FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 PROSPEKTÜS PK-Merz i.v. infüzyon çözeltisi FORMÜLÜ 500ml lik PK-Merz infüzyon çözeltisinde etken madde olarak 200 mg amantadin sülfat bulunur. Yardımcı maddeler olarak sodyum klorid ve enjeksiyonluk su bulunur FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri Parkinson: Amantadin, idiopatik Parkinson hastalığında (paralizis ajitans), postensefalitik parkinsonizmde ve karbon dioksid intoksikasyonu sonucu oluşan sinir sistemi hasarı sonucu ortaya çıkan semptomatik parkinsonizm tedavisinde kullanılmaktadır. İntravenöz infüzyon şekli ise, Parkinson hastalığına ait semptomların alevlendiği durumlarda önemli bir yoğun bakım ajanı olarak kullanılmakta, değişik etiyolojilere bağlı koma sonrası uyanmanın gecikmesi ve zorluğunu tedavi etmek amacıyla da uygulanmaktadır. Serebral ateroskleroz sonucu yaşlı hastalarda oluşmuş parkinsonizm tedavisinde de kullanılmaktadır. Benzer şekilde, amantadin, ilaçlara bağlı olarak oluşan ekstrapiramidal reaksiyonların da tedavisinde kullanılan bir ajandır. Parkinsonda ve ilaçlara bağlı olarak oluşan ekstrapiramidal reaksiyonların tedavisinde amantadinin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak değişik çalışmalardan elde edilen sonuçlar, amantadinin etkisini Presinaptik nöronlara dopaminin geri alımını azaltarak veya dopamin serbestleşmesini artırarak dopaminin ektrasellüler konsantrasyonlarını artırarak Dopamin reseptörlerini doğrudan uyararak post sinaptik dopaminerjik sistemi daha fazla dopamin pozitif bir duruma sokarak gösterdiği düşünülmektedir. Ancak deneysel çalışmalarda uygunanan dozlar tedavi dozlarından yüksektir. Ancak daha düşük terapötik dozlarla yapılan deneysel çalışmalarda amantadin in N-metil-D-aspartik asid (NMDA) reseptörünün aracılık ettiği asetilkolin serbestleşmesini uyardığı saptanmıştır. Deneysel çalışmalarda antikolinerjik etki göstermemesine rağmen insanlarda tedavi sırasında ağız kuruluğu, üriner retansiyon, konstipasyon gibi antikolinerjik yan etkiler izlenmiştir. Herpes Zostere bağlı ağrının tedavisinde etkisi: Son çalışmalar, Amantadin in NMDA antagonist olarak görev aldığı ve etkisini, spinal kord arka boynuz bölgesinde uyarıcı glutamat aminoasidinin etkisini inhibe ederek ortaya çıkardığı gösterilmiştir. Glutamat, fizyolojik olarak sinirsel iletimde rol almakta ve sinapslarda, NMDA reseptörleri olarak isimlendirilen reseptöre etki ederek non-kompetitif antagonizma ile patofizyolojik glutamaterjik uyarıları inhibe etmektedir. Akut dönem veya post-herpes zostere bağlı ağrıda NMDA reseptörleri üzerinden glutamaterjik aşırı uyarılma söz konusu olduğundan, amantadin in herpes zostere bağlı ağrıyı inhibe edebilme özelliği gösterilmiştir. Farmakokinetik özellikleri Dağılım 200mg amantadin sülfat ın 3 saat boyunca infüzyonu ile ortalama plazma konsantrasyonu 0.54 µg/ml olarak saptanmıştır. Günlük 200mg tedavisi ile 6. günün sonunda ortalama plazma konsantrasyonu 0.76µg/ml dir. Ortalama plazmadan temizlenme hızı 3.6 L/saat dir. Plazma ortalama yarılanma ömrü 7-23 saat arasında değişmekte olup ortalama 10 saattir.

2 Amantadin, %67 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Geri kalanı plazmada serbest halde bulunur. Doyurulabilir transport sistemi ile kan-beyin bariyerini de geçer. Eliminasyon ve Itrah Plazmanın amantadin den temizlenme hızı 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalmakta, plazma yarılanma ömrü ve plazma konsantrasyonu artmaktadır. Amantadin primer olarak glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile idrar yoluyla itrah edilir. İdrarda amantadin in 8 metaboliti saptanmıştır. Bunlar arasında N-asetilli bileşik saptanan ana metabolit olup, uygulanan amantadin in %5-15 miktarını oluşturur. 200mg amantadine uygulanmasından sonra, hastaların hemen yarısında plazmada amantadin %80 oranında asetilamantadin şeklinde bulunur. Ancak hastaların diğer yarısında asetilamantadin hiç tespit edilememektedir. Bu metabolitin etkiye veya yan etkiye katkısı bilinmemektedir. İdrar ph sı amantadin in itrahını etkilemektedir. İdrar asidleştirildiğinde itrah hızı artmaktadır. Bu nedenle idrarı asidleştirien gıdalar veya ilaçlar, amantadin in itrahını hızlandırabilirler. ENDİKASYONLARI PK-Merz İnfüzyon, Parkinsonism in şiddetli ve yaşamı tehdit eden vakalarında ve semptomların akut alevlenmesi sırasında acil ve yoğun bakım tedavisi olarak Oral tedaviyi geçici olarak bırakma durumunda Uyanıklığı ve sensoriyel parlaklığı sağlamak amacıyla (değişik orijinli koma hastalarında adjuvan tedavi ajanı olarak; kraniyoserebral travma ve anestezi sonrası gecikmiş uyanma durumunda) Herpes zoster de konkomitan nöralji nin tedavisinde endikedir. KONTRENDİKASYONLARI PK-Merz tablet kullanımı aşağıdaki durumların varlığında kontrendikedir: İçeriklerden herhangi birine bilinen bir aşırı hassasiyet durumunda Şiddetli kompanse olmayan kalp yetmezliği Kardiyomiyopati ve miyokardit varlığında Grade II veya III AV-Blok varlığında Dakikada 55 atımdan daha düşük bir kalp atımının (bradikardi) varlığında Uzamış QT intervalinin mevcudiyetinde, konjenital QT sendromu varlığında Ciddi uzamış ventriküler artmi varlığında PK-Merz aşağıdaki durumların varlığında yalnızca dikkatle kullanılmalıdır (kısmi kontrendikasyon): Prostat hipertrofisi Dar açılı glakom Böbrek yetmezliği Ajitasyon veya konfüzyon mevcudiyetinde Anamnezde eksojen psikoz veya delirium sendromlarının mevcudiyetinde

3 UYARILAR/ÖNLEMLER Parkinson hastalarının amantadin tedavisini aniden kesmemeleri önerilir. Bu durumda küçük bir hasta gurubunda Parkinson krizinin ortaya çıktığı bildirilmiştir. Atropin benzeri etki ortaya çıkarsa amantadin dozu veya kullanılan antikolinerjiklerin dozu azaltılmalıdır. Sporatik vakalarda, amantadin in hızlı kesilmesi ile Nöroleptik malign sendrom ortaya çıkabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle amantadin dozu hızla kesileceği zaman ve özellikle nöroleptikler de kullanılıyorsa, hastanın yakın takibi gerekir. Amantadin in ana itrah yolu böbrekler olduğu için renal fonksiyon bozukluklarında, amantadin in plazmada birikimi söz konusu olur. Bu nedenle böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda ve 65 yaşın üzerindeki hastalarda doz azaltılmalıdır. Hemodiyaliz kandan amantadin in yeteri kadar uzaklaştırılmasını sağlayamaz. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltılmasına gidilmelidir. Çok nadiren bazı hastalarda karaciğer enzimlerinde geri dönüşümlü bir yükselme bildirilmiştir. Aynı şekilde konjestif kalp hastalığı, periferik ödem, ortostatik hipertansiyonu olan hastalarda da doz azaltılmalıdır. EKG tedavi öncesi ile tedavinin 1. ve 3 haftalarında kaydedilmelidir. Doz azaltılmasından önce ve 2 hafta sonra da EKG kaydedilmelidir. Daha sonraları en azından yılda bir kez EKG kontrolleri yapılmalıdır. Taban QT değerleri 420ms nin üzerinde olan ve amantadin tedavisi sırasında 60ms den daha fazla QT değerinde artış gösteren veya amantadin tedavisi altında QT zamanı 480ms den daha fazla olan ve negatif U dalgasının ortaya çıktığı hastalara tedavi başlanmamalı veya başlandı ise kesilmelidir. Palpitasyon, baş dönmesi veya senkop durumunda amantadin tedavisi kesilmeli ve hasta EKG de QT mesafesinin uzaması açısından 24 saat kontrol edilmelidir.qt mesafesinde uzama yoksa, tedavi devam edebilir. Kardiyak pacemaker taşıyan hastalarda EKG de QT mesafesinin tayini tam olarak yapılamayacağı için amantadin tedavisi, kişisel değerlendirmenin yapıldığı doktor kararı ile kullanılır. Diüretiklerle veya sık kusma veya diyare nedeniyle elektrolit denge bozukluğu olan hastalarda laboratuar parametrelerinin yeterli monitorizasyonu ve uygun elektrolit replasmanı (özellikle potasyum ve magnezyumreplasmanı) yapılmalıdır. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım Gebelik kategorisi: C Deneysel çalışmalarda amantadin embriyotoksik ve teratojenik olarak bulunmuştur. Ancak insanlarda Gebelik ve Laktasyonda kullanımına ilişkin yapılmış kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Amantadin süt ile itrah edilmektedir. Bu dönemlerde bütün ilaçlarda olduğu gibi, amantadin in de kullanımından sakınılmalıdır. Bu dönemde ilaç kullanımı yalnızca fayda/yarar ilişkisinin çok dikkatlice değerlendirildiği hekim kararı iledir. Araç ve Makina kullanmaya etkisi PK-Merz i.v. infüzyon çözeltisi ile tedavi edilen hasta genellikle yoğun bakım hastasıdır. Bu nedenle araç ve makine kullanması söz konusu değildir. Ancak, oral amantadin tedavisi altındaki parkinson hastaları genellikle farklı ajanları birlikte kullandıkları için, kullanılan ilaçların hangisinin bu tür bir etkiye neden olduğunu ayırt etmek zordur. Ancak, oral amantadin tedavisinin özellikle başlangıç dönemlerinde hem hastalığın kendi bulguları, hem ilacın etkileri nedeniyle araç ve makine kullanma yeteneklerinde azalma söz konusu olabilir. Bu etki, alkol kullanılması durumunda daha fazla artar.

4 YAN ETKİLER Tavsiye edilen dozlarda görülen yan etkiler, bulantı, baş dönmesi ve uykusuzluk hissidir. Nadir olarak rapor edilen yan etkiler arasında, depresyon, anksiyete, irritabilite, hallüsinasyonlar, konfüzyon, anoreksi, konstipasyon, baş ağrısı, periferik ödem, ortostatik hipotansiyon, somnolans, diyare ve yorgunluk bulunur. Diğer antiparkinson ilaçlarla kombinasyon durumunda bu etkilerin ortaya çıkma sıklığı artabilir. Sporadik olarak aşağıdaki yan etkiler de bildirilmiştir: Sinir sistemi:hipokinezi, hipertoni, agresif davranış, paranoid reaksiyonlar, manik reaksiyonlar, istemsiz kas kontraksiyonları, parastezi, EEG değişiklikleri ve tremor nadir olarak rapor edilmiştir. Kardiyovasküler etkiler: Aritmiler, hipotansiyon, EKG de QT mesafesinde uzama, ventriküler taşikardi ve fibrillasyon gibi yan etkiler çok nadirdir. Bu yan etkiler genellikle kardiyak aritmi için risk faktörleri bulunan ve aşaırı dozda amantadin kullanan hastalarda söz konusu olabilir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ EKG de QT mesafesinin uzamasına neden olduğu bilinen aşağıdaki ilaçlarla beraber amantadin kullanılmamalıdır: Bazı Klass I antiaritmikler (kinidin, disopiramid, prokainamid) ve Klass III antiaritmikler (amidaron, sotalol) Bazı antipsikotikler (tioridazin, klorpromazin, haloperidol, pimozid) Bazı trisiklik ve tetrasiklik antideprassanlar (amitriptilin) Bazı antihistaminikler (astemizol, terfenadin) Bazı makrolid antibiyotikler (eritromisin, klaritromisin) Bazı giraz inhibitörleri (sparfloxacin) Azol gurubu antimikotikler ve diğer ilaçlar (budipin, halofantrin, co-trimoksazol, pentamidin, sisaprid ve bepridil) Merkezi sinir sistemine uyarıcı olduğu bilinen ilaçlarla beraber kullanılırken özel dikkat gerekir. Antikolinerjikler Amantadin in etkisini ve yan etkisini artırabilir. Thioridazin ile beraber yaşlı hastalarda amantadin kullanımı sırasında parkinsona ait tremorun kötüleştiği rapor edilmiştir. Ancak diğer fenotiyazinlerin benzer bir etki oluşturduğu saptanmamıştır. Trimetoprim-sulfometaksazol ile beraber amantadin kullanıldığında, amantadin in idrar klirensi azalabilir ve plazma seviyesi artabilir. Benzer şekilde kinin ve kinidin in de amantadine in idrarla atılımının azaldığı rapor edilmiştir. Benzodiyazepinler, trisiklik timoleptikler ve nöroleptikler yalnızca kan basıncı kontrolü altında kullanılmalı, kullanılırken dikkat gösterilmelidir. Amantadin kullanımı sırasında başka bir ajanla tedavi durumunda hekime danışılmalıdır. Diğer antiparkinson ilaçlarla beraber amantadin in kombinasyonu muhtemeldir. Kombinasyon durumunda dozların ayarlanması gerekir. Antikolinerjikler: Amantadin ile beraber kullanıldığında antikolinerjiklerin (triheksifenidil, benztropin, skopolamin, biperiden, orfenadrin) konfüzyon ve hallüsinasyon gibi yan etkileri artabilir. Dolaylı yoldan SSS ne etkili aktif sempatomimetikler: Amantadin in merkezi etkilerini potansiyelize ederler Alkol: Amantadin, alkole karşı toleransı azaltabilir. Levodopa: Tedavi edici etkiyi karşılıklı olarak artırırlar. Bu nedenle beraber tedavisi önerilir. Memantin: memantin, amantadin in etkisini ve yan etkisini potansiyelize edebilir.

5 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Parkinson sendromu: Parkinson semptomlarının akut alevlenmesi sırasında, özellikle akinetik kriz durumunda 500ml lik i.v. çözelti içindeki 200mg amantadin sülfat günde 1-3 kez i.v. yolla infüze edilmelidir. İnfüzyon hızı dakikada 55 damla yı aşmamalıdır ve bu miktar, 3 saatlik bir infüzyon periyoduna karşılık gelmektedir. Koma sonrası uyanmada zorluk: Değişik etiyolojilere bağlı koma sonrası uyanmanın iyileştirilmesi amacıyla, 3-5 günlük dönem boyunca 200mg amantadin sülfat, 500ml lik infüzyon çözeltisi içinde 3 saatten daha uzun bir sürede i.v. infüzyon ile uygulanabilir. Klinik gidişe uygun olarak, amantadin tedavisi, devam edebilir. Hastanın ağızdan almaya başlaması durumunda, özellikle oral forma geçilerek 4 hafta boyunca günde 200mg amantadin uygulanacak şekilde tedavi devam ettirilir. Koma sonrası amantadin sülfat tedavisinin 4 haftayı aşmaması önerilir. Renal bozukluğu olan hastalar: Bu hastalarda amantadin sülfat kullanılacaksa, Glomerül Filtrasyon oranının en iyi göstergesi olan Kreatin Klirens ölçümleri dikkate alınarak tedavi planlanmadır. Bu amaçla aşağıdaki formülün (yalnız erkekler için) kullanımı önerilir: (140-yaş) x hastanın ağırlığı Kreatin Klirens (ml/dk) = x serum kreatinin (mg/100ml) Bayan hastalar için bu formülle bulunan değerin %85 i alınır. Bulunan kreatin klirens değerine göre aşağıdaki tablo esas alınarak uygulanım dozu ve sıklığı belirlenir: Kreatin klirens Amantadin dozu Doz intervali (ml/dk) (200mg/500ml) mg Her 12 saatte bir mg veya 100 mg Gün aşırı mg Günde bir kez mg Haftada bir kez mg Haftada 3 kez <10 ve hemodiyaliz hastaları 200 mg veya 100 mg Haftada bir veya iki haftada bir Genel olarak eğer, daha önceden PK-Merz infüzyon ile yapılmış bir tedavi varsa, tablet ile başlangıç dozu daha yüksek olabilir. PK-Merz tedavisi ani olarak kesilmemelidir. Aksi takdirde hastalık bulguları ağır olarak ortaya çıkabilir. Akut Herpes zostere bağlı ağrının tedavisi: Klinik çalışmalardan elde edilen bilgilerle akut herpes zosterde 14 gün boyunca amantadin sülfat infüzyon tedavisi önerilmektedir. Her 500 ml lik infüzyon 3 saat boyunca (55 damla/saat) uygulanmalıdır. Yaşlılarda gerekli ise bu süre daha da uzatılabilir. Hastanın araç/makine kullanım yeteneği üzerine etkisi dikkate alınarak bu uygulamanın sabah yapılması önerilir. Bu 500 ml lik infüzyon (200mg amantadin) günde 1-2 kez verilebilir.

6 Tedavi sonucunu iyileştirmek için intravenöz ve oral tedavi kombine edilerek infüzyon tedavisi ile birlikte başlamak üzere 4x100mg/gün amantadin tedavisi 8-10 hafta devam edebilir. Hastanede tedavi mümkün değilse, o zaman tedaviye oral yolla başlamalı ve 3x100mg/gün tedavi ağrının durumuna göre devam etmelidir. Tedavi altında ağrının 1-2 haftada hafifleyeceği unutulmamalıdır. Post-herpetik ağrıda oral tedavinin kullanılması önerilir. DOZ AŞIMI Amantadin in yüksek dozu ile ortaya çıkan akut intoksikasyon bulguları arasında bulantı, kusma, hipereksitabilite, trmeor, ataksi, bulanıklaşmış görme, letarji, depresyon, dizartri ve konvülsiyonlar görülebilir. Bu etkiler çok yüksek amantadin dozu ile birlikte diğer antiparkinson ilaçlarının kullanımı sırasında görülmüştür. Önlemler: Intoksikasyonu düzeltmek için bilinen spesifik bir ilaç tedavisi veya antidot yoktur. Amantadin ile intoksikasyon durumunda hastanın kusması sağlanmalı ve gastrik lavaj yapılmalıdır. Yaşamı tehdit eden intoksikasyon durumunda hastanın yoğun bakımının yapılması gerekir. İlgili terapötik önlemler arasında, sıvı alımının düzenlenmesi, amantadin in hızlı itrahı için idrarın asidleştirilmesi, hastanın sedasyonu, antikonvülsif önlemler ve antiaritmikler (örneğin, lidokain gibi) yararlı olabilir. Yukarıda tarif edilen nörotoksik semptomların tedavisi için fizostigmin in intravenöz uygulanmasının (yetişkinlerde, her 2 saatte bir 1-2mg, çocuklarda, 5-10 dakikalık intervallerle doz toplam 2 mg a ulaşacak şekilde 0.5mg lık dozlar intravenöz olarak verilebilir) amantadin in santral sinir sistemi toksisitesini geri çevirmek için etkili olduğu bildirilmektedir. Amantadin aşırı dozundaki hastalara isoproteronel gibi adrenerjik ajanların kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Çünkü amantadin in dopaminerjik aktivite nedeniyle malign aritmi görülme riskinden bahsedilmektedir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 o C'ın altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların göremeyecekleri, erişemeyecekleri yerlerde ve ambalajında saklayınız TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI PK-Merz i.v. infüzyon çözeltisi, 500 ml lik 2 plastik şişede PİYASADA MEVCUT DİĞER TİCARİ FORMLARI PK-Merz Tablet, 30 ve 100 tabletlik kutularda Ruhsat Sahibi: ASSOS İlaç, Kimya, Gıda Ürünleri Üretim ve Tic. Ltd. Şti. ÜMRANİYE 34773, İSTANBUL, TÜRKİYE İMALATÇI: Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt, Almanya Ruhsat Numarası: , 124/21 REÇETE İLE SATILIR