lı ca TABLO 1: Kafein içeren maddeler ve içerdikleri kafein miktarları. Kafein içeren madde Miktar Kafein miktarı (mg) Bitter çikolata 1 çubuk (43 g) 31 Sütlü çikolata 1 çubuk (43 g) 10 Nescafe 1 bardak (207 ml) Çay 1 bardak (177 ml) 50 Yeşil çay 1 bardak (177 ml) 30 Kola 1 kutu (355 ml) 34 Enerji içeceği 1 kutu (250 ml) 80 KAFEİN ALIMININ GEBELİK ÜZERİNE OLUMSUZ ETKİLERİ geç mek te dir. Ka fe in par ça lan dı ğın da açı ğa çı kan ürün ler olan; paraksantin, teobramin ve teofilin tüm vü cut sı vı la rın da bu lu na bil mek te dir. Ka fe in vü cut tan geç uzak laş mak ta, teobramin ve teofilin ka fe in den çok da ha geç uzak laş mak ta dır. Ka fe in, ka ra ci ğer de he pa tik mik ro zo mal en zim sis te min - den di methy lxan hi nes ta ra fın dan me ta bo li ze edilmek te dir. 8 Ka fe in uya rı cı bir mad de dir ve ade no zin resep tör an ta go nis ti ola rak vü cu du uya nık tu tar. 9 Kafe i nin ana et ki le ri; San tral si nir sis te mi ni uyar mak, Ka te ko la min sa lı nı mı nı ar tır mak, Düz kas la rın gev şe me si ni sağ la mak, Kalp hı zı nı ar tır mak tır. Bu nun dı şın da yan et ki le ri; Mi de asit sal gı sı nı uyar mak, Di ü re tik et ki yap mak tır. 10 GE BE LİK TE KA FE İN ME TA BO LİZ MA SI Ka fe in çok hız lı bir şekil de pla sen ta ara cı lı ğı ile fetü sün do la şı mı na ka tıl mak ta dır. Fe tü sün ye ter li en - zim sis tem le ri ge liş me di ği için ka fe in me ta boliz ma sı çok uzun sü re al mak ta dır. 11 Sağ lık lı bir erişkin de ya rı öm rü 3-4 sa at olan ka fe i nin ge be lik te ya - rı-öm rü 9-11 sa a te ka dar çık mak ta dır. 12 The Fo od Stan dards Agency FDA ta ra fın dan ge be lik te ka fe - in kul la nı mı nın sı nır lan dı rı la rak, gün de 300 mg ın al tı na dü şü rül me si öne ril mek te dir. 13 KA FE İN İN FER Tİ Lİ ZAS YON ÜZE RİN DE OLUM SUZ ET Kİ LE Rİ Hiç bir se bep yok ken ha mi le ka la ma ma ne den le ri ara sın da yük sek doz da ka fe in tü ke ti mi gös te ril - mek te dir. 14 Ka fe in kul la nı mı nın er ken fo li kü ler faz E2 de ğe ri ni yük selt ti ği tes pit edil miş tir yıl la rı ara sın da, yaş la rı ara sın da de ği - şen, eşiy le bir lik te ya şa yan ve ço cu ğu ol ma yan, 430 Da ni mar kalı çift le yü rü tü len bir ça lış ma da; si ga ra kul lan ma yan ka dın lar da yük sek doz ka fe in kul la - nı mı nın ha mi le kal ma şan sı nı dü şür dü ğü sap tan - mış tır. 15 Ame ri ka da si ga ra iç me yen 430 ka dın la ya pı lan bir ça lış ma da, gün lük 300 mg ın üze rin de ka fe in tü ke ten ka dın la rın do ğur gan lık oran la rı nın düş tü ğü bu lun muş tur ka dın la ya pı lan bir iz - 46 Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2009;19(1)

3 KAFEİN ALIMININ GEBELİK ÜZERİNE OLUMSUZ ETKİLERİ lem ça lış ma sın da, yük sek doz da (> 2 bar dak/gün) ka fe in alan ka dın la rın fer ti li zas yon ora nı nın %50 ora nın da düş tü ğü sap tan mış tır. 17 Ame ri ka da 1909 ka dın la ya pı lan bir ça lış ma nın so nu cun da; gün de 300 mg ve üze rin de ka fe in tü ke ti mi olan ka dın la rın her sik lus ta ge be kal ma şans la rı nın %27 ora nın da düş tü ğü tes pit edil miş tir ka dın la ya pı lan bir ça lış ma da de ği şik dü zey de ka fe in alı mı nın in fer ti - li te üze rin de ki et ki le ri araş tı rıl mış ve gün de 1.5 bar dak tan faz la çay tü ke ten ka dın la rın fer ti li te oran la rın da önem li dü şüş ol du ğu sap tan mış tır. 19 KA FE İN İN FE TÜS ÜZE RİN DE OLUM SUZ ET Kİ LE Rİ Ka fe in ple san ta yo luy la fe tü se geç tik ten son ra fetü sün ka fe i ni me ta bo li ze ede bi le ce ği ye ter li en zim sis tem le ri bu lun ma mak ta dır. Ka fe in fe tüs te camp dü ze yi ni yük selt mek te ve yük sek camp fe tal hücre le rin ge li şi mi ni ön le mek te dir. 20 Ay rı ca, ka fe in an ne do la şı mın da ki ka te ko la min le ri yük sel te rek in ter vil löz ple san tal kan mik ta rı nı dü şür mek te dir. 21 Ya pı lan hay van ça lış ma la rın da yük sek doz da ka fe - i nin te ra to jen et ki gös te re rek ya rık da mak, ek sik par mak gi bi mal for mas yon lar oluş tur du ğu sap tan - mış tır. 21 Tür ki ye de Er ci yes Üni ver si te sin de rat lar üze rin de ya pı lan bir ça lış ma da, yük sek doz ka fe i - nin rat kor ne a sı na te ra to jen et ki yap tı ğı sap tan - mış tır. 22 Ya pı lan baş ka bir ça lış ma da, in tra u te rin rat emb riyo la rı na uy gu la nan yük sek doz (25 mg/kg) ka fe in so nu cu rat la rın %91 in de nö ral tüp de fek ti ge liş miş tir. 23 İn vit ro ça lış ma lar da ka fe i nin; ko les - te rol sen te zi ni in hi be ede rek, eks tra se lü ler mat riks sen te zi ni sti mü le et ti ği ve ade no zin an ta go nist li ği ya pa rak nö ral tüp ge li şi mi ne za rar ver di ği sap tan - mış tır. 24 Rat lar üze rin de ya pı lan bir ça lış ma da gebe lik es na sın da alı nan ka fe i nin, ade no zin re sep tör le ri ni blo ke ede rek mrna ya pı mı nı azalttı ğı ve bu nun so nu cun da si nir-be yin ge li şi mi nin ya vaş la dı ğı tes pit edil miş tir anen se fa li ve 154 spi na bifi da olgusu ile ya pı lan bir ça lış ma da; ge be - lik ön ce si 3 ay içe ri sin de çay kul la nı mı ile ge be lik - te olu şan has ta lık risk le ri kar şı laş tı rıl mış tır. Ça lış ma so nu cun da pre kon sep si yo nel yük sek doz çay kul la nı mı nın anen se fa li ve spi na bifi da ris ki ni ar tır dı ğı sap tan mış tır yı lın da Bir le şik Dev let ler Yi ye cek ve İlaç İda re si ka dın la rı ge be lik es na sın da ka fe in kul la nı - mı ko nu sun da uyar mış tır. Yük sek doz ka fe i nin fe - tal ge li şi mi ön le di ği ve so nu cun da de fekt ler olu şa bi le ce ği ve spon tan abor tus ya şa na bi le ce ğin - den söz edil mek te dir. 27,28 Bu na yö ne lik ya pı lan çalış ma la rın bir me ta ana li zi nin so nuç la rı na gö re ge be lik te 150 mg/gün üze rin de tü ke ti len ka fe inin ara sın da de ği şen oran lar da spon tan abortus ris ki ni yük selt ti ği dü şü nül mek te dir (Tab lo 2). 29 Ben zer şek ilde Weng ve ar k. nın 1063 ge bey le yap tık la rı ça lış ma so nu cun da da yük sek doz ka fe in alı mı nın dü şük ris ki ni yük selt ti ği or ta ya kon muş - tur. 30 Ge be lik es na sın da 300 mg/gün üze rin de ka fe - in tü ke ti mi nin in tra u te rin ge liş me ge ri li ği ve dü - şük do ğum ağır lı ğı oluş tur du ğu na da ir ya pıl mış ça lış ma lar bu lun mak ta dır. İn tra u te rin ge liş me ge rili ği, in tra u te rin ha yat ta fe tü se ye ter li be sin ve oksi jen ula şa ma ma sı so nu cu ge liş mek te dir. Ya pı lan hay van ça lış ma la rın da ge be lik es na sın da alı nan yük sek doz ka fe i nin mrna ya pı mı nı bas kı la dı ğı ve bu nun so nu cun da pla sen ta ge li şi mi için ge rek li olan si tot ro fob last hüc re le ri nin ge li şi mi nin kı sıt - lan dı ğı ve bu yüz den fe tü se ye te rin ce be sin ve ok- TABLO 2: Kafein tüketimi ile spontan abortus arasındaki ilişki. 29 Olgu (150 mg/gün ve üstü) Kontrol Spontan abortus Makale Çalışma şekli n Var Yok Var Yok OR/RR (%95 Cl) Armstrong, et al Kohort-retrospektif RR= 1.23 ( ) Dominguez-Rojas, et al Kohort-retrospektif RR= 2.89 ( ) Fenster, et al Vaka kontrol-retrospektif 852 olgu, 1618 kontrol OR= 1.34 ( ) Infante-Rivard, et al Vaka kontrol-retrospektif 331 olgu, 993 kontrol OR= 1.67 ( ) Mills, et al Kohort-prospektif RR= 1.44 ( ) Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2009;19(1) 47

4 si jen trans fe ri nin ya pı la ma ma sı so nu cu in tra u te rin ge liş me ge ri li ği nin or ta ya çık tı ğı sap tan mış tır. 8 Bu ko nu da ilk ça lış ma yı 1974 yı lın da Ma u ve Net ter 5200 ge be ka dın la yap mış ve ge be li ğin de sık kah ve içen le rin be bek le ri nin dü şük do ğum ağır lı ğı açı sından risk gru bu ol duk la rı tes pit edil miş tir. 31 Ya pı lan bir olgu-kon trol ça lış ma sın da ilk do ğu mu nu ya pan an ne le rin be bek le rin den < 2500 g olan ve > 3000 g olan iki grup la (top lam 354 ye ni do ğan) ça lış ma yapıl mış tır. Araş tır ma so nu cun da; yük sek doz (> 300 mg/gün) ka fe in tü ke ten an ne le rin be bek le ri nin dü - şük do ğum ağır lı ğı açı sın dan 2 kat risk li ol duk la rı sap tan mış tır. 32 Tür ki ye de 123 ge be üzerinde ya pı - lan pros pek tif bir ça lış ma ile si ga ra kul lan ma yan ve gün de 300 mg ve üze rin de ka fe in alan an ne le rin be bek ve ple san ta ağır lı ğın da is ta tis tik sel ola rak anlam lı bir dü şüş tes pit edil miş tir. 33 KA FE İN İN YE Nİ DO ĞAN ÜZE RİN DE OLUM SUZ ET Kİ LE Rİ Ya pı lan bir ça lış ma da, ge be lik dö ne min de yük sek doz da ka fe in alan an ne le rin be bek le ri do ğum so nu sa at ler ara sın da iz le ne rek de ğer len di ril miş ve so nu cun da be bek le rin or yan tas yon la rı nın dü şük ol du ğu, be bek ler de yük sek dü zey de ir ri ta bi li te oldu ğu ve be bek le rin kalp hı zı nın yük sek ol du ğu saptan mış tır. 34 Mi a dın da ve nor mal ki lo da do ğan ye ni do ğan - lar la ya pı lan bir ça lış ma so nu cun da, ge be li ği es na - sın da yük sek doz da ka fe in tü ke ten an ne le rin be bek le ri nin da ha dü şük or yan tas yo na sa hip ol du - ğu ve da ha yük sek ir ri ta bi li tas yon la rı ol du ğu saptan mış tır. 35 Da ni mar ka da yıl la rı ara sın da ilk ge be li ği olan an ne ile ya pı lan iz lem ça lış - ma sı so nu cun da; gün de 8 ve da ha faz la bar dak kah - ve içen an ne le rin, iç me yen an ne le re gö re ol duk ça yük sek oran da ölü do ğu m yap ma risk le ri ol du ğu sap tan mış tır. 36 KAFEİN ALIMININ GEBELİK ÜZERİNE OLUMSUZ ETKİLERİ Ani be bek ölü mü sen dro mu kur ba nı 393 bebe ğin ai le le ri ile ya pı lan ça lış ma da; an ne si ge be li ği sı ra sın da yük sek doz ka fe in tü ke ten be bek le rin, kafe in tü ket me yen an ne le rin be bek le ri ne gö re ani be - bek ölü mü sen dro mu açı sın dan ol duk ça yük sek risk te ol duk la rı sap tan mış tır. 37 Ame ri kan Pe di at ri Aka de mi si em zi ren an neler de ka fe in kul la nı mı nın gü ven li ol du ğu nu, an cak %1 ora nın da ka fe i nin an ne sü tü ne geç - me si ne de ni i le ka fe in alı mı nın em zir me dö ne - min de kı sıt lan ma sı ge rek ti ği ni be lir miş tir. 38 Emzir me dö ne min de yük sek doz da (300 mg ın üze rin de) ka fe in kul la nan an ne le rin be bek le rin - de ir ri ta bi li te ve uy ku so run la rı ol du ğu sap tan - mış tır. 38 SO NUÇ VE ÖNE Rİ LER Ka fe in tü ke ti mi gün lük ya şa mın için de var olan bir alış kan lık tır. Ge be lik dö ne min de yük sek doz ka fe - in kul la nı mı ol duk ça cid di so nuç la ra yol aça bil - mek te dir. Ya pı lan ça lış ma lar da ge nel ola rak; 300 mg/gün (gün de 3 bar dak) ka fe i nin ge be lik ve fe tüs üze rin - de olum suz et ki le ri ola bi le ce ği sap tan mış tır. Bu yüz den sağ lık lı bir ge be lik ve ye ni do ğan için, gebe lik dö ne min de 3 bar da ğın üze rin de ka fe in alınma ma sı öne ril mek te dir. Tüm bun lar göz önün de bu lun du ru la rak; Ül ke miz de ge be lik te ka fe in tü ke ti mi nin boyut la rı hak kın da ça lış ma lar ya pıl ma lı dır. Ça lış ma la rın so nuç la rı na gö re ge be ler ka fe - in kul la nı mı hak kın da eği til me li dir. Ge be lik te ka fe in kul la nı mı nın olum suz etki le ri hak kın da araş tır ma so nuç la rı nı et ki le ye bi le - cek di ğer fak tör ler kon trol al tı na alı na rak pros pek tif araş tır ma lar ya pıl ma lı dır. 1. Dra pe a u C, Ha mel-he bert I, Ro bil lord R, Selam qu i B, Fi li pi ni D, Car ri er J. Chal len ging sle - ep in aging: the ef fects of 200 mg of caf fe i ne du ring the eve ning in yo ung and midd le aged mo de ra te caf fe i ne con su mers. J Sle ep Res 2006;15(2): KAYNAKLAR 2. O'Bri en CP. Drug ad dic ti on and drug abu se. In: Hard man JG, Lim bird LE, Mo li noff PB, Rud don RW, Gil man AG eds. The Phar ma - co lo gi cal Ba sis of The ra pe u tics. 9 th ed. Edi - ted by New York: McGraw-Hill; p Es co ho ta do A. A Bri ef His tory of Drugs From the Sto ne Age to the Sto ned Age. Roc hes ter VT: Park Stre et Press; Vic tor BS, Lu betsky M, Gre den JF. So ma tic ma ni fes ta ti ons of caf fe i nism. J Clin Psychi atry 1981;42(5): Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2009;19(1)

5 KAFEİN ALIMININ GEBELİK ÜZERİNE OLUMSUZ ETKİLERİ 5. Nat han son JA. Caf fe i ne and re la ted methy lxant hi nes: pos sib le na tu rally oc cur ring pes ti ci - des. Sci en ce 1984;226(4671): Ma tis sek R. Eva lu a ti on of xant hi ne de ri va ti ves in cho co la te - nut ri ti o nal and che mi cal aspects. Eu ro pe an Fo od Re se arch and Tech no l- ogy 1997;205(3): Ju li a no LM, Grif fiths RR. Caf fe i ne. In: Lo win - son JH, Ru iz P, Mill man RB, Lan grod JG eds. Subs tan ce Abu se: A Com pre hen si ve Text bo - ok. 4 th ed. by Bal ti mo re: Lip pin cott, Wil li ams, & Wil kins; p Gros so LM, Ro sen berg KD, Be lan ger K, Saftlas AF, Le a de rer B, Brac ken MB. Ma ter nal caf fe i ne in ta ke and in tra u te ri ne growth re tar - da ti on. Epi de mi o logy 2001;12(4): Fi so ne G, Borg kvist A, Usi el lo A. Caf fe i ne as a psycho mo tor sti mu lant: mec ha nism of ac ti - on. Cell Mol Li fe Sci 2004;61(7-8): Brac co D, Fer rar ra JM, Ar na ud MJ, Je qu i er E, Schutz Y. Ef fects of caf fe i ne on energy me ta - bo lism, he art ra te, and methy lxant hi ne me ta - bo lism in le an and obe se wo men. Am J Physi ol 1995;269(4): Gros so LM, Brac ken M. Caf fe i ne me ta bo - lisms, ge ne tics and pe ri na tal out co mes: a revi ew of ex po su re as sess ment con si de ra ti ons du ring preg nancy. Ann Epi de mi ol 2005;15(6): Ort we i ler W, Si mon HU, Splin ter FK, Pe i ker G, Si e gert C, Tra e ger A. de ter mi na ti on of caffe i ne and me ta mi zo le eli mi na ti on in pregnancy and af ter de li very as an in vi vo met hod for cha rac te ri za ti on of va ri o us cytoc hro me p- 450 de pen dent bi ot rans for ma ti on re ac ti ons. Bi o med Bi oc him Ac ta 1985;44(7-8): The Fo od Stan darts Agency: Caf fe i ne and preg nancy. FDA Drug Bull 1980;10(3): Lu ce ro J, Har low B, Bar bi e ri RL, Sluss P, Cremer D. Early fol li cu lar pha se hor mo ne le vels in re la ti on to pat terns of al co hol, to bac co, and co fe e use. Fer til Ste ril 2001;76(4): Jen sen TK, Hen rik sen TB, Hjol lund NH, Sche - i ke T, Kols tad H, Gi werc man A, et al. caf fe i ne in ta ke and fe cun da bi lity: a fol low-up study among 430 da nish co up les plan ning the ir first preg nancy. Rep rod To xi col 1998;12 (3): Stan ton CK, Gray RH. Ef fects of caf fe i ne consump ti on on de la yed con sep ti on. Am J Epi de - mi ol 1995;142(12): Wil cox A, We in berg CR, Ba ird DD. Caf fe i na - ted be ve ra ges and dec re a sed fer ti lity. Lan cet 1988;24-31(2): Hatch EE, Brac ken MB. As so ci a ti on of de la - yed con cep ti on with caf fe i ne con sump ti on. Am J Epi de mi ol 1993;138(12): Ca an B, Qu e sen berry CP, Co ats AO. Dif fe - ren ces in fer ti lity as so ci a ted with caf fe i na ted be ve ra ge con sump ti on. Am J Pub lic He alth 1998;88(2): Yin W, Li H, Peng L. [Be ha vi o ral-te ra to lo gi cal ef fects of caf fe i ne on mi ce.] We i Sheng Yan Ji u 1998;27(2): Kir ki nen P, Jo up pi la P, Ko i vu la A, Pu uk ka M. The ef fect of caf fe i ne on pla cen tal and fe tal blo od flow in hu man preg nancy. Am J Obs tet Gyne col 1983;147(8): Eve rek li og lu C, Sa ri I, Ala se hir li B, Gül dür E, Cen giz B, Ba lat Z, et al. High do se of caf fe i - ne ad mi nis te red to preg nant rats ca u ses his - to pat ho lo gi cal chan ges in the cor ne a of new born pups. Med Sci Mo nit 2003;9(5): Wil kin son JM, Pol lard I. In ute ro ex po su re to caf fe i ne ca u ses de la yed ne u ral tu be clo su re in rat emb ryos. Te ra tog Car ci nog Mu ta gen 1994;14(5): Mar ret S, Gres sens P, Van Me a le-fabry G, Pi card JJ, Ev rard P. Caf fe i ne-in du ced dis tur - ben ces of early ne u ro ge ne sis in who le mo u se emb ryo cul tu res. Bra in Res 1997;773(1-2): Le on D, Al ba sanz JL, Ru iz MA, Mar tin M. Chro nic caf fe i ne or the ophy lli ne in ta ke du ring preg nancy in hi bits A1 re cep tor func ti on in the rat bra in. Ne u ros ci en ce 2005;131(2): Cor re a V, Ri ley AM, Shu to S, et al. Struc tu ral de ter mi nants of ade nop hos tin a ac ti vity at ino si tol trisp hosp ha te re cep tors. Mol Phar ma col 2001;59(5): Sig no rel lo L, Nord mark A, Gro noth F, Blot W, Mcla ugh lın JK, An ne ren G, et al. Caf fe i ne meta bo lism and the risk of spon ta ne o us abor ti on of nor mal kar yoty pe fe tu ses. Obs tet Gyne col 2001;98(6): De mir ci O, De mir ci E. Spon tan Abor tus lar; Eti - yo lo ji: Ma ter nal Fak tör ler (En fek si yon lar, Kronik Has ta lık lar, En dok rin Has ta lık lar, İmmü nolo jik Fak tör ler, Çev re sel Fak tör ler) Tur ki ye Kli - nik le ri J Surg Med Sci 2007;3(5): Fer nan des O, Sab har wal M, Smi ley T, Pastus zak A, Ko ren G, Ei nar son T. Mo de ra te to he avy caf fe i ne con sump ti on du ring preg nancy and re la ti ons hip to spon ta ne o us abor ti on and ab nor mal fe tal growth. A me ta-analy sis. Rep - rod To xi col 1998;12(4): Weng X, Odo u li R, Li DK. Ma ter nal caf fe i ne con sump ti on du ring preg nancy and the risk of mis car ri a ge: a pros pec ti ve co hort study. Am J Obs tet Gyne col 2008;198:279.e1-279.e Ma u G, Net ter P. Are cof fe e and al co hol consump ti on risk fac tors in preg nancy? Ge burt - shil fe Fra u en he il led 1974;34(12): Bi cal ho GG, Bar ros FA A. Birt hwe ight and caffe i ne con sump ti on. Rev Sa u de Pub li ca 2002; 36(2): Ba lat Ö, Ba lat A, Kut lar İ, Pen çe S, İyi köş ker H. Ge be lik te si ga ra ve ka fe in kul la nı mı nın fe - tüs ve ple san ta üze ri ne et ki si: pros pek tif kli nik ça lış ma. Me di cal Net work Kli nik Bi lim ler ve Dok tor 2002;8(2): Schu et ze P, Zes kınd OS. Re la ti on bet we en re por ted ma ter nal caf fe i ne con sump ti on du r- ing preg nancy and ne o na tal sta te and he arth ra te. In fant Be hav Dev 1997;20(4): Ja cob son SW, Fe in GG, Ja cob son JL, Schwartz P, Dow ler J. Ne o na tal cor re la tes of pre na tal ex po su re to smo king, caf fe i ne and alco hol. In fant Be hav Dev 1984;1(7): Wis borg K, Kes mo del U, Bech BH, He de ga - ard M, Hen rik sen TB. Ma ter nal con sump ti on of cof fe e du ring preg nancy and still birth and in fant de ath in first ye ar of li fe: Pros pec ti ve Study. BMJ 2003;326(7386): Ford RPK, Schlu ter PJ, Mitc hell EA, Tay lor BJ, Scragg R, Ste wart AW. He avy caf fe i ne in ta ke in preg nancy and sud den in fant de ath syndro - me. Arch Dis Child 1998;78(1): Ame ri can Aca demy of Pe di at rics Com mit te e on Drugs: Po licy sta te ment: the trans fer of drugs and ot her che mi cals in to hu man milk. Pe di at rics 2001;108(3): Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2009;19(1) 49